동종 조혈모세포이식 후 눈물막과 안구표면의 초기 변화

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ISSN 0378-6471 (Print)⋅ISSN 2092-9374 (Online)

http://dx.doi.org/10.3341/jkos.2016.57.11.1706

Original Article

동종 조혈모세포이식 후 눈물막과 안구표면의 초기 변화

Changes in Ocular Surface after Hematopoietic Stem Cell Transplantation

양순원⋅김현승⋅나경선

Soonwon Yang, MD, Hyun Seung Kim, MD, PhD, Kyung-Sun Na, MD, PhD

가톨릭대학교 의과대학 안과 및 시과학교실

Department of Ophthalmology and Visual Science, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea

Purpose: To evaluate the prevalence of dry eye in patients before allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (aHSCT) and changes in ocular surface in the acute stage after aHSCT.

Methods: We evaluated 56 eyes of 28 patients after aHSCT at a tertiary hospital. All patients underwent a full ophthalmic exami- nation at 1 month before aHSCT (baseline) and 1, 2 and 3 months after aHSCT and answered the ocular surface disease index (OSDI) questionnaire to assess ocular involvement in the form of dry eye syndrome or any other ocular manifestation at each visit. Subjects were divided into 2 groups depending on the presence of dry eye at baseline. The main outcome measures were best-corrected visual acuity, tear break-up time, corneal fluorescein staining, Schirmer test, tear osmolarity and OSDI questionnaire.

Results: Dry eye was already present in 40 eyes of 20 patients (71.4%) suffering from hematological disease before aHSCT.

Tear osmolarity was significantly increased at 1, 2 and 3 months after aHSCT compared with baseline in the dry eye group (each p < 0.01). Tear osmolarity also increased at 2 months after aHSCT and tear break-up time decreased at 3 months after aHSCT, which were statistically significant (p = 0.01 and p = 0.02, respectively). Other changes in ocular surface indices were not statisti- cally significant.

Conclusions: In the acute stage, changes in ocular surface indices such as Schirmer test and OSDI were not statistically significant. However, significant changes in tear osmolarity in both groups indicate that ophthalmic examination 1 or 2 months after aHSCT is recommended. Additionally, aggressive treatment is warranted when patients have dry eyes at baseline.

J Korean Ophthalmol Soc 2016;57(11):1706-1713

Keywords: Dry eye, Graft versus host disease, Tear osmolarity

￭Received: 2016. 8. 11. ￭ Revised: 2016. 8. 23.

￭Accepted: 2016. 10. 20.

￭Address reprint requests to Kyung-Sun Na, MD, PhD Department of Ophthalmology, The Catholic University of Korea Yeouido St. Mary’s Hospital, #10, 63-ro,

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동종 조혈모세포 이식을 시행한 후 면역억제치료를 시행 함에도 불구하고 생길 수 있는 가장 흔한 합병증은 이식편 대숙주병(graft-versus-host disease, GVHD)으로 알려져 있다.¹ 이는 공여자와 수여자 간의 조직부적합성으로 인해 발생하

는데, 임상적으로 피부, 내장기관, 간, 점막 그리고 눈에 주 로 생기는 것으로 보고되어 있다.² 기존의 분류에 따르면 이 식편대숙주질환의 경우 동종 조혈모세포 이식술을 시행한 후 100일 전에 발생할 경우는 급성, 그 이후에 발생한 경우 는 만성으로 정의하였다.^3,4 하지만 임상적으로 급성형 증상 이 만성기에 나타나기도 하고, 만성형 증상이 급성기에 나 타나거나, 급만성기에 중복되는 경우가 발생하는 것으로 알 려지면서 발생 시기가 아닌 임상양상에 따른 새로운 분류 가 보고되었다.^1,5

