Original Article
심혈관계 중환자에서 Propacetamol과 Acetaminophen 주사제의 저혈압 발생 비교
홍신영a*, 금민정a*, 김재송a, 손은선a,†, 유윤미b,†
연세대학교 의과대학 세브란스병원 약무국a, 연세대학교 약학대학b
Hypotension Incidence with Intravenous Propacetamol vs Acetaminophen in the Heart Intensive Care Unit
Shin Young Honga*, Min Jung Geuma*, Jae Song Kima, Eun Sun Sona,† and Yun Mi Yub,†
Department of Pharmacy, Severance Hospital, College of Medicine, Yonsei University, 50-1 Yonsei-ro, Seodaemun-gu, Seoul, 03722, Republic of Koreaa,
Department of Pharmacy and Yonsei Institute of Pharmaceutical Sciences, College of Pharmacy, Yonsei University,
85 Songdogwahak-ro, Yeonsu-gu, Incheon, 21983, Republic of Koreab
Background : Hypotension is a well known adverse effect of intravenous propacetamol and acetaminophen. Specially, it increases mortality, acute renal failure, and myocardial injury in intensive care units. However, there is limited data comparing hypotension incidences caused by intravenous propacetamol and acetaminophen. The purpose of this study was to investigate the incidences and risk factors of propacetamol- and acetaminophen-associated hypotension.
Methods : From January 1, 2019 June 30, 2019, we retrospectively reviewed the electronic medical records of the heart intensive care unit (HICU) patients who received intravenous propacetamol or acetaminophen. Hypotension was defined as systolic blood pressure (SBP)
투고일자 2020.2.27; 심사완료일자 2020.4.7; 게재확정일자 2020.4.13
*홍신영과 금민정은 공동 제1저자로서 본 논문에 동등하게 기여함.
†교신저자 유윤미 Tel:032-749-4505 E-mail: [email protected] 손은선 Tel:02-2228-6888 E-mail: [email protected]
<90 mmHg, a SBP decrease >30 mmHg from the baseline, or a >15% decrease in mean arte- rial pressure (MAP) within two hours after the first administration. Also, we identified the risk factors of hypotension in the hypotension incidence group by comparing with the control group.
Results : We reviewed 98 patients on intravenous propacetmaol and 106 patients on intra- venous acetaminophen. There was no significant difference in the hypotension incidence in both groups. However, the incidence of hypotension within one hour of administration was significantly higher in the propacetamol group (21.4%) than in the acetaminophen group (9.4%) (p=0.017). The risk factor analysis indicated that low albumin level (<3 g/dL) (OR: 2.847, 95%
CI: 1.339-6.054, p=0.007) and high initial SBP (≥140 mmHg) (OR: 3.142, 95% CI: 1.304-7.574, p=0.011) highly correlated with hypotension incidence.
Conclusion : The critically ill patients may have a potential risk of hypotension when admin- istered propacetamol or acetaminophen. Thus, in critically ill patients, we highly recommend caution when administering these medications as well as essential blood pressure (BP) monitor- ing. The patients with low albumin level or high initial SBP may increase the risk of hypoten- sion. Thus, we strongly close BP monitoring in high risk group patients.
[Key words] Heart Intensive care units, Propacetamol, Acetaminophen, Hypotension
해열진통주사제는 응급실 혹은 중환자실에서 회복 중인 환자가 의식저하, 호흡곤란, 구토 등의 증상으 로 경구제를 사용하기 어렵거나 39.5℃ 이상의 고열 발생으로 빠른 해열이 필요한 상황에서 신속한 해열 진통 효과를 목적으로 사용된다.1),2) Propaceta- mol (PCM)은 acetaminophen (AAP)의 전구체 로 국내에서 1995년 식품의약품안전처(Ministry of Food and Drug Safety, MFDS)의 승인 이후 현재까지 꾸준히 사용되어 온 해열진통주사제이다.
그러나 안전성 문제로 미국, 유럽 등 주요 국가에서는 현재 판매되지 않고 있으며, 2009년 8월 프랑스는 의료인의 직업적 노출로 인한 감작, 환자의 주사부 위 반응 및 혈전증 등 위해성이 유익성을 상회한다는 사유로 PCM 주사제의 허가를 철회하고 AAP 주사 제로 대체하였다.3) 이에 2010년 MFDS에서 PCM 주사제에 대한 문헌 재평가를 시행하였고, 국내 허가 및 판매를 유지하되 허가사항에 감작 위험 및 감작 관련 과민반응에 관한 주의사항을 추가하여 안전성 관련 내용의 공시를 강화하였다.4) 또한, 2012년에
서 2015년까지 한 상급종합병원에서 시행한 중대한 약물이상반응 연구에 따르면, 중대한 저혈압 444사 례 중 PCM 주사제로 인한 저혈압이 144사례(32%) 로 가장 높은 빈도를 차지했다는 결과가 보고되는 등 PCM 주사제의 안전성 문제가 국내에서도 지속적으 로 제기되고 있는 상황이다.5) PCM 주사제는 이러한 부작용 발생의 위험성과 분말 제형이라는 특성상 재 구성 후 2시간 이내에 사용해야 한다는 불편함에도 불구하고 지속적으로 사용됐으나, AAP 성분의 주사 제가 2017년 3월 MFDS 품목허가를 받아 시판되면 서 사용량이 감소하고 있는 추세이다.
