Volume 14, Number 2, December, 2011
※ 통신저자: 최 남 용
서울시 동대문구 전농동 620-56 가톨릭의대 성바오로병원 정형외과
TEL: 02) 958-2159 FAX: 02) 965-1456 E-mail: nychoimay@yahoo.com 접수일: 2011년 10월 31일, 게재확정일: 2011년 12월 14일
인공관절용 Titanium 합금의 표면 처리 방법에 따른 생체 적합성 비교
가톨릭대학교 의과대학 정형외과학교실
송현석∙김용식∙권순용∙김 률∙최남용
= Abstract =
A Comparison of the Biocompatibility of Titanium-Base Alloy According to Surface Treatments
Hyun Seok Song, M.D., Yong Sik Kim, M.D., Sun Yong Kwon, M.D., Ryul Kim, M.D., Nam Yong Choi, M.D.,
Department of Orthopedic Surgery, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea
Purpose: Various surface treatments are developed and adopted to get a biological fixation by the osseointe- gration. An anodizing treatment, used on the surface treatment of aluminium, is applied to the surface treatment of the dental implant recently. The purpose of this study was to determine the biocompatibility and osseointe- gration of the titanium-base alloys according to 4 different surface treatments.
Materials and Methods: Cylindrical rods were made of titanium-base alloys, and treated with machining, grit-blasted, anodizing, and plasma spray as four groups. The rods were implanted into the femur of the 8 adult dogs. Two dogs were allocated as controls. At the postoperative 1month and 9months, the histological and push-out test was done.
Results: No specific systemic reactions in terms of complete blood cell count, blood chemistry, urinalysis were observed. There were no tissue necrosis, foreign body reaction, and inflammatory response to the implanted rods on the histological findings. A load-displacement curve was recorded to compare an interfacial shear strength between bone and metal, the values of the grit-blasted, anodizing, and plasma-spray groups were larger than that of machining group (p<0.05). The interfacial shear strength of the plasma spray group was sig- nificantly larger than other group, but was not significantly different from that of the anodizing group (p>0 .05).
Conclusion: The surface treatment with anodizing would be options for artificial joint because of its lower manufacturing price and excellent biomechanical and osseointegration nature.
Key Words: Titanium implant, Surface treatment, Biocompatibility, Osseointegration, Anodizing, Plasma spray
서 론
인공 관절 및 인체 삽입용 의료 기구의 주재료 의 하나인 titanium (Ti-6Al-4V)은 CoCrMo이 나 316L stainless steel 등에 비해 생체 적합성 (biocompatibility)과 부식에 대한 내성이 우수 하다고 알려져 있다1).
해면골에서 유래된 골모 세포의 증식에 의하여 생성된 신생골이 금속 표면의 미세공 사이로 자 라 들어가면서 금속과 골 간의 강한 고정력을 얻 게 된다. 이러한 골내 성장에 의한 생물학적 고정 력을 보다 빠르고 용이하게 얻기 위해 다양한 생 체 재료의 표면 처리 기술이 개발되어 적용되고 있다. 이들 표면 처리 방법 중, 현재 연구 분야 및 임상에서 실제적으로 사용되어지고 있는 방법 으로는 매끈한 표면 처리, rough blasted 표면 처리, 미세공 표면 처리(porous coated sur- face treatment) 및 수산화인회석 표면 처리 (hydroxyapatite coated surface treatment) 등을 들 수 있다. 이들 방법 이외에 종래에 알루 미늄2) 등의 표면 처리에 사용되었던 anodizing 의 방법은 최근 치과 임플란트 등의 표면 처리 영 역에서 titanium 합금에 적용됨으로써 이에 대 한 다양한 연구3,4)가 이루어지고 있다.
이 실험은 미국 ASTM F-138-81 및 F-319- 81의 생체 이식용 금속에 대한 표준 규격에 합격 한 인공 관절 기구와 동일한 재료로 제작한 tita- nium 합금으로 원형 막대봉을 제작하여 이의 표 면 처리를 machining, grit-blasted, anodiz- ing, plasma spray 방법으로 시행한 뒤, 성견의
대퇴골에 이식하여 표면 처리에 따른 생체 적합성 을 전신적 반응, 조직학적 반응 및 생역학적 반응 을 조사하여 비교 분석하고자 하였다.