안구 이식편대숙주병은 대부분 3년 이내에 발생하는 것 으로 알려져 있으며, 모든 시기에 발생할 수 있으나, 대부

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분 만성기에 더 호발하고 동종조혈모세포 이식을 시행 받 은 성인 또는 아이들에 있어서 30-85%에서 발병하는 것으 로 보고되어 있다.^1,6-14 임상적으로 안구의 각막, 결막, 눈물 샘, 눈꺼풀 그리고 마이봄샘에 주로 발생하며^3,15, 특히 안구 이식편대숙주병의 가장 흔한 임상양상으로 보고된 안구건 조증의 경우 안구 불편감, 환자의 일상능력저하 및 드물게 는 심각한 시력저하로 연결되는 것으로 알려져있다.^16,17 The National Institute of Health (NIH)에 따르면 안구 이식 편대숙주병의 진단 기준은 낮은 쉬르머 검사(Schirmer’s test) 수치(5분에 측정값 양안 모두 평균 5 mm 이하) 또는 세극등검사상 새로 발생한 각결막염이 있는 경우(쉬르머검 사상 5분에 측정한 평균치가 6-10 mm일 때)로 정의하였다.¹ 이러한 변화는 대부분 만성기 때 일어나는 것으로 알려져 있어 조혈모세포이식을 시행 받은 환자들은 대부분 안과 검 사를 이식 후 3개월 시점부터 시행하는 경우가 많았다.^6,18 과거 여러 문헌에서 안구 이식편대숙주병의 유병률, 임 상양상 및 위험인자들에 대한 분석이 있었으나^6,14,18-22, 이 식 후 100일 이내의 급성기 때 눈물막과 안구표면의 변화 를 살펴본 경우는 없었다. Lee et al¹⁴에 따르면 안구 이식편 대숙주병 발생시기는 급성 31.58%, 만성 68.42%로 만성기 에 발생한 경우가 더 많았다고 보고하였으나, 급성기 때 안 구변화를 직접적으로 비교하여 분석하지 않았다. 따라서 본 연구에서는 조혈모세포이식 전 안구건조증 유무 여부를 조사하였으며, 조혈모세포이식 전과 비교하여 이식 후 1개 월, 2개월 그리고 3개월 후 눈물막과 안구표면의 변화를 살 펴봄으로써 이식 후 눈물막과 안구표면의 초기 변화를 살 펴보고자 하였다

대상과 방법

본 연구는 2013년 1월부터 2014년 8월까지 3차 대학 병 원에서 동종 조혈모세포이식을 시행 받은 28명 56안을 대 상으로 후향적 의무 기록 조사의 방법으로 시행하였다. 연 구윤리 심의 위원회(institutional review board, IRB)로부터 승인번호 SC1STISI0125로 심의 승인을 받았으며, 헬싱키 선언에 의거하여 연구를 시행하였다. 이전 안과적 질환, 수 술 및 외상의 병력이 없는 환자들을 대상으로 하였으며, 환 자가 조혈모세포이식 후 3개월 이상 생존하지 못한 경우 연구에서 제외하였다.

본원에서 시행한 동종 조혈모세포이식 방법은 다음과 같 다. 본원에서 2007년도에 실시한 연구 결과에 따라 동종 조 혈모세포이식은 공여자 및 위험인자의 유무 여부에 따라 결정이 되며, 조직적합성항원형이 8개 중 8개 모두 완전 일 치하는 혈연 공여자가 있을 경우 위험인자 여부에 관계없

이 수여자의 첫 번째 강화(consolidation) 치료 완료 후 동종 조혈모세포이식을 시행하였다. 만약 조직적합성항원형 대 립유전자가 불일치하는 개수가 2개 이하인 비혈연 공여자 가 있을 경우, 고위험 환자에게 가능한 빨리 동종 조혈모세 포이식을 시행하였다.²³

모든 환자들은 이식편대숙주병에 대한 예방 조치로 tacrolimus (이식 전 1일부터 이식 후 21일까지 초기 용량 0.03 mg/kg으로 연속적인 정맥 주사를 시행한 후, 이후에 는 경구 형태로 0.12 mg/kg*day 용량으로 투여)와 단기간 methotrexate (10 mg/m² 정맥 내 단회 주입을 이식 후 1일, 3일, 6일, 11일에 시행) 투여를 시행하였다. Tacrolimus의 용량은 각 환자들의 혈장내 용량에 따라 조절하였으며, 체내 농도가 8-12 ng/mL가 유지될 수 있도록 하였다. Tacrolimus 의 투여량은 급성 이식편대숙주병이 없다고 판단될 시 이 식 후 90일 이후부터 점진적으로 감량하였다.