AAP 주사제는 액상 제형으로 재구성이 필요하지 않다는 장점을 갖고 있으며, 소아에 대한 안전성이 확 립되어 있지 않은 PCM 주사제와 달리 33 kg 이상인 소아에게 사용허가를 받았다. 하지만 시판 후부터 2018년 12월 31일까지 한국의약품안전관리원에 보고된 AAP 주사제의 이상반응 사례 현황에 따르 면, 전체 95사례 중 저혈압이 33사례(34.7%)로 가 장 높은 빈도를 차지했다. Jones, Brown 등의 선
행 연구에 의해서도 AAP 주사제로 인한 저혈압은 유 의한 이상반응으로 밝혀진 바 있으나,6),7) 시판 후 사 용 기간이 짧은 관계로 아직까지 국내 환자를 대상으 로 한 연구는 없는 실정이다.
이처럼 선행 연구들에 의해 PCM과 AAP 주사제로 인한 저혈압 발생은 유의한 이상반응으로 밝혀졌으
나,7),8) 연구마다 대상 환자와 저혈압 정의 등이 달라
두 약제로 인한 저혈압 발생 정도를 비교하기 어렵고, 국내의 연구는 대부분 한국의약품안전관리원에 보 고된 이상 사례를 분석한 연구로 저혈압 발생률을 파 악하기 어렵다는 한계점이 있다.5) 이에, 본 연구에서 는 본원 심혈관계 중환자실에 입실한 환자를 대상으 로 두 약제에 의한 저혈압 발생률과 심각도를 동일한 기준에서 비교하고 저혈압 발생의 위험인자 분석을 시행하여, 해열진통주사제의 적절한 선택 및 안전한 사용에 관한 근거를 제시하고자 한다.
연구방법
본 연구는 전자의무기록(Electronic medical re- cord, EMR)을 후향적으로 관찰하는 방법으로 진행 하였으며 조사한 세부 항목은 아래와 같다.
1. 연구 대상 환자
1) 선정기준
2019년 1월 1일부터 2019년 6월 30일까지 6개 월 동안 한 단일 상급종합병원 심혈관계 중환자실 (heart intensive care unit, 이하 HICU)에 입 원한 환자 중 PCM 성분의 주사제인 Denogan® (영 진약품, 서울, 대한민국) 혹은 AAP 성분의 주사제인 Profa infusion® (대한약품공업, 서울, 대한민국) 을 처음으로 투여받은 환자를 대상으로 하였다. De- nogan®을 투여한 경우를 PCM군으로, Profa in- fusion®을 투여한 경우를 AAP군으로 분류하였다.
2) 제외기준
이 중 약물 투여 전후 2시간 이내 진정 요법에 변화 가 있는 환자, 저혈압 발생 후 치료 목적이 아닌 승압
제 투여에 변화가 있는 환자, 기저 수축기 혈압이 90 mmHg 이하인 환자, EMR 기록이 미비한 환자는 연구 대상에서 제외하였다.9),10)
2. 자료 수집
1) 환자 기본 특성 항목
연구 대상 환자의 기본 특성을 파악하고 대상 약제 로 인한 저혈압 발생에 영향을 미치는 위험인자를 분 석하기 위하여, 환자의 입원 당시 연령, 성별, 키, 체 중, 체질량지수(body mass index, BMI), 주 진 단명(ICD-10), HICU 입실사유, 수술명, acute ph- ysiology and chronic health evaluation (AP- ACHE) II score, 신대체요법(continuous re- nal replacement therapy, CRRT) 시행여부, 혈압강하제의 병용 여부, 그리고 Denogan® 및 Profa infusion®의 투여 사유를 수집하였다. 혈압 강하제는 WHO 의약품 성분코드(anatomical the- rapeutic chemical, ATC) 중 C02에 해당하는 약 제로 정의하였으며, 질산염 제제(nitrate), 베타차 단제(beta blocker, BB), 칼슘채널차단제(calci- um channel blocker, CCB), 안지오텐신 전환효 소 억제제(angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEI), 안지오텐신 수용체 차단제(an- giotensin receptor blocker, ARB), 그리고 이 뇨제를 포함하였다.11) 또한, 혈액 검사 결과로 알부 민(albumin), 혈중요소질소(blood urea nitro- gen, BUN), C-반응성 단백질(C-reactive pro- tein, CRP), 혈청 크레아티닌(serum creatinine , SCr), 헤모글로빈(Heboglobin), 혈소판(Plate- let), 백혈구(white blood cell, WBC) 수치를 수 집하였고, 기저 생체 징후로 Denogan® 및 Profa infusion® 투약 전 수축기 및 이완기 혈압, 평균동 맥압, 심박수, 호흡수, 체온을 조사하였다.
2) 저혈압 평가를 위한 항목
Denogan® 및 Profa infusion® 투여 전 30분 이 내 측정된 혈압을 투여 전 혈압으로 하였고 투여 후 60분 이내, 60~120분 이내 측정된 혈압 중 최저 혈
압을 투여 후 혈압으로 하여 비교하였다.
