대한소화기학회지 2001;37:233-239 □ 종 설 □
서 론
2)지난 20년간 발암기전을 규명하기 위한 지속적인 분자생 물학적 연구로 여러 가지 성과가 있었는데 그 중 가장 중요 한 것은 암종을 clonal genetic disorder로 인식하였다는 것 이다.1- 3 이와 같은 개념은 핵심적인 성장조절유전자 (growth -regulating gene)에 돌연변이가 발생할 때 암종이 발 생한다는 것으로 암종을 유전성 질환으로 보는 시각이다.
세포의 악성화에 관여하는 두 종류의 유전자를 종양유전자 (oncogene)와 종양억제유전자(tumor-suppressor gene)라 명 명하였는데 최근 DNA mismatch repair (MMR)과정에서 전
접수: 2001년 3월 15일
연락처: 김재준, 135-710, 서울특별시 강남구 일원동 50번지 삼성서울병원 소화기내과
Tel: (02) 34 10-3409, Fax: (02) 34 10-3849 E-mail: jj kim @smc.samsung.co.kr
반적인 결함을 유발하는 새로운 종류의 tumor-susceptibility gene이 발견되었고 이들을 암종의 선별검사나 진단, 치료에 응용하고자 많은 임상가들이 노력하고 있다.
MMR 유전자에 대한 연구는 hereditary non -polyposis colorectal cancer (HNPCC) 증후군에서 가장 활발히 연구되 어 그 발암기전으로 인정되었다. 대부분의 HNPCC 환자는 repetitive DNA sequence (microsatellite)의 길이의 variation 이 심한 mutator phenotype을 보이는데 이를 microsatellite instability (MSI)라고 한다. 이러한 현상은 repetitive sequence에서 발생하는 오류를 교정하는 것으로 알려진 몇 가지 DNA mismatch repair (MMR) 유전자(hMLH 1, hMSH2, hPMS 1, hPMS2, hMSH6)의 결함 때문인 것으로 알려져 있으며4 HNPCC 환자의 90 % 이상에서 MSI가 관찰 되며5 ,6 HNPCC 환자군의 일부에서 동반되는 위암이나 자 궁내막암에서도 MSI가 입증되었다.7 - 9 위암의 발암과정 중 DNA MMR system의 역할에 대해서는 많은 보고가 있지만 그 결과가 서로 상반되고, 대상 환자군이 연구마다 일정하
위암과 DNA Mis m at ch Rep air
성균관대학교 의과대학 내과학교실
김 재 준・박 동 일
G a s t r i c C a n c e r a n d D N A M i s m a t c h R e p a i r
J a e J . K i m , M .D . a n d D o n g I l P a r k , M .D .
Dep artment of Internal Medicine, Samsung Medical Center, Sungky unkwan University School of Medicine, Seoul, Korea
Cancer developes when mutations accumulate in key growth-regulating genes. The two classes of genes implicated in this malignant transformation are designated oncogenes and tumor-suppressor genes. Recently, a new class of tumor-susceptibility gene which results in a generalized defect in the processes of DNA mismatch repair has been identified. Most patient with hereditary non-polyposis colorectal cancer (HNPCC) syndromes exhibit a mutator phenotype characterized by widespread alterations in the length of repetitive DNA sequences, which is microsatellite instability (MSI). A defect in one or more of the known DNA mismatch repair genes results in the disruption of an enzyme system that maintains the integrity of repetitive sequences which are usually stably inherited. Germline mutations in hMLH 1, hMSH2, hPMS 1, hPMS2, and possibly hMSH6 may account for over 90 % of cases of HNPCC. The literature from the East and West concerning the role of DNA mismatch repair system in gastric carcinoma is conflicting and confusing. It is essential to determine whether DNA mismatch repair system and microsatellite instability in gastric carcinoma are clinically important or purely of academic interest.
(K orean J Gastroenterol 200 1;37 :233-239)
K ey W ords: DNA mismatch repair, Microsatellite instability, Gastric cancer
2 3 4 대한소화기학회지: 제37권 제4호 2001
지 않으며, 위암의 발암과정에 관여하는 인자 자체가 워낙 다양해서 아직 결론을 내리지 못하고 있는 실정이다. 본 보 고에서는 우선 HNPCC를 중심으로 DNA MMR system 에 대해 알아보고 최근까지 위암 분야에서 연구된 바를 고찰 해 보도록 하겠다.