임상 검사 및 진단

안구 이식편대숙주병 진단은 NIH 기준에 따라 각막 또 는 외안부 전문의의 확인하 쉬르머 검사 수치상 측정 시작 후 5분에 측정값 양안 모두 평균 5 mm 이하 또는 쉬르머검 사상 평균치가 6-10 mm일 때 세극등현미경 검사상 새로 발생한 각결막염이 발생한 경우로 정의하였다.¹ 동종 조혈 모세포이식 시행 1-2개월 전에 안과를 방문하여 최대교정 시력, 눈물막파괴시간, 각막염색점수, 쉬르머검사, 눈물 오 스몰농도 그리고 안구표면질환지수를 포함한 정밀 안과 검 사를 시행한 후, 이식 후 1개월, 2개월, 3개월에 각각 동일 검사를 반복하여 그 변화를 측정하였다. 위 검사는 모두 한 명의 각막 및 외안부 전문의에 의해 시행되었다. 이식편대 숙주병의 치료로 스테로이드 치료를 시행할 경우 이로 인 해 당뇨병을 유발할 수 있으므로, 이는 교란요인으로 작용 할 수 있어 이식 전 이미 당뇨를 진단 받은 환자들에 한해 당뇨가 있는 것으로 간주하였다.

안구건조증의 진단은 2007년도에 Dry Eye Workshop (DEWS)에서 발표한 자료에 기반하여 이루어졌다.²⁴ 주관 적인 증상은 안구표면질환지수 점수를 사용하여 각각의 항 목에 대해서 0부터 4까지로 표시하였는데, 0은 ‘전혀 없음’, 1은 ‘때때로’, 2는 ‘절반 가량’, 3은 ‘대부분’, 4는 ‘항상’을 나타내도록 하였고, 이를 각 항목별로 더하여 총점을 0점부 터 100점까지 나타내도록 하였다. 눈물 오스몰농도는 휴대 용 장비(TearLab Osmolarity System; TearLap Corp., San Diego, CA, USA)를 사용하여 하이측 눈물막의 50 nL의 눈 물 샘플을 채취하여 즉시 분석하도록 하였다. 쉬르머검사 는 무마취로 멸균 테이프를 아래 구석 고랑에 위치시킨 후, 5분 후 제거하도록 하였다. 이때 수치가 5 mm 이하일 경우

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Table 2. Results from baseline ophthalmological examinations

Parameters All subjects No dry eye

(16 Eyes, 28.6%)

Dry eye

(40 Eyes, 71.4%) p-value^*

CDVA (log MAR) 0.08 ± 0.27

(0-2.0)

0.06 ± 0.11 (0-0.3)

0.09 ± 0.32 (0-2.0)

0.79 Corneal staining (Oxford score) 0.48 ± 0.63

(0-2.0)

0.38 ± 0.72 (0-2.0)

0.53 ± 0.60 (0-2.0)

0.47

TFBUT (s) 5.43 ± 2.78

(1-10)

8.13 ± 1.89 (5-10)

4.35 ± 2.30 (1-8)

0.00

Schirmer I test (mm) 11.39 ± 7.78

(0-33)

14.31 ± 7.69 (5-33)

10.23 ± 7.60 (0-31)

0.08 Tear osmolarity (mOsm/L) 307.86 ± 16.45

(296-378)

309.25 ± 15.17 (296-338)

307.30 ± 17.15 (296-378)

0.72

OSDI score 8.45 ± 8.61

(0-40)

3.60 ± 3.53 (0-9)

10.39 ± 9.29 (0-40)

0.00

Values are presented as mean±standard deviation (range).