저혈압은 투여 후 2시간 이내 수축기 혈압이 90 mmHg 미만으로 낮아지거나 30 mmHg 이상 수축 기 혈압이 감소한 환자 혹은 평균동맥압이 15% 이상 감소한 환자로 정의하였다.12),13) PCM군과 AAP군 에서 해당 정의에 따른 저혈압 발생률을 구하고, 혈압 이 감소한 정도와 저혈압 발생 즉시 수액 공급 및 승 압제 치료를 받은 경우를 조사하였다.
3. 통계 분석
수집된 자료의 통계분석은 Microsoft Office Excel 2016과 IBM SPSS Statistics ver. 25.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)을 이용하여 수행 하였고, p 값이 0.05 미만일 때 통계적으로 유의하 다고 판단하였다. 연령, 키, 체중 등의 연속형 변수는 평균±표준편차로 표시하였으며 Student t-test 를 사용하여 분석하였고, 성별, 주 진단명, 입실사 유 등의 명목형 변수는 빈도(%)로 표시하였고 Chi- squared test 혹은 Fisher’s exact test를 사용 하여 분석하였다. 저혈압 발생의 위험인자 분석에서 는 저혈압 발생 여부를 종속변수로 하여, 단변량 분석 으로 Fisher’s exact test를 시행하였고 다변량 분 석으로 multivariate logistic regression을 시
행하였으며, odds ratio (OR)와 95% confidence interval (CI)을 제시하였다.
4. 피험자 보호
본 연구는 한 상급종합병원에서 수행된 단일기관 후 향적 연구로, 본원의 기관윤리심의위원회(Institu- tional Review Board, IRB)의 승인을 받아 진행 하였다.(IRB number: 4-2019-0954)
연구결과
1. 연구 대상 환자의 선택
2019년 1월 1일부터 2019년 6월 30일까지 본원 HICU에 입원하여 Denogan® 혹은 Profa infu- sion®을 처음으로 투여받은 환자는 349명이었다.
이 중 약물 투여 전 후 2시간 이내 진정 요법에 변화 가 있는 환자 73명과 저혈압 치료 목적이 아닌 승압 제 투여 변화가 있는 환자 26명, 기저 수축기 혈압이 90 mmHg 이하인 환자 12명, 전자의무기록이 미비 하여 혈압이 연구 기준에 맞게 기록되지 않은 환자 34 명을 대상에서 제외하여, 최종 연구대상 환자수는 PCM군 98명, AAP군 106명이었다(Fig. 1).
Fig. 1 Flowchart of study patients PCM- or AAP-injected patients (n=349)
PCM group (n=98) AAP group (n=106)
Exclusion criteria
- Sedation protocol change (n=73) - Vasopressor change (n=26) - Initial SBP < 90 mmHg (n=12) - Not enough chart record (n=34)
Abbreviation: PCM, propacetamol; AAP, acetaminophen; SBP, systolic blood pressure
2. 연구 대상 환자의 기본 특성
전체 대상 환자의 연령 평균 및 표준편차는 58.7
±17.7세였으며, 성별 분포는 남성이 127명으로 전 체 환자 중 62%를 차지하였다. 두 군간 연령과 성별 분포에 유의한 차이는 없었다. 주 진단명에서는 PCM 군에서 순환계통의 선천기형 환자 수가 12명(12.2
%)으로 AAP군(3명, 2.8%)보다 유의하게 많았으며 (p=0.010), 류마티스성 판막질환자 수 또한 PCM 군에서 11명(11.2%)으로 AAP군(4명, 3.8%) 보 다 많았다(p=0.042). 대상 환자의 HICU 입실사유 는 외과적 수술 및 중재 전후가 186명(91.2%)으로 대부분이었고, 수술명으로는 관상동맥우회로 이식술 이 30.1%로 가장 많았고, 다음으로는 대동맥판막 치 환 및 수복술(22%), 승모판 치환 및 수복술(17.2%) 의 순으로 나타났으며 두 군간 유의한 차이는 없었다.
대상 환자의 APACHE II score 평균 및 표준편차는 23.7±6.1점이었으며, CRRT 적용 환자수는 PCM 군에서 5명(5.1%), AAP군에서 6명(5.7%)으로 유 의한 차이는 없었다. 병용한 혈압강하제로는 질산염 제제가 15.7%로 가장 많았고, 베타차단제(14.7%), 칼슘채널차단제(11.3%), 이뇨제(6.9%)순이었으며, 안지오텐신 전환효소 억제제와 안지오텐신II 수용체 차단제 사용 환자는 없었다. 투여 사유로는 해열 목적 이 199명(97.5%)으로 대부분이었다. 일반 화학 검 사 결과에서는 헤모글로빈 수치가 PCM군에서 10.8
±1.7 g/dL, AAP군에서 10.2±1.6 g/dL으로 PCM 군에서 더 높았으며(p=0.006), 기타 검사 결과에서 는 두 군간 통계적으로 유의한 차이가 없었다. 생체 징후에서 유의한 차이가 있는 항목은 기저 수축기 혈 압(p=0.008) 및 기저 평균동맥압(p=0.030)으로, PCM군에서 각각 126.6±15.4 mmHg와 82.2±
11.1 mmHg으로 AAP군의 121.4±12.2 mmHg 와 79.2±8.7 mmHg에 비해 유의하게 더 높았다 (Table 1).