방 법 1. 재료
1) Titanium 합금의 준비
금속 재료로 Ti-6Al-4V (Titanium, 6% Alu- minium, 4% Vanadium)의 합금으로 길이 15 mm, 직경 4±0.45 mm의 원형 막대 형태를 제 작하였다(Corentec Co. Ltd-SamSung Tech- win Co. Ltd, Changwon, Korea). 금속봉 32 개를 4군으로 나누어, 원형 막대의 끝 10 mm 부 분에 각각 machining, grit-blasted, anodizing (Corentec Co. Ltd), plasma spray 방법 (Sultzer Metco AG, Wohlen, Switzerland)으 로 표면 처리를 하였다(Fig. 1). 각 각의 금속 재 료에 대한 표면 조도 측정은 Table 1과 같다.
Fig. 1. Photograph showing titanium alloy rods treated with four different surface coating.
Table 1. Roughness of titanium alloys (unit : ㎛)
Surface Treatment Roughness
Ra Rmax
Machining 0.81 4.21
Grit-blasting 4.96 32.70
Anodizing 2.06 14.38
Plasma sray 8.81 53.80
Ra : average of roughness, Rmax : maximum of rough- ness.
2) 실험 동물 및 수술 방법
15 kg 이상되는 Beagle 성견(평균 16.5±
0.75 kg 체중)을 10마리를 실험 동물로 하였으 며, 실험 시작 전에 1주일 가량의 적응 기간을 두 었다. 10마리 중 무작위로 2마리를 대조군으로 8 마리를 실험군으로 분류하였다.
실험 동물은 phenobarbital 20 mg/kg을 정 맥 주사하여 전신 마취 시킨 후 수술을 시행하였 다. 대퇴부를 제모한 뒤 무균적 술기로 수술 전 처치 및 도포를 시행하고, 대퇴부의 장경골근 지 대(iliotibial band) 및 대퇴 광외근(M vastus lateralis)의 절개를 통한 전외방 도달법으로 대 퇴골 간부에 도달하였으며, 철저한 지혈 조작을 시행하였다. 각 대퇴골의 외측 피질골에 직경 4 mm의 드릴을 이용하여서 4개씩의 구멍을 뚫었으 며, 이 때 내측 피질골까지 손상이 가지 않도록 주의하였다. 천공 시 깊이는 6 mm로 유지하였으 며, 천공 시 발생하는 골편은 생리 식염수로 세척 하여서 제거하였다. 금속 재료의 삽입 시, 그 순 서는 통계학적 신뢰성을 위하여 무작위 배정법으 로 결정하고, 압박 고정(press-fit)하여 삽입하였 다. 대조군은 동일한 방법으로 절개를 시행하고 대퇴골의 골막을 절개하고 박리 시킨 뒤 수술 부 위를 봉합하였다.
수술 후에는, 염증의 방지를 위하여 cefazolin 25 mg/kg을 1주일간 근육 주사하였으며, 수술 후 24시간은 동통을 줄이기 위하여 acetchlor- phenac sodium 0.5 mg/kg을 근육 주사하였다.
삽입 수술 후 1개월에 대조군 1마리와 실험군 2마리, 9개월에 대조군 1마리와 실험군 6마리를 각각 희생시켜서 push-out 검사와 조직학적 검 사를 시행하였다.
2. 안정성 검사
1) 혈액학적, 혈액 화학적, 뇨 분석
수술 전 및 수술 후 1주, 1개월 및 9개월에 실 험 동물의 혈액 및 뇨관(catheter)을 이용하여 소변을 채취하였고, 혈액 검사(complete blood count, erythrocyte sedimentation rate), 생 화학적 검사(간기능 및 신장 기능 검사) 및 뇨분 석을 시행하여 수술 전후의 결과를 비교하였다.
2) 단순 방사선 검사
수술 후 1일째와 수술 후 9개월에 실험 동물을 희생하고 대퇴골을 적출해서 연부 조직을 제거한 뒤에 단순 방사선 검사를 시행하였다.
3) 육안 및 조직학적 검사
수술 후 1개월에 대조군 1마리와 실험군 2마 리, 수술 후 9개월에 대조군 1마리와 실험군 6마 리를 희생시켰으며, 실험 동물의 근육 및 골막에 대한 육안적 검사를 시행하여서 근육의 변성, 괴 사 및 metallosis 등을 면밀히 관찰하였다. 채취 한 조직을 10%의 formalin 용액에 고정후 H- E(Hematoxylin-Eosin) 염색을 시행하였다.