CDVA = corrected distance visual acuity; TFBUT = tear film break-up time; OSDI = ocular surface disease index.

*p-values were calculated using independent t-test.

Table 1. Demographics of patients who received allogeneic

hematopoietic stem cell transplantation

Values

Age (years) 48.27 ± 8.81

Sex (male) 26 (46.4)

Diabetes mellitus (n) 8 (14.3)

Hypertension (n) 6 (10.7)

Hematologic diagnosis

Acute myeloid leukemia 11 (39.3)

Acute lymphoblastic leukemia 6 (21.4)

Myelodysplastic syndrome 6 (21.4)

Severe aplastic anemia 5 (17.9)

Values are presented as mean ± standard deviation or n (%).

를 비정상으로 보았다. 눈물막파괴시간은 환자의 아래쪽 눈꺼풀 결막에 플루오레세인나트륨 테이프를 점적한 후, 환자가 눈을 깜빡이게 하여 염색된 눈물막에 결손이 처음 으로 생기는 시간을 측정하였다. 이때 수치가 5초 이하일 경우 비정상으로 보았다. 각막 플루오레세인 염색의 경우 세극등현미경을 통해 전체 각막을 검사하였고, Oxford sys- tem에 따라 점수를 측정하도록 하였다.²⁵ 이를 토대로 안구 건조증의 진단은 주관적인 증상과 상관없이 쉬르머검사와 눈물막파괴시간 중 하나 이상의 비정상 수치가 있을 때로 하였다.

통계적 분석 방법

모든 데이터는 엑셀 데이터베이스로 정리하였다(Microsoft Excel 2010; Microsoft Inc., Redmond, WA, USA). 모든 통 계적 계산은 SPSS for Windows version 22.0 (IBM Corp., Armonk, NY, USA)으로 시행하였다. 동종 조혈모세포이식 전후 차이에 대해서 repeated measures analysis of variance (ANOVA), 두 군을 비교하기 위하여 Independent t-test를 사용하였으며 모든 수치는 평균 ± 표준편차의 형식으로 나 타내었다. p<0.05인 경우 통계학적으로 유의한 값으로 간 주하였다.

결 과

본 연구는 총 28명의 56안에서 시행되었으며, 3차 대학 병원에서 동종 조혈모세포 이식을 시행 받은 환자들을 대 상으로 하였다. 환자군의 연령은 30-64세까지 분포하였으 며, 연령에 따른 남성과 여성의 차이는 없었다. 그 외 인구 학적 정보는 Table 1에 기술하였다.

Table 2에서는 동종 조혈모세포 이식을 시행 받기 전 시 행한 안과검사상 안구건조증이 있었던 군과 안구건조증이 없었던 군의 안구 표면 수치들을 통계학적으로 비교하여 나타내었다. 총 56안 중 40안(71.4%)에서 안구건조증이 이 식 전 이미 있었던 것으로 나타났으며, 눈물막파괴시간, 안 구표면질환지수에서 두 군 간에 통계학적으로 유의한 차이 를 보이는 것으로 나타났다. 눈물막파괴시간은 안구건조증 이 있던 군에서 평균 4.35 ± 2.30, 안구건조증이 없던 군에 서 평균 8.13 ± 1.89를 나타내었고, 안구표면질환지수는 안 구건조증이 있던 군에서 평균 10.39 ± 9.29, 안구건조증이 없던 군에서 평균 3.60 ± 3.53을 나타내었다. 각막염색점수 와 쉬르머검사에서는 두 군 간에 통계학적 유의성은 보이 지 않았다.