3. Propacetamol 투여군과 acetaminophen 투 여군에서 발생한 저혈압의 비교
1) 저혈압 발생률의 비교
대상 약물의 투여 후 2시간 이내에 저혈압이 발생한 환자는 전체 204명 중 59명(28.9%)이었다. 이 중 PCM군이 98명 중 33명(33.7%), AAP군이 106명 중 26명(24.5%)으로 PCM군에서 저혈압 발생률이 높은 경향을 보였으나 두 군간 통계적으로 유의한 차 이는 없었다(p=0.150).
저혈압을 발생 시간에 따라 약제 투여 후 1시간 이 내인 경우와, 1시간에서 2시간 사이인 경우로 분류하 였을 때, 약제 투여 후 1시간 이내의 저혈압은 두 군 간 통계적으로 유의한 차이가 있었으며(p=0.017), PCM군에서 21명(21.4%), AAP군에서 10명(9.4
%)으로 PCM군에서 발생률이 높았다. 약제 투여 후 1시간에서 2시간 사이에서의 저혈압 발생률은 두 군 간 차이가 없었다(p=0.555)(Table 2).
2) 생체 징후 변화 및 저혈압 치료의 비교
대상 약물의 투여 후 수축기 혈압의 변화량은 PCM 군에서 13±13.96 mmHg 감소, AAP군에서 11.
56±12.32 mmHg 감소로 두 군간에 유의한 차이가 없었다. 이완기 혈압의 변화량은 PCM군에서 5.07
±6.52 mmHg 감소, AAP군에서 5.1±6.42 mm Hg 감소로 유사하였으며, 평균동맥압의 변화량 역시 PCM군에서 8.43±9.39% 감소, AAP군에서 8.82
±10.06% 감소로 유사하게 나타났다. 투여 전 후 맥 박수, 호흡수, 체온 변화를 비교하였을 때 모두 투여 후 감소하였으나 두 군에서 통계적으로 유의한 차이 를 보이지 않았다(Table 3).
저혈압 발생 즉시 치료를 받은 환자는 PCM군에서 저혈압이 발생한 33명의 환자 중 14명(42.4%)이었 고, AAP군에서는 26명의 환자 중 14명(53.8%)이 었으며 두 군간 유의한 차이는 없었다(p=0.383).
치료 방법으로는 저혈압 발생 환자 59명 중 norep- inephrine을 증량하거나 투여하는 환자가 24명 (40.7%)으로 가장 많았으며, normal saline 투여 7명(11.9%), plasma solution A®와 Volulyte® 투여 각 2명(3.4%), dobutamine을 투여한 환자 가 1명(1.7%)이었다(Fig. 2).
4. 저혈압 발생 위험인자 분석
Table 1 Patient baseline characteristics
AAP group (n=106) PCM group (n=98)
Characteristics P-value
Age (years), mean±SD 58.2±19.2 59.1±16.2 0.718*
Male, n (%) 61(62.2) 66(62.3) 0.998†
Height (cm), mean±SD 163.0±14.5 160.1±21.9 0.267*
Weight (kg), mean±SD 61.9±14.5 63.0±13.3 0.541*
BMI‡ (kg/m2), mean±SD 24.1±4.8 24.6±3.7 0.425*
Admission diagnosis, n (%)
Valvular heart disease, non-rheumatic 25(25.5) 36(34.0) 0.188†
Coronary artery disease 21(21.4) 25(23.6) 0.713†
Aneurysm/Aortic dissection 11(11.2) 15(14.2) 0.531†
Acute ischemic heart disease 11(11.2) 8(7.5) 0.367†
Congenital cardiovascular disease 12(12.2) 3(2.8) 0.010†
Valvular heart disease, rheumatic 11(11.2) 4(3.8) 0.042†
Others 7(7.1) 15(14.2) 0.107†
Reasons for HICU admission, n (%)
Surgical emergency 89(90.8) 97(91.5) 0.862†
Cardiovascular diseases 9(9.2) 8(7.5) 0.673†
Respiratory failure 0(0) 1(0.9) 1.000†
Operation, n (%)
OPCAB graft 26(29.2) 30(30.9) 0.777†
Aortic valve replacement/repair 21(23.6) 20(20.6) 0.648†
Mitral valve replacement/repair 13(14.6) 19(19.6) 0.361†
Graft replacement of abdominal aorta 10(11.2) 12(12.4) 0.797†
Pulmonary valve replacement/repair 4(4.5) 1(1) 0.197†
Bentall operation of aorta 2(2.2) 3(3.1) 1.000†
Others 13(14.6) 12(12.4) 0.672†
APACHE II (score), mean±SD 24.0±6.9 23.4±5.4 0.453*
CRRT apply, n(%) 5(5.1) 6(5.7) 0.860†
Antihypertensive drugs received, n (%)
Nitrates 13(13.3) 19(17.9) 0.361†
β-blockers 11(11.2) 19(17.9) 0.177†
Calcium channel blockers 13(13.3) 10(9.4) 0.387†
Diuretics 4(4.1) 10(9.4) 0.131†
AAP group (n=106) PCM group (n=98)
Characteristics P-value*
Main reason of infusion, n (%) 0.799†
Fever 96(98) 103(98.1)
Pain 1(1) 2(1.9)
Unknown 1(1) 0(0)
Laboratory findings, mean±SD
Albumin (g/dL) 3.3±0.4 3.2±0.4 0.113*
BUN (mg/dL) 19.0±14.7 20.0±16.1 0.625*
Creatinine (mg/dL) 1.0±1.1 1.1±0.9 0.626*
CRP (mg/dL) 95.6±92.5 115.1±117.1 0.621*
