대한소화기학회지 2006;47:409-412
□ REVIEW □
서 론
위장관 상피층은 매우 역동적인 상피세포로 구성되어 있 으며, 영양분의 선택적인 흡수, 표면 수분조절 및 장관에 존 재하는 많은 양의 항원, 독소로부터 장내 점막 면역 조직을 보호하는 막 구조물이다.1 상피층 연속의 작은 결손은 위장 관 운동, 생리적인 소화 작용에 의해서도 일어나며, 박테리 아, 알코올, 비스테로이드 소염제, 경구용 포타슘 보충제 등 에 의해서도 유발된다. 또한 허혈, 패혈증, 염증성 장염도 상피층 연속의 결손을 일으킨다. 이와 같이 내인적인 요인 이나 염증 등으로 인해 점막 방어기전에 결손이 생겨 장관 내에 존재하는 많은 양의 항원이 유입되면 숙주의 고유 면 역 기전에 변화가 일어난다. 상피층의 결손으로 지속적으로 항원이 유입되면 면역세포가 자극되어 염증반응이 진행하 므로 상피세포의 손상 회복이 장관의 염증 조절에 중요한
역할을 함을 알 수 있다.2
위장관 상피층은 전장관의 내막을 덮고 있으며, 4일에서 5일 정도 주기로 재생한다.3 이런 빠른 재생은 창자움-융모 축(crypt-villus axis)에 의해 유지된다. 점막의 함몰된 핏(pit) 내에 존재하는 창자움(intestinal crypt)은 가장 아랫부분에 위 치한 창자 줄기세포에서 분화된 약 200에서 300개의 상피세 포로 구성된다.4 창자 줄기세포는 지속적으로 세포분열 과 정을 거치며 전구세포의 증식을 유발하여 창자세포(entero- cyte), 술잔세포(goblet cell), 창자내분비 세포(enteroendocrine cell), 파네스 세포(paneth cell)로 분화하여 창자움 위쪽과 바 깥쪽으로 이동한다.3 창자 줄기세포의 지속적인 분화, 전구 세포의 적절한 성장, 적절한 계통 분열이 정상 창자 상피를 유지하는 데 중요한 역할을 하고, 또한 이 3단계 과정은 점 막 상피에 손상이 발생한 경우 재생에도 중요한 역할을 한 다.5
점막 상환
한양대학교 의과대학 내과학교실 소화기내과
윤 병 철
Mucosal Restitution
Byung Chul Yoon, M.D.Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Hanyang University Medical Center, Seoul, Korea
The repair of superficially damaged intestinal epithelium is initiated by restitution. Restitution is the covering of damaged area by the movement of neighboring epithelial cells without cell proliferation. Phenotypic switching of cells (epithelial-mesenchymal transition) is necessary for the cell movement and this process is controlled by complex intracellular signaling pathways conducting dynamic remodeling of actin cytoskeleton. Restitution is regulated by a variety of cytokines and growth factors, and is modulated by integrin-dependent interactions with the extracellular matrix. Understanding the restitution process suggests several possible therapeutic strategies to en- hance gastrointestinal wound healing. (Korean J Gastroenterol 2006;47:409-412)
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Key Words: Restitition; Epithelial-mesenchymal transition
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연락처: 윤병철, 133-792, 서울특별시 성동구 행당동 17번지 한양대학교병원 소화기내과
Tel: (02) 2290-8342, Fax: (02) 2298-9183 E-mail: yoonbc@hanyang.ac.kr
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Department of Internal Medicine, Hanyang University Hospital 17 Haengdang-dong, Seongdong-gu, Seoul 133-792, Korea Tel: +82-2-2290-8342, Fax: +82-2-2298-9183
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410 대한소화기학회지: 제47권 제6호, 2006
점막 손상이 아주 얕은 경우에는 점막 상피세포의 연속성 이 점막 상환(restitution)이라는 과정에 의해 점막 상피세포 의 분열 없이 세포 이동에 의해 빠르게 회복되는 데 반해, 염증성 장질환이나 외과적인 손상과 같이 점막 손상의 정도 가 깊은 경우 손상된 상피 회복에는 상피세포 외에도 여러 다른 장관 세포들이 참여하는 복잡한 과정이 필요하다. 이 번 논고에서는 주로 점막 상환에 대해 다루고자 한다.