동종 조혈모세포 이식을 시행 받기 전 이미 안구건조증 진단을 받은 군에서 조혈모세포 이식을 시행 받은 후 1개 월, 2개월 그리고 3개월 때의 안구표면지표 변화는 Table 3 에 기술하였다. 눈물 오스몰농도의 경우 기저치인 307.30 ± 17.15 mOsm/L에 비해, 이식 시행 1달, 2달, 3달 후 각각

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Table 3. Postoperative differences from baseline ophthalmological examinations in dry eye patients

Parameters Baseline Postoperative

1 month

Postoperative 2 months

CDVA (log MAR) 0.09 ± 0.32

(0-2.0)

0.09 ± 0.32 (0-2.0)

0.10 ± 0.33 (0-2.0)

0.09 ± 0.35 (0-2.0) Corneal staining (Oxford score) 0.53 ± 0.60

(0-2.0)

0.60 ± 0.67 (0-2.0)

0.67 ± 0.63 (0-2.0)

0.47 ± 0.61 (0-2.0)

TFBUT (s) 4.35 ± 2.30

(1-8)

3.55 ± 2.50 (1-8)

4.08 ± 2.50 (1-8)

4.18 ± 2.15 (1-8)

(0-31)

12.68 ± 9.53 (5-35)

11.67 ± 7.65 (5-28)

8.32 ± 6.73 (1-30)

Tear osmolarity (mOsm/L) 307.30 ± 17.15

(296-378)

320.22 ± 16.91^* (301-361)

323.17 ± 18.82^* (300-367)

324.54 ± 18.41^* (301-371)

OSDI score 10.39 ± 9.29

(0-40)

10.55 ± 13.58 (0-61)

10.56 ± 13.58 (0-61.1)

9.37 ± 10.57 (0-34) Values are presented as mean±standard deviation (range).

CDVA = corrected distance visual acuity; TFBUT = tear film break- up time; OSDI = ocular surface disease index.

*p < 0.05 (compared with baseline value using repeated measures ANOVA).

Table 4. Postoperative differences from baseline ophthalmological examinations in non-dry eye patients

Parameters Baseline Postoperative

1 month

CDVA (log MAR) 0.06 ± 0.11

(0-0.3)

0.09 ± 0.16 (0-0.4)

0.11 ± 0.16 (0-0.49)

0.06 ± 0.11 (0-0.3) Corneal staining (Oxford score) 0.38 ± 0.72

(0-2.0)

0.38 ± 0.50 (0-1.0)

0.25 ± 0.45 (0-1.0)

0.56 ± 0.51 (0-1.0)

TFBUT (s) 8.13 ± 1.89

(5-10)

7.13 ± 2.80 (3-10)

6.94 ± 2.35 (2-10)

5.94 ± 2.86^* (1-10)

(5-33)

14.50 ± 8.93 (5-30)

11.75 ± 6.71 (5-28)

10.63 ± 6.45 (5-25)

Tear osmolarity (mOsm/L) 309.25 ± 15.17

(296-338)

317.50 ± 9.44 (302-335)

325.25 ± 14.22^* (301-347)

316.33 ± 11.59 (301-340)

OSDI score 3.60 ± 3.53

(0-9)

7.85 ± 11.95 (0-29.5)

3.99 ± 3.96 (0-10)

6.39 ± 7.76 (0-21.8) Values are presented as mean±standard deviation.

CDVA = corrected distance visual acuity; TFBUT = tear film break- up time; OSDI = ocular surface disease index.

*p < 0.05 (compared with baseline value using repeated measures ANOVA).