Hemoglobin (g/dL) 10.8±1.7 10.2±1.6 0.006*
Platelet count (103/μL) 148.6±60.5 141.5±57.1 0.392*
WBC count (103/Μl) 13.3±4.5 13.3±5.0 0.489*
Vital signs, mean±SD
SBP (mmHg) 126.6±15.4 121.4±12.2 0.008*
DBP (mmHg) 60.5±10.5 58.8±8.2 0.180*
MAP (mmHg) 82.2±11.1 79.2±8.7 0.030*
PR (beats/min) 87.2±17.4 86.1±13.5 0.626*
RR (beats/min) 19.2±11.6 18.2±5.2 0.490*
BT (°C) 38±0.4 38.0±0.3 0.185*
* Student t-test
† Chi-square test or Fisher’s exact test
‡ BMI (kg/m2)=(Body weight)/(height)2
Abbreviations: AAP, acetaminophen; APACHE, acute physiology and chronic health evaluation; BMI, body mass index; BT, body tempera- ture; BUN, blood urea nitrogen; CRP, c-reactive protein; CRRT, continuous renal replacement therapy; DBP, diastolic blood pressure; HICU, heart intensive care unit; MAP, mean arterial pressure; OPCAB, off pump coronary artery bypass; PCM, propacetamol; PR, pulse rate; RR, respiratory rate; SBP, systolic blood pressure; SD, standard deviation; WBC, white blood cell.
* Chi-square test or Fisher’s exact test
Abbreviations: AAP, acetaminophen; PCM, propacetamol.
Table 2 Incidence of hypotension in each group
AAP group (n=106)
PCM group (n=98) P-value*
Overall hypotension, n (%) 33(33.7) 26(24.5) 0.150
Within 1 hour 21(21.4) 10(9.4) 0.017
Between 1 and 2 hours 12(12.3) 16(15.1) 0.555
* Student t-test
Abbreviations: AAP, acetaminophen; BT, body temperature; CI, confidence interval; DBP, diastolic blood pressure; MAP, mean arterial pressure; PCM, propacetamol; PR, pulse rate; RR, respiratory rate; SBP, systolic blood pressure; SD, standard deviation.
Table 3 Differences between the pre- and post-infusion vital signs of each group
P-value*
Lower 95% Cl Upper
95% Cl Mean ±SD
difference Group
Vital signs
SBP (mmHg) PCM -13 13.96 -10.2 -15.8
0.434
AAP -11.56 12.32 -9.18 -13.93
DBP (mmHg) PCM -5.07 6.52 -3.76 -6.38
0.972
AAP -5.1 6.42 -3.87 -8.19
MAP (%) PCM -8.43 9.39 -5.6 -8.85
0.784
AAP -8.82 10.06 -5.59 -8.79
PR (beats/min) PCM -3.15 7.96 -1.56 -4.75
0.913
AAP -3.04 7.16 -4.42 -4.37
RR (beats/min) PCM -1.06 4.32 -0.2 -1.93
0.199
AAP -0.27 4.31 0.55 -1.11
BT (°C) PCM -0.24 0.32 -0.17 -0.3
0.233
AAP -0.29 0.28 -0.24 -0.34
Fig. 2 Treatment of hypotension 24(40.7%)
7(11.9%)
2(3.4%) 2(3.4%) 1(1.7%) 30
25
20
15
10
5
0 (cases)
Norepinephrine Normal saline Plasma solution A®* Volulyte® Dobutamine
Plasma solution A®* is an isotonic electrolyte solution containing potassium chloride, magnesium chloride, sodium acetate hydrate, sodium chloride, and sodium gluconate.
Volulyte®† is an isotonic electrolyte solution containing hydroxyethyl starch, magnesium chloride hexahydrate, potassium chloride, sodium acetate trihydrate, and sodium chloride.
저혈압 발생의 위험인자 분석을 위해 연구 대상을 저혈압 발생군과 비발생군으로 분류하여 단변량 분석 을 시행한 결과, 낮은 알부민 값(p=0.031)과 높은 기저 수축기 혈압(p=0.011)이 통계적으로 유의한 것 으로 나타났다(Table 4). 저혈압 발생에 영향을 주 는 환자의 개별적인 독립변수를 알아보기 위해 다변 량 분석을 시행한 결과, 마찬가지로 낮은 알부민 값 (<3 g/dL)(OR: 2.847, 95% CI: 1.339-6.054, p=0.007)과 높은 기저 수축기 혈압(≥140 mmHg) (OR: 3.142, 95% CI: 1.304-7.574, p=0.011) 이 통계적으로 유의한 위험인자로 나타났다(Table 5).