본 론
1. D N A D a m a g e a n d D N A M i s m a t c h R e p a ir 유전자에 어떠한 이유로 오류가 발생되면 심각한 세포의 기능부전을 유발시키는 돌연변이가 일어날 수 있다. 그러 면 이러한 DNA의 오류를 일으키는 기전과 그러한 오류로 인해 세포의 기능부전이 초래되기 전에 우리 몸에서 이러 한 오류를 교정시키는 기전에 대해 알아보겠다.
1) Two Types of DNA Da mage
일반적으로 DNA 오류를 유발하는 기전은 두 가지로 알 려져 있다. 첫째는 각각의 nucleotide에 가해지는 환경적인 손상으로 대표적인 예가 UV irradiation에 의한 것이다. UV irradiation은 pyrimidine (thymidine or cytosine)의 cross- linking을 유발하는데, 이와 같은 과정에 의해 생성된 thymidine dimer는 정상적인 DNA 복제과정을 차단한다. 또 다른 환경적인 손상의 예로 alkylation과 같이 nucleotide 염 기들에 화학물질들이 공유결합되는 경우, intrinsic thermal decomposition에 의해 purine nucleotide들이 떨어져 나오는 경우 그리고 cytosine이 uracil로 spontaneously deam ination 되어 DNA 전사과정이 차단되는 경우 등이 있다. 이와 같 은 환경적인 손상으로 발생된 DNA의 오류는 nucleotide excision repair system (또는 short-patch repair system)에 의 해 교정되는데, 그 자세한 기전은 fig. 1과 같다.10 UvrA와 UvrB 단백이 오류가 발생한 DNA에 부착된 뒤 UvrC단백 이 부착되어 오류가 발생한 부분을 포함하여 12개의 염기 단위로 절단시키고, helicase II에 의해 unwinding되며, 잘려 나간 부위에서는 polymerase I에 의해 알맞은 nucleotide가 재합성되고, 마지막으로 DNA ligase에 의해 재합성된 nucleotide가 봉합되어 교정이 완성되게 된다. DNA 오류를 유발하는 두 번째 기전은 nucleotide의 mismatching에 의한 것이다. DNA 복제는 모든 체세포 분열과정에서 일어나는 데 이러한 복제과정에 오류가 발생되는 경우엔 돌연변이가 일어나게 되고 다음 세대의 세포로 돌연변이가 전달되게 되므로 매우 정확한 proofreading system에 의해 통제된다.
DNA polym erase는 매우 정확하게 adenine은 thymidine과 cytosine은 guanine과 짝지어 주는데, 이런 과정이 100 % 정 확한 것은 아니기 때문에 adenine이 guanine과 짝지어지는
Fig. 1. Schematic diagram of the nucleotide excision repair system in prokaryotes. The specific defect being repaired is a thymidine dimer. The comparable eukaryotic repair system is composed of many more factors.
김재준・박동일, 위암과 DNA Mismatch Repair 2 3 5
것과 같은 오류가 발생될 수 있고, 이러한 오류는 daughter copy DNA의 돌연변이를 유발하여 정상적인 세포기능에 매우 유해한 변화를 초래할 수 있다. 이러한 오류는 특히 반복적인 염기서열을 갖는 부위(예를 들면 CACACA CA ...)에서 호발하며 특히 DNA polymerase의 slipping에 의 해 daughter 염색체는 반복적인 염기서열 부위가 길어질 수 도, 짧아질 수도 있다.1 1이러한 오류를 교정하는 것이 바로 DNA MMR system이다.