320.22 ± 16.91 mOsm/L, 323.17 ± 18.82 mOsm/L, 324.54

± 18.41 mOsm/L로 통계학적으로 유의하게 증가한 것으로 나타났다(p<0.01). 각막염색점수는 0.53 ± 0.60이었던 기저 치에 비해 이식 시행 1달 후 0.60 ± 0.67, 시행 2달 후 0.67

± 0.63으로 통계학적으로 유의한 변화 또는 차이를 보이지 않았다. 눈물막파괴시간은 기저치인 4.35 ± 2.30초에 비해 이식술 시행 1달 후 3.55 ± 2.50초로 통계학적으로 유의한 변화 또는 차이를 보이지 않았으며, 이식술 시행 2달 후, 3 달 후에는 각각 4.08 ± 2.50초, 4.18 ± 2.15초로 역시 통계 학적으로 유의한 변화 또는 차이가 나타나지 않았다. 쉬르 머검사에서는 기저치인 10.23 ± 7.60 mm에 비해 이식술 시행 1달 후 12.68 ± 9.53 mm로 약간 증가하였다가, 2달 후, 3달 후 각각 11.67 ± 7.65 mm, 8.32 ± 6.73 mm로 통계 학적으로 유의한 변화 또는 차이는 없었다. 안구표면질환 지수는 기저치인 10.39 ± 9.29에 비해 이식 시행 1달, 2달

후 각각 10.55 ± 13.58, 10.56 ± 13.58로 약간 증가한 소견 을 보였다. 최대교정시력은 이식 전후 큰 차이를 보이지 않 았다.

Table 4에는 동종 조혈모세포 이식을 시행 받기 전 안구 건조증이 없던 군에서 조혈모세포를 이식 받은 후 1개월, 2 개월 그리고 3개월 때의 안구표면지표 변화를 기술하였다.

눈물 오스몰농도의 경우 기저치인 309.25 ± 15.17 mOsm/L 에 비해 이식 후 2개월 때 325.25 ± 14.22 mOsm/L로 통계 학적으로 유의하게 증가된 소견을 보였으며(p=0.01), 이식 후 1개월, 3개월 때는 각각 317.50 ± 9.44, 316.33 ± 11.59 로 기저치와 비교하여 통계학적으로 유의한 변화 또는 차 이를 보이지 않았다. 눈물막파괴시간은 기저치인 8.13 ± 1.89초에 비해 이식 후 1개월, 2개월, 3개월 지속적으로 감 소하는 소견을 보였으며, 이식 후 3개월 때 5.94 ± 2.86초로 기저치에 비해 통계학적으로 유의하게 감소한 소견을 나타

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내었다(p=0.02). 쉬르머검사에서는 이식 후 2개월, 3개월 때 기저치와 비교하여 통계학적으로 유의한 변화 또는 차 이를 보이지 않았다. 그 외 각막염색점수, 안구표면질환지 수는 기저치에 비해 이식 후 3개월 때 약간 증가하는 소견 이 관찰되었으나, 통계학적으로 유의한 차이는 보이지 않 았다.

고 찰

안구건조증은 안구와 관련된 이식편대숙주병의 가장 흔 한 합병증으로 보통 동종 조혈모세포이식을 시행한 후 6개 월 후에 나타나는 것으로 보고되어 있으며, 이는 환자들의 삶의 질을 심각하게 저해할 수 있는 것으로 알려져 있다.^26-28 특히 전 세계적으로 동종 조혈모세포이식 건수가 증가하고 있으며, 시술 과정 및 치료 방법의 발달에 따라 그 성공률 또한 높아지고 있어 앞으로 이와 같은 합병증을 겪을 환자 들의 수 역시 증가할 것으로 예상된다.¹