고찰
본 연구는 국내에서는 처음으로 PCM과 AAP 주사 제 투여로 인한 저혈압의 발생률을 비교하고 저혈 압 발생의 위험인자를 분석한 연구이다. 연구 결과 PCM 혹은 AAP 주사제의 투여 후 저혈압 발생률이 28.9%였고, 낮은 기저 알부민 수치와 높은 기저 수 축기 혈압을 가진 환자들에서 발생 위험이 더 증가 함을 통해 이들 환자들에서 투여 시 특별한 주의가 필요함을 알 수 있었다. 또한 두 약물 간 2시간 이내 의 저혈압 발생률에는 차이가 없었으나 1시간 이내 저혈압 발생률이 PCM 투여군에서 유의하게 높게 나타나 PCM 투여 후 1시간 동안에 긴밀한 혈압 모니 터링이 요구됨을 시사하였다.
AAP는 1951년 미국 식품의약국(Food and Drug Administration, FDA) 승인 이후 세계적으로 가 장 일반적으로 사용되는 해열진통제이나,14) 물질 특 성상 난용성이기 때문에 주사제의 개발이 어려웠다.
AAP의 전구물질로서 주사제로 개발된 PCM은 혈중 에스터레이즈(esterase)에 의해 AAP으로 대사되 어 해열 및 진통작용을 나타내며,15) 1 g의 PCM이 0.5 g의 AAP와 동등한 효과를 보이는 것으로 보고 되었다.16)
그러나, PCM 주사제는 사용 후 감작 및 주사부위 반응 등 약물이상반응으로 인한 안전성 문제가 지속 적으로 제시되었고, Berl 등의 연구에서는 주성분에 에스터기가 결합한 N,N-diethylglycine을 PCM 주사제의 피부 관련 이상반응의 원인으로 제시하였
다.17) 이로 인해 미국이나 프랑스 등 유럽의 주요 국 가에서는 PCM 주사제의 대체제로 AAP 주사제를 사 용하고 있으며, 국내에서도 2017년 3월 MFDS의 품목허가 후 AAP 주사제가 사용되기 시작하였다.
AAP 주사제는, 구조상 N,N-diethylglycine이 포함되지 않아 접촉피부염 등의 부작용에 대한 위 험성이 적을 것으로 예상되고, Ghiculescu 등의 연 구에서도 2005년 12월에서 2006년 6월까지 AAP 주사제를 투여한 85명의 환자 중 주사부위 이상반응 을 경험한 환자는 없었다.18) 그러나, 이와 같이 접촉 피부염 등과 관련한 안전성면에서 AAP 주사제가 PCM 주사제에 비해 우수하다고 보고된 것과는 달리 두 약물 간 저혈압 발생 정도를 비교한 연구는 아직까 지 미비한 상태이다.
선행 연구를 살펴보면, 국내 단일 병원 응급실 환자 를 후향적으로 평가한 Lee H.J 등의 연구에서 PCM 주사제를 투여 받은 A형 인플루엔자 환자 101명 중 30명(29.7%)이 혈압 감소 결과를 보여, 본 연구의 결과(21.4%)와 유사했다.19) 그러나, Cantais A 등의 국외 단일 병원 중환자를 대상으로 한 전향적 연 구에서는 AAP 주사제를 투여받은 환자 160명 중 83 명(51.9%)이 저혈압을 보였다.13) 이 연구의 결과는 본 연구의 AAP 투여에 의한 저혈압 발생률(9.4%)과 유사하지는 않다. 이는 기존 연구 모두 단일 약제에 대한 연구로서, 각각의 연구마다 저혈압의 기준 및 대 상 환자 특성이 서로 다르므로 저혈압 발생률을 본 연 구와 단순 비교하기에는 어려움이 있다고 판단된다.
Lee H.J 등의 PCM 주사제에 의한 저혈압 발생 기 준은 투여 후 수축기혈압이 90 mmHg 미만으로 낮 아지거나 30 mmHg 이상 감소한 환자 혹은 이완기 혈압이 60 mmHg 미만으로 낮아진 경우였으며, Cantais A 등의 AAP 주사제에 의한 저혈압 발생 연구는 평균동맥압이 15% 이상 감소한 경우였다.
13),19) 반면 본 연구는 PCM 주사제와 AAP 주사제에
대해 동일한 저혈압 발생 기준을 적용하여 평가하였 다는 데 의의가 있다.