2) DNA Mis match Re pa ir Syste m
DNA MMR system은 주로 전핵생물에서 집중적으로 연 구되었으며 E. coli에서 알려진 기전은 fig. 2와 같다.10 , 12 MutS 단백은 mismatched DNA sequence를 인식하고 그곳 에 부착하는 기능을 담당하고, MutH 단백은 부적절한 염기 가 있는 single strand의 깨진 곳(nick)을 찾아내며, 곧 이어 helicase가 DNA를 unwinding시키고, exonuclease가 mis- match된 염기를 제거하고, DNA polym erase가 염기서열의 공백을 적절한 염기로 메우며, 마지막으로 DNA ligase가 새로 합성된 strand를 봉합하게 된다. 이러한 nick는 1-2 kb 정도로 떨어져 있을 수 있으므로 이러한 repair system을 long-patch repair system이라 부른다. E. coli strain 중 MutS, MutL 등의 DNA MMR component에 돌연변이가 호발하는 strain이 있는데 이러한 경우엔 mismatched DNA를 효과적 으로 수선하지 못하게 되므로 여러 가지 새로운 돌연변이 들이 축적되게 되며 이러한 strain을 mutator phenotype라 한다. 유핵생물에서도 E. coli에서 발견된 MMR enzyme의 hom ologue가 발견되었고 기능 또한 동일함이 입증되었다 (Table 1). MSH2는 MutS homologue로 mismatched DNA pair를 인식하여 repair과정을 시작하는 기능13을 하고, MLH 1과 PMS 1은 MutL homologue로 서로 heterodimer를 형성하여 DNA-M SH2 complex에 작용한다.14
2 . M ole c u la r P a t h og e n e s is of H N P C C
HNPCC는 전체 대장암의 3-6 %를 차지하는 가족성 대장
암증후군으로 상염색체 우성 유전되며, 2세대의 가계에서 적어도 3명 이상의 가족에서 대장암이 발생되고 이중 한명 은 50세 이전에 발병하는 경우를 말한다. HNPCC I은 대장 암만 있는 경우이고, HNPCC II는 대장암 이외에도 위암, 비뇨기계나 여성 생식기계의 암 등이 동반되는 경우를 말 한다.9
Fig. 2. Schematic diagram of the DNA mismatch repair system in prokaryote. Note the hemimethylation on the template strand only.
Table 1. DNA Mismatch Repair Genes
Human
Complementary Protein Percent AA identity Bacteria Yeast Hum an Chromosome DNA (base pair) (AA) (with yeast)
MutS
MutL
MutH
M SH2 M SH3 M SH6 MLH 1 PM S 1
hMSH2 hMSH3 hMSH6/GTBP
hMLH 1 hPMS 1 HPM S2
?
2p22-2 1 2p 16 3q2 1 2q3 1-33
7p22
?
2727
2268 2795 2586
909
756 932 862
4 1
4 1 27 32
2 3 6 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 37, No. 4, 2001
HNPCC 암세포가 DNA MMR 유전자의 돌연변이가 빈 번한 것으로 알려진 특정 세균과 표현형이 유사하다는 점에 착안하여 DNA MMR gene의 human homologue를 찾아내고 (hM SH2, hMLH 1, hPMS 1, hPM S2, hMSH6), HNPCC 환자 가족의 90 % 이상에서 이러한 MMR 유전자의 germ line mutation을 확인하였다. genetic linkage and DNA mutatio- nal analysis에 의하면 전체 HNPCC case 중 50 %는 hM SH2 유전자의 돌연변이 때문이고,15 30 %는 hMLH 1,16 10 %는 hPMS 1과 hPM S2유전자의 돌연변이 때문이라 한다6.
HNPCC는 산발성 대장암과 비교하여 MSI의 빈도가 뚜 렷하게 증가되어 있다(86% vs 16%).7 repeated sequence instability를 보이는 HNPCC-유사 산발성 대장암은 우측대 장에서의 발생 빈도가 높아8 HNPCC의 임상상과 비슷한 점 이 많으며, MSI 양성인 대장암은 산발성 대장암에서 관찰 되는 염색체 5q, 17p, 18q에서의 heterozygosity 소실과 같 은 소견을 보이지 않는다.8 이상과 같이 HNPCC와 HNPCC-유사 대장암은 산발성 대장암과 발생기전이 다를 것으로 생각된다.
3 . M i s m a t c h R e p a ir a n d M e c h a n i s m of O n c o g e n e s is
실험적으로 hMLH 1에 돌연변이가 있는 replication error (RER) 양성 세포주에 wild type 염색체 3번을 m icrotransfer 했더니 정상적인 MMR 기능이 회복되고 RER 음성 표현형 으로 변화했다는 보고17 등에서 확인된 바와 같이 MMR system의 결함은 microsatellite instability를 초래함은 입증 되었지만 MMR의 결함이 암을 발생시킨다는 직접적인 증 거는 아직까지 없는 실정이다. 하지만 MMR의 결함이 있는 세포는 유전자 전반에 걸쳐 돌연변이가 축적되게 되고, 이 러한 mutator phenotype은 종양유전자, 종양억제유전자 및 발암과정에 필수적인 역할을 하는 것으로 알려진 여러 성 장조절유전자들의 돌연변이가 일어나기 좋은 환경을 제공 한다고 인정되고 있다. 최근 Markowits 등의 보고1 8에 의하 면 RER 양성 대장암 세포주 11예 중 8예에서 TGF-β receptor type II 유전자의 short repeated sequence에 돌연변 이가 발견되었고 이러한 돌연변이로 TGF-βreceptor type II 의 세포성장 억제 기능이 소실되었으며, RER 음성 대장암 세포주는 27예 중 24예에서 TGF-βreceptor type II 유전자 의 발현이 정상적이었다고 보고하였다.