금속 재료의 삽입후 이물 반응이나 골 용해(ost- eolysis), 골 성장의 양상을 확인하기 위하여, 수 술 후 9개월에 실험군에서 골막과 연부 조직을 제 거한 후 대퇴골을 채취하였다. 금속 재료를 둘러싸 고 있는 해면골에서 금속 막대를 분리하였다. 이 때 최대한 해면골을 보존하려고 노력하여, 원형 막 대에 의한 영향을 분석하고자 하였다. 원형 막대를 제거시킨 해면골에 대하여 탈석회화 과정을 거친 뒤 시행한 H-E 염색과 파골 세포(osteoclast)를 관찰하기 위해 TRAP (Tartrate-resistant acid phosphatase) 염색을 시행하였다.
TRAP 염색법은 조직을 4.13-10% EDTA (pH 7.3)으로 탈석회화하고 에탄올로 탈수하였 다. 수용성 수지로서는 Technovit 8100� (Kulz- er)을 사용하였고, Burstone법으로 acid phos- phatase 검출하고 tartrate-resistant Acid phosphtase (TRACPase)를 검출하기 위하여 반 응액에 L(+) tartaric acid 50mM을 가하였다.
0.1% toluidine blue로 절편을 염색하였다.
4) Titanium 표면에 대한 주사 전자 현미경 검사 수술 전 및 수술 후 9개월에 적출한 금속 재료 의 표면에 대한 주사 전자 현미경 검사(S2400, Hitachi, Japan)를 시행하여 금속 재료 표면의 변색, 부식, 균열 유무를 확인하였다.
3. Push-out 생역학적 검사
생역학적 검사를 위하여 수술 후 9개월에 채취
한 대퇴골에서 연부 조직을 제거한 뒤, 금속 재료 를 포함한 인접 조직을 대퇴골의 장축으로 길이 20 mm가 되도록 절단하였다. 절단한 시편은 골 시멘트로 하부를 단단히 고정하였다(Fig. 2).
INSTRON 6022 물질 검사기(Instron, Can- ton, MA)를 이용하여 검사하였으며 검사 도중에 시편의 건조를 막기 위하여 생리 식염수를 도포하
였다. 시편을 검사대에 놓은 뒤 금속 재료를 밀어 내는 기계의 속도는 0.5 mm/hr로 시행하였으 며, 이 때의 하중-전위 곡선(load-displacement curve)을 측정함으로써 골-금속 재료 간의 계면 간 전단 응력(interfacial shear strength)을 측 정하였다.
Fig. 2. Photographs showing poly-methylmethacrylate fixed implanted titanium alloy rods for the biomechanical test (A) front view, (B) side view.
A B
Fig. 3. Plain anteroposterior & lateral radiographs showing well fixed titanium alloy rods without any cortical breakage (A) postoperative 1day, (B) postoperative 9 months.
A B
4. 통계 분석
검정 방법으로는 각 군의 혈액학적, 혈액 화학 적, 뇨분석 검사와 push-out 검사 결과의 표본 평균과 표준 편차를 이용하여서 모수적 방법으로 Student‘s t-test와 비모수적 방법으로 Mann- Whitney의 U test를 사용하였다. 4군간의 차이 의 유무에 대하여 비모수적 검정법인 Kruskal- Wallis 검정법을 사용하였다. SPSS 10.1 k를 사용하였으며 유의 수준은 5%로 검정하였다.
결 과 1. 안정성 검사
1) 혈액학적, 혈액 화학적, 뇨 분석
혈액학적 검사 결과상 수술 전에 비하여 수술 후 1주에는 hemoglobin 및 hematocrit이 다소 감소되었으나, 수술 후 1개월 후부터는 정상으로 회복되었다. 혈액 용적비, 백혈구 수 등은 전기간 에 걸쳐서 대조군과 실험군의 결과에서 유의한 차 이가 없었다(p>0.05). 혈침 속도는 수술 전에 비 하여 수술 후 1주 결과에서 증가하였으나 수술 후 1개월과 9개월 결과에서는 정상 소견을 보였다.
간기능 검사 결과 대조군 및 실험군 모두에서 수
술 전, 수술 후 이상 소견도 관찰되지 않았다. 신 장 기능 검사에서는 수술 후 1주 결과에서 약간의 creatinine 수치 증가가 관찰되었으나 수술 후 1 개월 결과부터 회복되는 소견을 보였다.
2) 단순 방사선 검사
수술 후 1일째 실시한 검사상 대퇴골의 내측 피 질골에 손상이 가지 않도록 금속 재료가 삽입된 소견을 알 수 있었다(Fig. 3-A).