저혈압 발생의 원인에 대해서는 명확한 기전이 밝혀 지지 않았으며, 여러 인자의 영향이 있을 것으로 추정 되고 있다.9) Boyle 등은 PCM 투여에 따른 저혈압 의 원인으로 말초 혈관 저항 감소로 인한 피부 혈류 증 가를 가설로 제시하였으며,20) Hersch 등은 혈관긴
* BMI (kg/m2)=(Body weight)/(height)2
Abbreviations: AAP, acetaminophen; APACHE, acute physiology and chronic health evaluation; BMI, body mass index; BUN, blood urea nitrogen; CRRT, continuous renal replacement therapy; PCM, propacetamol; SBP, systolic blood pressure; WBC, white blood cell.
Table 4 Univariate logistic regression analysis of risk factors for hypotension Hypotension (n=59)
Non-hypotension(n=145) P-value
Drugs, n (%) 0.166
PCM 65(44.8) 33(55.9)
AAP 80(55.2) 26(44.1)
Age, n(%) 0.121
< 65 years 85(58.6) 27(45.8)
≥ 65 years 60(41.4) 32(54.2)
Sex, n(%) 0.874
Male 91(62.8) 36(61)
Female 54(37.2) 23(39)
BMI*, n (%) 0.747
< 18.5 8(5.5) 4(6.8)
≥ 18.5 137(94.5) 55(93.2)
APACHE II score, n (%) 0.214
< 20 31(21.4) 8(13.6)
≥ 20 110(75.9) 47(79.7)
CRRT, n (%) 7(4.8) 4(6.8) 0.733
Antihypertensive drugs, n (%)
Nitrates 23(15.9) 9(15.3) 1.000
β-blockers 21(14.5) 9(15.3) 1.000
Calcium channel blockers 16(11) 7(11.9) 0.813
Diuretics 9(6.2) 5(8.5) 0.552
Laboratory findings, n (%)
Albumin < 3 g/dL 22(15.2) 17(28.8) 0.031
BUN > 20 mg/dL 35(24.1) 17(28.8) 0.484
Creatinine > 1.2 mg/dL 25(17.2) 9(15.3) 0.837
Hemoglobin < 10 g/dL 54(37.2) 28(47.5) 0.208
Platelet count < 150×103/μL 90(62.1) 41(69.5) 0.338
WBC count > 10×103/μL 105(72.4) 40(67.8) 0.502
Initial SBP ≥ 140 mmHg, n (%) 13(9) 14(23.7) 0.011
*BMI (kg/m2)=(Body weight)/(height)2
Abbreviations: AAP, acetaminophen; APACHE, acute physiology and chronic health evaluation; BMI, body mass index; BUN, blood urea nitrogen; CI, confidence interval; CRRT, continuous renal replacement therapy; OR, odds ratio; PCM, propacetamol; SBP, systolic blood pressure; WBC, white blood cell.
Table 5 Multivariate logistic regression analysis of risk factors for hypotension Hypotension
Adjusted OR 95% Cl P-value
Drug AAP 0.623 0.301-1.289 0.202
Age ≥ 65 years 1.461 0.669-3.189 0.341
Female sex 1.071 0.530-2.163 0.849
BMI* ≥ 18.5 0.845 0.206-3.474 0.815
APACHE II score ≥ 20 1.211 0.442-3.319 0.709
CRRT 1.487 0.261-8.472 0.655
Antihypertensive drugs
Nitrates 0.366 0.061-2.198 0.272
β-blockers 3.448 0.546-21.785 0.188
Calcium channel blockers 0.624 0.194-2.004 0.428
Diuretics 1.496 0.357-6.279 0.582
Laboratory findings
Albumin < 3 g/dL 2.847 1.339-6.054 0.007
BUN > 20 mg/dL 0.902 0.329-2.475 0.841
Creatinine > 1.2 mg/dL 0.753 0.213-2.663 0.659
Hemoglobin < 10 g/dL 1.400 0.681-2.876 0.360
Platelet count < 150×103/μL 1.680 0.787-3.585 0.180
WBC count > 10×103/μL 0.985 0.452-2.146 0.969
Initial SBP ≥ 140 mmHg: 3.142 1.304-7.574 0.011
장도 조절 소실에 의한 혈압 유지 실패를 혈압저하의 원인으로 제시하였다.9) 응급실에 내원한 환자를 대 상으로 한 곽치환 등의 연구에서는 CRP가 11.86 mg/L 이상이거나 procalcitonin이 0.67 ng/mL 이상 높을 때 혈압 저하 가능성이 크다고 밝히기도 하 였다.10) 다른 연구에서도 CRP가 중환자의 합병증 발 생 등 유용한 예후 인자라고 보고되어,21),22) 본 연구 에서도 그 관련성을 분석하려 하였으나 대부분 환자 에서 투여 당일 측정값이 없어 분석이 어려웠다.
본 연구에서는 성별과 연령을 포함한 다른 기본 특 성은 저혈압과의 연관성을 볼 수 없었지만, 알부민 값 이 3 g/dL 미만인 환자의 경우, 3 g/dL 이상인 환 자보다 저혈압 발생 위험이 컸으며(OR: 2.847, 95
% CI: 1.339-6.054, p=0.007), 기저 수축기 혈 압이 140 mmHg 이상일 때 저혈압 발생 위험이 컸 다(OR: 3.142, 95% CI: 1.304-7.574, p=0.