4 . M ic r o s a t e llit e In s t a b ilit y (M S I )
Microsatellite란 염색체내에 산재해 있는 short repetitive DNA sequence를 말하며, 이런 m icrosatellite의 길이는 사람 마다 variation이 심하다.4 Microsatellite instability (MSI)란 같은 사람에서 정상 조직과 암조직을 비교하였을 때 암조
직내에서 microsatellite에 repeating units의 insertion이나 deletion에 의해 길이의 차이가 발생하는 것을 말한다. 즉 M SI는 DNA MMR system의 이상에 의해 DNA 복제과정 동안에 발생되는 오류가 교정되지 못하게 되어 염기의 점 돌연변이의 축적이 가속화되면서 모든 유전자에 편재하는 반복적인 microsatellite sequence의 길이가 변하는 현상이 다. M SI-H란 측정한 microsatellite marker들의 30 % 이상에 서 MSI가 있는 경우로 replication error positive (RER +)라 고도 하며, M SI-L란 측정한 microsatellite marker들의 30%
이하에서 M SI가 있는 경우를 말하며, MSI가 전혀 없는 경 우는 MSS라 한다. 1997년 NCI workshop에서 채택한 International Guideline for Evaluation of MSI in Colorectal Cancer19에 의하면 대장암의 경우에 reference panel로 BAT26, BAT25, D5S346, D2S 123, D 17S250 등의 m icro- satellite m arker를 포함시킬 것을 권하고 있지만, 위암에서 는 아직까지 측정해야 할 m icrosatellite marker의 수나 종류 에 대한 구체적인 합의사항은 없는 실정이다.
암세포에서 MSI가 양성인 경우는 음성인 경우와 비교할 때 독특한 임상적, 병리학적 특성을 나타내고 예후 또한 다 르다고 보고되고 있기 때문에 이를 임상에 적용하여 암의 조기 발견, 예후나 치료에 대한 반응을 예측할 수 있는 지 표로 이용하기 위해 많은 연구가 진행되고 있다.
5 . R ole of D N A M i s m a t c h R e p a ir a n d M S I in G a s t r ic C a n c e r
1) Preva le nce of MS I in s poradic gastric carcinomas
위암에서의 MSI에 대한 연구는 Han 등이 최초로 보고2 0 하였는데 D2S136과 TP53 두 가지 microsatellite loci를 측 정하였을 때 39 %에서 MSI 양성을 보였다고 하고, Chong 등이 보다 많은 환자를 대상으로 두 가지 microsatellite loci 를 측정하였을 때 33%에서 MSI 양성이었다고 보고하였 다.2 1 일반적으로 산발성 대장암에서의 MSI 양성률과 비교 하여 볼 때 위암을 대상으로 한 이들의 연구에서 기대보다 높은 MSI 양성률을 보인 이유는 대상 환자 수가 적고, 또 한 2가지 이하의 MSI loci를 대상으로 하였기에 그대로 받 아들이기 어렵고, 실제로 Nakashima 등이 6가지 M SI loci 를 대상으로 16%의 MSI 양성률을 보고2 2한 것과 Toh 등이 automated sequencer를 사용하여 5 %의 RER 양성률과 23 % 의 M SI 양성률을 보고2 3한 것에서 알 수 있듯이 보다 정확 한 방법을 사용하고 보다 많은 대상에서 많은 수의 M SI loci를 측정할수록 MSI 양성률은 초기의 보고보다 떨어짐 을 알 수 있다. 최근 서양에서의 보고들과 비교해 보면 RER 양성률은 동・서양 모두 15 % 내외, MSI 양성률은 30 % 내외로 지역에 따른 차이가 거의 없는 것으로 인정되 고 있고 산발성 대장암에서와 비슷한 정도이다.2 4 하지만
Kim and park. Gastric Cancer and DNA Mismatch Repair 2 3 7
본 연구자 등이 22예의 한국인, 20예의 콜롬비아인, 26예의 미국인 위암 환자들을 대상으로 5가지 microsatellite loci에 대한 양성률을 조사하였을 때 각각 50 %, 15 %, 7 %의 MSI 양성률을 보여 한국인 위암 환자에서 MSI가 높음을 보고 한 바에서 알 수 있듯이 어느 정도 지역적 차이는 있는 것 같으며 이는 지역별로 위암의 여러 가지 발암기전 중 상대 적 중요성의 차이가 있기 때문으로 생각된다.2 5