수술 후 9개월에 시행한 검사상, 골다공증(ost- eoporosis)이나 골 용해를 의미하는 방사선 투과 음영의 감소 소견은 관찰되지 않았다(Fig. 3-B).
금속 재료 주변에 신생골의 생성을 확인할 수 있 었으며 4군의 금속 재료 간에 특별한 차이는 확인 할 수 없었다.
3) 육안 및 조직학적 검사
삽입된 금속 재료의 국소 연부 조직에 대한 영향 을 확인하기 위하여 실험 동물의 근육 및 골막에 대한 육안적 검사를 시행한 결과, 근육의 변성, 괴 사 및 metallosis, 육아종의 형성, 해리(loosen- ing) 등의 소견은 관찰할 수 없었다. 금속 재료가 삽입된 대퇴골 주변에서도 골조직의 변성, 변색 등 의 육안적 소견은 관찰할 수 없었다. 수술 후 9개 월의 검체에서는 금속 삽입물의 노출 부분을 덮을
Fig. 4. Photographs showing no definite metallosis and loosening around titanium alloy rods (A) sample of postoperative 1month, (B) sample of postoperative 9 months.
A B
정도의 신생골 형성이 관찰되었다(Fig. 4).
이식 후 1개월 및 9개월의 모든 표본에서 원형 막대 주변의 근육 조직에서 섬유 조직의 형성 및 염증 세포의 침윤이 약간 관찰되었으며, 금속 입자 에 의한 이물 반응으로 생각할 수 있는 거대 세포, 식세포 및 이물 육아종(foreign body granulo- ma) 등의 이상 소견은 관찰할 수 없었다(Fig. 5).
막대 주변의 해면골에 대한 H-E 염색법(Fig. 6) 및 탈석회화 염색법(Fig. 7)을 이용한 조직 검사 결과에서 골 조직의 괴사 및 골 흡수를 나타내는 파골 세포 및 염증 세포는 관찰할 수 없었다. 정상 적인 골의 층판 형성 및 골수강 소견을 보였다.
4) Titanium 표면에 대한 주사 전자 현미경 검사 금속 재료의 표면에 대한 주사 전자 현미경 검 사상, 금속 재료 표면의 변색, 부식, 균열 등 이 상 소견은 관찰할 수 없었다(Fig. 8).
2. Push-out 생역학적 검사
모수적 방법인 Student‘s t-test와 비모수적 방
법인 Mann-Whitney의 U test에 의하면, machining 군에 비하여, grit-blasted, anodiz- ing, plasma spray 군에서 통계적으로 유의하게 계면간 전단 응력이 컸다(p＜0.05). plasma spray 군과 anodizing 군 간에는 통계적으로 유 의한 차이를 보이지는 않았다(p> 0.05)(Table 2). 비모수적 검정법인 Kruskal-Wallis 검정법을 사용하여서, 4군 간의 차이가 존재함을 알 수 있 었다(p=0.001).
고 찰
인공 관절 및 인체 삽입용 의료 기구의 주재료 로서 가장 보편화된 금속물인, titanium (Ti- 6Al-4V)은 금속 표면에 생체내에서 주로 TiO2로 구성된 oxide층을 형성함으로써 뛰어난 생체 적합 성5), 및 부식에 대한 내성이 우수한 금속이다1).
인체에 사용될 경우에, titanium 합금의 표면 으로 직접 골내 성장(bone ingrowth) 및 골외 성장(bone outgrowth)이 일어나므로써 osseo- integration에 의한 강한 생물학적 고정력(bio-
Fig. 5. Microphotographs showing no osteoclast and foreign body granuloma around titani- um alloy rods (H-E stain, ×100) (A) at operation, (B) at postoperative 1month, (C) at postoperative 9months).
A
C
B
logic fixation)을 얻게 된다6,7).