본 론
상환은 점막 손상 후에 가장 일찍 일어나는 반응으로 상 피세포의 재배열로 상피층의 연속성을 유지시킨다. 이 과정 은 상피세포의 증식 없이 국소적인 상피세포의 이동과 확장 으로 이루어진다.6 점막 상환에는 여러 요소가 관여하는데 사이토카인, 성장인자, 세포유착분자(cell adhesion molecule), 담즙염(bile salts), 폴리아민(polyamines), 코티코스테로이드 등이다.5
점막을 덮고 있는 정상 상피세포는 극성을 띠며 상부측과 기저측의 지질과 단백질의 구성이 달라 이웃하는 세포와 구 별된다. 그렇지만 상환이 진행되는 동안에는 손상받은 부분 의 세포 모양과 표현형이 변한다. 정상적인 원주모양이 없 어지고 편평해지며 lammelipodia로 알려진 위족과 같은 구 조물로 퍼지기 시작한다. 이와 같이 표현형이 변화하는 것 을 상피-중간엽 이행(epithelial-mesenchymal transition)으로 부 르기도 한다. 상처 가장자리에 접해 있는 세포는 손상 후 수 분 내에 액토미오신 선(actomyosin cable)에 연결되어 수축한 다. 이것은 편평해진 이동 상피세포를 치밀판(basal lamina) 위로 당겨오게 한다.7 상환은 손상범위 내에 있는 근육섬유 모세포에 의해 융모가 수축되어 치유되어야 할 표면적이 줄 어들어 더욱 쉽게 이루어진다.8 상환 과정은 상피 결손 표층 에서 중탄산염이 풍부한 단백질, 지질과 보호 점액 아래에 서 일어난다.9 위의 과정에 의해 손상 부위가 이동한 상피세 포에 의해 덮이면, 이어서 점막의 방어벽 역할에 매우 중요 한 이웃 세포 사이 복합체(junctional complex)가 형성되고, 상피세포의 재극성과 재분화가 이루어지며, 분열이 증가하 여 부족한 상피세포를 보충하면 점막 손상의 치유 과정이 끝난다.10
상피세포 자체나 점막 주변의 세포들에서 분비되는 여러 펩타이드들이 상피 손상의 회복에 관계되어 있다는 것은 잘 알려져 있다. 상피 결손 부위의 근육섬유 모세포는 간세포 성장인자(hepatocyte growth factor)를 분비한다. 이는 세포 이 동과 증식을 촉진한다.11 점막 밑에 있는 면역 세포와 염증 세포도 성장인자와 사이토카인을 생성해서 상피 회복을 조 절한다. 예를 들면, 포식세포와 단핵세포가 interleukin (IL)- 1, IL-2, 종양 괴사 인자(tumor necrosis factor) 등을 분비한다.
TGF-α, TGF-β, acidic, basic fibroblast growth factor (FGF), intestinal trefoil peptides (ITF) 등 많은 성장인자들이 세포 상 환을 촉진한다. TGF-β가 매우 중요한 역할을 하는데, 상피 세포 성장, 분화, 상환에 관여하고, T 림프구의 증식을 억제 하며 세포 외 기질(extracellular matrix) 축적을 자극한다.12 IL-8은 상피 결손에 반응하거나 종양 괴사 인자, IL-β1가 있을 때 창자움에서 생성된다. IL-8은 창자세포의 기저측에 서 분비되어 중성구 유인물질로 작용해서 중성구를 동원하 며 상환을 촉진한다.13 ITF는 소장과 대장의 술잔세포에서 분비되는데, 점액과 작용하여 상피층에 남아 있으며 상피 손상이 있을 때 손상 부분의 술잔세포에서 분비가 늘어나 부분적으로 농축된다. ITF는 세포 외 기질에 작용하여 세포 의 이동을 촉진시킨다. ITF는 또한 세포벽에 있는 E-cadherin 을 세포질 속으로 이동시킨다.14
상피 손상을 회복하여 연속성을 되찾기 위해서는 세포 외 기질 위에서 상피세포의 역동적인 이동이 필요하다. 상피세 포의 이동 속도를 결정하는 데는 세포 외 기질의 구성 성분 이 중요한 역할을 한다. 배양된 인간 대장 상피세포의 이동 은 제1형 콜라겐에서 빠르고, 제4형 콜라겐, 라미닌, 섬유결 합소(fibronectin)에서는 느렸다.15 여러 성장 인자가 세포 외 기질 위에서 상피세포의 이동 속도에 영향을 미치는데, 표 피성장인자(epidermal growth factor)는 라미닌에서 세포 이동 속도를 증가시키지만, 제1형 콜라겐에서는 영향이 없었다.16 상피세포 수용체인 인테그린(integrin)은 점막세포-기질 간 반응(cell-matrix interaction)을 매개하는 중요한 역할을 한다.
따라서 이의 조절은 점막 손상 회복에 매우 중요하다.