2) Clinicopathologica l corre lations with MS I (1) Histopathologica l class ification
일반적으로 RER 양성 산발성 대장암은 HNPCC와 비슷 한 임상적, 병리학적 특성을 보인다고 한다. 하지만 위암에 서는 M SI의 유무와 임상적, 병리학적 특성 간의 상관관계 를 유추해 보기가 어려운데 그 이유는 동・서양에서 사용 하는 병리학적 분류법이 다르고, 대상 환자군의 이질성 (heterogeneity)이 심하기 때문이다. 암종의 분화도와의 관 계에 대한 Han 등의 보고2 0에 의하면 저분화암의 64%, 고 분화암의 17 %에서 MSI 양성률을 보여 분화도가 낮을 수록 MSI 양성률이 높았다고 하였으나 그와 정반대의 결과를 발표한 보고2 6도 있다. Lauren 분류와의 상관관계는 장형에 서 미만형에 비해 RER 양성률이 높았다고 한다.2 7
(2) Tumor location a nd stage
암종의 위치에 따른 RER 양성률의 차이는 없다고 하고, 병기가 진행될수록 RER 양성률은 높은 것으로 알려져 있 다.2 8 장상피화생조직에서 MSI를 측정한 결과 RER는 발암 과정 중 초기 단계부터 나타나는 것으로 알려져 있고2 6 본 저자 등이 위암조직, 위암 환자의 장상피화생조직, 위암이 없는 환자의 장상피화생조직에서 각각 M SI를 측정한 결과 RER 양성률(MSI-H)은 각각 26.7 %, 13.3 %, 6.7 %이었고, MSI-L는 각각 50 %, 40 %, 37.8%로 MSI는 위암이 없는 환 자의 장상피화생조직에서도 검출됨을 알 수 있었다.2 9
3) Re lations hip with prognos is
HNPCC 환자는 산발성 대장암 환자에 비해 예후가 좋은 것으로 알려져 있고,3 0 산발성 대장암 환자내에서도 RER 양성군은 음성군에 비해 예후가 좋다고 한다.2 4
Dos Santos 등이 6 1예의 위암 환자들을 대상으로 예후를 비교하였을 때 RER 양성군은 RER 음성군에 비해 6년 생 존율이 높았고, M SI-L군의 생존율은 M SS군과 비슷하였으 며, 이러한 생존율의 차이는 RER 양성군에서 림프절 전이 가 적기 때문이라 보고하였다.3 1
4) Association between MS I and genetic predispos ition (1) Re lation with a pos itive fa mily history
가족성 위암 환자들에서 MSI에 대한 몇몇 보고3 2 ,3 3가 있 으나 대상 환자 수가 적어 어떤 결론을 도출하기가 어려운 실정이다. Keller 등에 의하면 적어도 둘 이상의 first degree relatives에서 위암이나 대장암의 가족력이 있는 경우 56%
의 MSI 양성률을 보고하였고,2 7 최근 위암의 가족력이 있는 환자만을 대상으로 20 %의 RER 양성률을 보고3 4하고 있어 산발성 위암 환자에 비해 높은 RER 양성률을 기대할 수 있 을 것 같다.
(2) Re lation with multiple prima ry ca nce rs
MSI 양성 대장암은 M SI 음성 대장암에 비해 동시성 암 의 빈도가 높다고 한다.3 5 최근 일본에서의 연구에 의하면 다발성 위암의 53%에서 M SI가 양성이고 이는 단발성 위암 에서의 2 1% MSI 양성률과 비교하여 의미 있는 차이를 보 인다고 하였다.3 6 하지만 동일한 환자에서 여러 가지 원발 성 암종이 있는 경우에 각각의 암종에 같은 종류의 M SI loci로 실험해 보면 각 암종별로 RER 양성률의 차이가 심 하다고 알려져 있어 각각의 암종의 발암기전이 다를 것으 로 생각되고 있다.3 7
(3) Preva le nce of RER+ in young patie nts with gastric ca nce r
40세 이전의 젊은 나이에 위암이 발생하는 경우는 전체 위암의 10 % 이하이며, 이들 환자에서 장형보다는 미만형이 많고, 분화도가 좋지 않으며, 장상피화생이 없는 정상 조직 의 배경에서 침투성 성장을 하는 경우가 많아 발암기전 자 체가 유전적인 영향을 많이 받을 것으로 생각되고 있다. 하 지만 이런 환자들에서 M SI를 측정한 보고들은 그 결과가 상반되는 경우가 많아 정확한 역할을 밝히기 위한 많은 연 구가 필요한 실정이다.