011). 알부민은 혈청 총단백의 50~60%를 차지하 는 주요 단백질이며, 혈관내 삼투압 유지에 중요한 역
할을 하기 때문에, 알부민의 농도가 낮아지면 혈관 밖 으로 체액이 빠져나가 혈액량이 줄어들어 혈압이 떨 어질 수 있다.23) 또한 Nakamoto 등은 저알부민혈 증이 혈액투석환자의 저혈압의 주요 위험인자임을 밝혔으며,24) 혈청 알부민과 혈압 간의 양의 상관관계 는 Hu 등과 Hostmark 등의 연구에서 증명되었다.
25),26) 이러한 알부민의 특성에 따라 본 연구에서도 낮
은 알부민 값이 저혈압 발생의 위험인자로 작용했을 것으로 사료된다. 저혈압은 갑자기 발생하거나, 지속 될 경우 주요한 장기에 산소 결핍으로 이어질 수 있 고, 특히 중환자에서 더 심각한 결과를 초래할 수 있 는 위험성이 있다.27) 또한 중환자의 경우 일반적으로 해열진통제 투여 시 경구제 보다는 주사제를 선호하 므로, 본 연구 결과에서 도출된 저혈압 발생과 연관된 위험인자인 낮은 알부민 값을 가지거나 기저 수축기 혈압이 높은 환자의 경우 약제 투여 후 좀더 면밀한 혈 압 모니터링 실시가 필요하겠다.
본 연구에서는 저혈압 발생 시점을 구체화하여 약제 투여 후 저혈압 발생 모니터링 시간에 대한 근거를 도 출하고자, 약제 투여 후 1시간 이내에 저혈압이 발생 한 경우와 1시간에서 2시간 사이에 저혈압이 발생한 경우로 나누어 분석하였다. PCM 주사제와 AAP 주 사제 모두 15분의 정맥 점적 투여를 종료하는 시점에 최고혈중농도에 도달하는 것으로 알려져 있고, 반감 기는 약 2시간 으로 추정된다.28),29) 이러한 약동학적 특성에 따르면 두 약제에 의한 저혈압도 혈중농도가 높은 투여 초기에 발생 가능성이 높을 수 있고, 이는 본 연구에서 약제 투여 후 1시간 이내의 저혈압 발생 이 PCM군(21.4%)에서 높고, 통계적으로 유의하게 AAP군 보다 높았던 점을 뒷받침할 수 있다. 그러나, AAP군에서는 유의한 차이는 아니지만 1시간 이내에 저혈압 발생률(9.4%) 보다 1시간과 2시간 사이의 저 혈압 발생률(15.1%)이 더 높아, 두 군에서의 저혈압 발생 양상이 시간에 따라 다르게 나타났다. Gibb 등 에 따르면 AAP의 혈중농도만으로는 효과나 부작용 발생의 직접적인 연관성을 설명할 수 없으므로,30) 이 는 추후 대규모 연구를 통한 집단 약동 또는 약력학 모 형을 구축하여 두 약제 군간 시간에 따른 반응의 상관 관계 비교 분석이 이루어져야 할 것으로 사료된다.
본 연구에는 몇 가지 한계점이 있다. 단일 기관에서 전자의무기록을 검토한 후향적 연구이고, EMR 기록
미비로 제외된 환자 및 중환자 특성상 진정제 혹은 승 압제 투여 변화로 인해 제외된 환자가 많았다. 이는 일반 병실 환자의 경우 혈압을 지속적으로 모니터링 하지 않아 대상 환자로 설정하기 어려웠기 때문이다.
또한 본원에서 AAP 주사제를 사용한 2019년 1월부 터 6월까지 단기간의 후향적 연구라는 한계도 있다.
또한 혈압이 주로 1시간 단위로 기록되어 저혈압 발 생의 정확한 시점을 알기 어려웠다는 점을 들 수 있 다. 이러한 한계점은 추후 대규모 전향적 임상 연구를 지속하여 보완되어야 할 것이다. 하지만, 본 연구는 국내 환자를 대상으로 두 약제에 의한 저혈압 발생을 동일한 기준에서 비교한 최초의 연구로 1시간 이내 저혈압 발생률이 AAP 주사제보다 PCM 주사제에서 크다는 점을 확인하였고, 각 약제 투여 후 감소하는 혈압 변화를 비교 분석하여 보다 안전한 해열진통주 사제 사용에 대한 기초자료를 마련했다는 점에 의의 가 있다.
결론
연구 결과 총 204명의 연구대상자 중 59명(28.9%) 의 환자에서 저혈압 부작용이 나타났다. 특히 1시간 이내 저혈압 발생률은 PCM군이 유의하게 높았으며, 이에 PCM 투여 후 1시간 동안에는 면밀한 혈압 저하 모니터링이 필요할 것으로 사료된다. 또한 기저 알부 민 수치가 낮거나 수축기 혈압이 높은 환자의 경우 저 혈압 발생 위험이 높으므로 PCM, AAP 투여시 더욱 주의가 필요하다. 그러나 본 연구는 단기간, 소규모 환자를 후향적으로 관찰하였으므로, 추후 더 큰 규모 의 전향적 임상연구가 필요하다.
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