생물학적 고정력을 보다 빠르고 용이하게 얻기 위한 다양한 생체 재료의 표면 처리 기술이 개발 되어 적용되고 있다. 현재 임상에서 금속 재료의 표면 처리로 사용되고 있는 방법으로는 매끈한 표 면 처리, rough blasted 표면 처리, 미세공 표면 처리 및 수산화인회석 표면 처리 등을 들 수 있 다. 이 중 plasma spray 방법은 골내성장을 가
장 잘 얻을 수 있어 보편적으로 사용되고 있으나 공정이 어려워 비용이 많이 들 뿐 아니라 금속편 이 삽입시 쉽게 탈락되는 등의 문제점이 있다1,8). 최근 알루미늄 등의 표면 처리에 사용되었던 anodizing 방법을 치과 임플란트 등의 표면 처리 에 사용되어 좋은 결과가 보고되고 있어 이에 대 한 실험적, 임상적 응용을 위한 다양한 연구가 확 대되고 있다2,3). Anodizing은 황산 용액이나 인 산 용액에서 anodizing에 의해서 금속 표면에 미 세공 oxide층을 더 두껍게 형성하는 방법으로9), 이렇게 생성된 oxide층이 부식에 대한 내성과 생 체 적합성을 향상시켜준다10). 정형 외과 영역에서 사용되는 금속 표면에 anodizing 원리를 이용하 여 항생제를 부착시켜서 서서히 유리되도록 하는 방법으로도 연구되고 있다9). Anodizing 방법은 그 제작 비용이 plasma spray 방법에 비하여 저 렴하며, oxide film의 두께를 증가시킬 수 있는 기술적인 발전에 의하여 부식에 대한 내성이 더
Fig. 6. Microphotographs showing normal trabecular bone around titanium alloy rods (after decalci- fication : H-E stain, ×200).
Table 2. Interfacial shear strength (unit: Kgf).
Surface Treatment Shear Strength
Mean STD
Machining 2.28 0.25
Grit-blasting 9.17 3.32
Anodizing 12.37 1.50
Plasma sray 13.00 3.53
STD: standard deviation.
향상되었다고 한다10).
이 실험 결과, 특히 plasma spray 군에서 타군 에 비하여 가장 큰 계면간 전단 응력 결과를 보였 으나, anodizing 군과는 통계적으로 유의한 차이 를 보이지는 않았다(p>0.05). 즉, 신생골 형성에 의하여 titanium 합금과 골조직과의 결합력이 anodizing 군과 비슷함을 알 수 있었다. 따라서 인공 관절을 anodizing 처리할 경우 우수한 결과 를 얻을 수 있을 것으로 사료된다. 이는 주사 전자 현미경 검사상에서 보이듯이, 표면의 미세공으로 의 osteo-integration에 의한 차이라고 판단된다.
인체에 사용된 금속에서 유리되는 물질의 독성 에 대한 연구는 많이 보고 되었다. 유리되는 기전 은 부식(corrosion), 마모(wear)와 fretting corrosion, stress corrosion, corrosion fatigue와 같은 기계적인 영향을 받은 전기 화학 적 과정 등에 의해서 일어난다11). 이러한 물질의
유리가 인공 관절의 실패12,13), 피부 과민 반응14)과 연관있다는 보고가 있다.
Titanium 합금을 사용한 경우에 있어서의 금 속 유리에 대한 보고에서, 실패한 인공 관절의 경 우에 혈청 내 titanium의 증가가 있으나 소변 내 titanium의 증가는 확연하지 않다고 한다11,15,16). 게다가 혈청 내 titanium의 기준치가 확립되어있 지 않고 혈청 내 수치의 증가에 의한 독성에 대하 여도 알려진 바가 없다. Aluminium의 독성에 대하여는 잘 알려져 있으나 혈청이나 소변 내의 수치가 전신적인 축적과 비례하지 않기 때문에 인 공 관절에서의 유해성을 입증할 수가 없다고 한 다. Vanadium은 검출하는 방법에 있어서 제한 이 많으나 독성 가능성 때문에 중요하다.
본 실험에서 사용한 titanium 합금의 경우에 혈액학적, 혈액 화학적, 뇨분석 검사에서 특기할만 한 이상 소견을 보이지 않았다. 다른 여러 보고들
Fig. 7. Microphotographs showing new bone around titanium alloy rods. There were normal trabec- ular bone without any osteoclast and inflammatory cell (after decalcification : TRAP stain, ,
×200).
과 같이 본 실험의 조직 검사에서 금속 재료에 의 하여 발생할 수 있는 조직의 괴사, 이물 반응이나 염증 반응을 보이지 않았고 골내 성장이 양호함을 확인할 수 있었다15,17). 단순 방사선 검사에서 양호 한 신생골 형성을 보였고, 다른 보고에서 언급한 골 용해를 시사하는 소견은 보이지 않았다18,19).
결 론
인공 관절 삽입시 금속의 탈락을 최소화할 수 있는 anodizing 방법이 향후 인공 관절의 처리 방법으로 효과적일 것으로 사료된다. 우리 나라
실정에서 큰 투자없이 시행할 수 있어 큰 도움이 될 것으로 판단된다.
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