5) Mecha nis m of oncoge nes is in RER+ gastric ca rcinomas
아직까지 frameshift 돌연변이율의 증가가 암 발생을 증 가시키는 기전은 알려져 있지 않다. TGF-β는 성장억제인자 로 알려져 있는데 이는 TGF-β receptor type I와 TGF-β receptor type II가 heterodimer complex를 형성해서 작용한 다. 최근 TGF-βRII의 불활성화가 상피세포로 하여금 TGF- β의 성장억제작용에 대해 저항성을 유발하여 지속적으로 성장을 촉진할 수 있다는 보고가 있다.3 8 Markowits 등의 보고1 8에 의하면 RER 양성 대장암세포주 11예 중 8예에서 TGF-βRII 유전자의 short repeated sequence에 돌연변이가 발견되었고 이러한 돌연변이로 TGF-β RII의 세포성장 억
2 3 8 대한소화기학회지: 제37권 제4호 2001
제 기능이 소실되었으며, RER 음성 대장암세포주는 27예 중 24예에서 TGF-β RII 유전자의 발현이 정상적이었다고 보고하였다. 이는 mutator phenotype이 위암의 발암과정에 기여할 수 있는 여러 가지 기전 중 하나의 가능성을 제시하 고 있다.
6) MMR ge ne mutations a nd Helicobacter pylori
본 저자 등은 MSI와 H. py lori 감염과의 상관성을 알아 보기 위해 MSI 양성 위암과 MSI 음성 위암에서의 H.
p y lori 감염률을 비교하였을 때 M SI 양성 위암에서 MSI 음 성 위암보다 활동성 H. pylori 감염률이 높음을 발견하고 H. py lori는 DNA MMR system의 손상을 초래하여 인체 내에 돌연변이를 축적시키고 이로 인해 위암의 발생에 기 여할 수 있다는 가설을 세우고 이를 입증하기 위해 인체 위암세포주에 H. py lori를 감염시킨 후 감염 전후의 DNA MMR system의 변화를 관찰하여 보았다. 여러 위암세포주 에 H. pylori를 감염시켜 hMLH 1, hPM S 1, hPMS2, hMSH2, hMSH6의 발현 정도를 측정하여 비교하였을 때 H. p y lori 에 감염시킨 모든 위암세포주에서 균량에 비례하여 모든 DNA MMR 단백의 발현이 감소되는 것을 보고한 바 있 다.3 9
결 론
지금까지 살펴본 바와 같이 HNPCC에서 DNA MMR 유 전자 결함이나 MSI의 역할에 대해서는 비교적 잘 알려져 있지만 위암에의 연구는 아직 진행 단계이다. 아직까지 위 암에서 RER 양성을 판정하기 위한 m icrosatellite m arker의 수나 종류에 대해 consensus가 없는 실정이고, M SI나 DNA MMR유전자의 결함이 위암의 발암과정에서 차지하는 역할 이나 예후에 관련하는지도 분명히 밝혀지지 않고 있으며, 산발성 위암 환자를 대상으로 MSI를 검사하기에는 비용 또한 문제가 된다. 하지만 H. py lori 감염과 관련된 위암의 발암과정에 대한 연구에서는 흥미로운 결과들이 나오고 있 어 H. py lori 감염과 DNA MMR system 및 MSI와의 관계 에 대한 분야와 가족성 위암의 분야에서 새로운 연구들이 진행되고 있다.
따라서 DNA MMR system과 M SI는 위암의 발암과정에 관여하는 수많은 인자들 중 일부분을 설명할 수 있는 것 같 으며 우선 위암이 동반된 HNPCC 환자나 위암의 가족력이 있는 환자들 및 H. pylori 감염과 연관된 위암 등에 대한 연 구가 필요하다고 생각된다.
색인단어 : DNA mismatch repair, Mcrosatellite instability, 위암
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