인테그린의 α, β chain은 기질을 구성하고 있는 특정 성 분과 결합하여 기질의 생성과 분해에 관여하기도 하고, 인 테그린 자체가 α-actinin 등을 통해 상피세포 속의 세포골격 (cytoskeleton)과 연결되어 세포 밖의 여러 신호를 세포 속으 로 전달하기도 한다. 상환 중에 라미닌은 인테그린 α3, β1 과 결합하며, α6를 포함하고 있는 인테그린은 점막 손상이 있을 때 세포 내에서 재배열된다. 라미닌5와 결합하는 α3, β1, α6 인테그린에 대한 항체를 투여하였을 때 세포의 이 동이 억제되었다.17 상환에 상피세포의 이동이 중요한 것을 고려할 때 인테그린과 라미닌의 상호작용이 중요하다. 다양 한 종류의 인테그린들이 콜라겐 I, IV 등과 결합하여 세포의 이동 속도를 조절하고, 이런 인테그린의 구성 성분들도 여 러 세포 외 요소에 의해 조절 받는다.
인테그린과 기질 구성 성분과의 반응은 세포-세포간의 상 호작용을 조절하거나 세포골격의 구조를 변화시키는 것과 같은 세포 내 신호전달체제를 활성화시킨다. 인테그린에 의 해 focal adhesion kinase가 활성화되면 paxillin, Shc, src 키나 아제 등의 인산화가 이루어지고 MAP kinase 경로가 활성화 된다.18 액틴과 미오신으로 구성된 세포 골격은 세포 이동에
윤병철. 점막 상환 411
가장 중요한 역할을 한다. 미오신 light chain kinase에 의한 주기적인 미오신 light chain의 인산화가 세포의 이동과 lammelipodia의 움직임에 필수이며,19 상피 결손 가장자리 부 분에서의 액토미오신 섬유의 반복적인 결합과 분리가 세포 를 움직이게 한다.20 칼슘 또한 세포 이동에 관여하는데, 세 포 내 농도가 중요하다. 세포 내 칼슘 농도가 높으면, 세포 이동이 촉진되고 농도가 낮으면 세포 이동이 억제된다.21,22 세포의 모양과 표현형이 변화하는 상피-중간엽 이행에는 세 포 내 칼슘 농도의 변화에 의한 액틴 세포골격의 재구성 (remodeling)이 매우 중요하다. 상환의 과정 중 세포 골격이 재구성되어야 하는데, 장세포 미세융모의 구조물인 villin은 세포 손상에 의해 세포 내의 칼슘 농도가 높아지면 세포 내 액틴 필라멘트를 분해하여 세포의 재구성을 촉진시켜 세포 의 모습을 변화시켜 이동하게 한다.23
폴리아민이나 putrescine 등과 같은 비펩티드 물질들도 상 환에 관여한다. 폴리아민은 세포 내 미오신 II의 양과 액틴 섬유의 장력을 조절해서 상피 상환에 관여한다.24 또한 폴리 아민은 세포질 칼슘 농도를 조절해서 세포 이동을 조절하 며,25 인테그린 신호전달도 조정한다.26 정확한 기전은 모르 지만 butyrate와 같은 지방산도 상피 상환을 촉진시킨다. 이 외에 여러 가지 지방 유래 물질들 중 상환을 촉진시키는 가 장 중요한 물질로 알려진 프로스타글란딘도 점막 손상 후에 융모의 수축을 유발해 점막의 치유를 촉진하며 표피 성장 세포, 간세포 성장 인자, TGF-β 등을 유도해서 상환에 관여 한다.27,28
손상이 일어난 점막에서 상피세포의 증식이 일어나기 전 에 살아 있는 주변 상피세포들이 빠르게 이동하여 점막을 치유하는 상환은 얕은 점막 손상의 치유에 매우 중요하며, 그 과정은 여러 가지 성장 인자, 사이토카인, 펩타이드 물 질, 상피세포와 세포 외 기질 간의 상호작용 등 많은 요소에 의해 이루어진다.
결 론
점막 질환을 치료하는 전략은 크게 점막 손상을 예방하는 방법과 점막 치유를 촉진시키는 방법으로 나누어 생각할 수 있다. 최근 점막 손상 치유를 촉진시킬 수 있는 약제들을 찾 기 위한 연구가 많이 진행되어 ITF나 TGF-β와 같은 성장인 자, polyamine 등이 이런 종류의 물질로 각광을 받고 있으나 아직 임상에 적용하기는 미흡하다. 점막 손상을 보다 빨리 치유할 수 있는 방법을 찾기 위한 많은 연구가 필요하다.
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