하지만 본 연구에서 살펴본 총 56안 중 40안(71.4%)에서 이미 동종조혈모세포이식을 시행 받기 전 안구건조증이 이 미 있었던 것으로 나타났다. 이는 Giannaccare et al²⁹이 2016년도에 발표한 연구보다 더 높은 수치로, 조혈모세포 이식을 받기 전 42.8%의 환자에서 이미 건조증이 있었던 것으로 보고하였다. 이는 기존의 다른 안구건조증에 대한 역학조사들에서 나타난 수치보다도 훨씬 높은 수치^24,30로, 이는 동종조혈모세포이식을 받는 환자들의 경우 이식 전부 터 다양한 화학요법 등의 치료를 시행 받기 때문으로 생각 된다.³¹ 현재 NIH의 진단기준에 따르면¹, 안구 이식편대숙 주병의 경우 이식 후 새로이 발생한 안구건조증, 안구통증, 퇴행성 결막염, 표층각막염 등이 있을 때 진단 내릴 수 있 다고 되어 있다. 만일 환자가 이식 전 이미 안구건조증을 앓고 있었을 경우 이 사실을 모른 채 이식 후 시행한 검사 에서 상기 증상이 나타났다면 이는 ‘새로이 발생한’ 증상이 라고 볼 수 없으며, 이식 후 발생한 안구 이식편대숙주병으 로 진단 내릴 수 없을 것이다. 이를 통해 볼 때 조혈모세포 이식을 시행하기 전 안과검사를 시행하여, 이식 전 이미 안 구건조증이 있을 경우 그 치료를 미리 시작하는 것이 필요 할 것으로 보인다.²⁹

본 연구는 국내에서 시행된 동종 조혈모세포이식 후 발 생할 수 있는 눈물막과 안구표면의 3개월 이내의 초기 변 화를 살펴보고자 하였다. 현재까지 보고된 문헌들은 대부 분 조혈모세포이식 후 3개월 이후의 변화만을 살펴보았다.

Ogawa et al⁶은 이식 전과 비교하여 이식 후 3개월부터 30 개월까지 최소 6개월 이상 경과 관찰하였던 환자군을 대상 으로 눈물막과 안구표면의 변화를 살펴보았고, 이식 후 171

± 59일에 안구건조증이 발생하였다고 보고하였다. Ivanir et al¹⁸ 또한 동종조혈모세포이식을 시행 받은 111명의 환자군 을 대상으로 이식 후 3개월부터 3년까지의 눈물막과 안구 표면의 변화를 관찰하였다. 이를 통해 이식 후 시간 경과에 따라 안구건조증의 징후 및 증상의 중등도가 점차 악화되 는 것으로 보고하였으며, 특히 이식 후 2년이 되었을 때 그 정도가 가장 심했다고 하였다. 이렇듯이 동종조혈모세포이 식을 시행 받은 환자들에 있어서 3개월 이후의 임상경과에 대한 보고는 여러 차례 이루어졌으나, 3개월 이내의 초기 변화를 살펴본 경우는 없었다.

본 연구에서 이식 받기 전 안구건조증이 이미 있었던 군 을 보았을 때, 이식 전과 비교하여 통계학적으로 의미있는 변화를 보인 수치는 눈물 오스몰농도였다(Table 2). 눈물 오 스몰농도의 경우 기저치인 307.30 ± 17.15 mOsm/L에 비해, 이식 시행 1달, 2달, 3달 후 각각 320.22 ± 16.91 mOsm/L, 323.17 ± 18.82 mOsm/L, 324.54 ± 18.41 mOsm/L로 점차 증가한 것으로 나타났으며 이는 통계학적으로도 유의한 차 이로 나타났다(p<0.01, 기저치와 비교하여 이식 시행 1달, 2달, 3달 후 각각 모두). 눈물 오스몰농도의 증가는 여러 과 거 문헌들을 통해 안구건조증을 일으키는 핵심 기전으로 알려져있다.^24,32,33 또 안구 이식숙주편대병에서 눈물 오스 몰농도가 증가하였다는 보고 역시 여러 차례 이루어졌는데, Berchicci et al³⁴은 눈물 오스몰농도가 안구 이식편대숙주 병 환자에서 통계학적으로 유의하게 증가한다는 것을 밝혔 으나, 이는 건강한 대조군과 비교한 것이 아니었다. 본원에 서 과거 시행한 연구에서는 눈물 오스몰농도가 안구 이식 편대숙주병 환자에서 건강한 대조군에 비해 통계학적으로 유의하게 높은 것을 확인하였으며, 이는 안구 이식편대숙 주병의 중등도가 증가함에 따라 점진적으로 증가함을 보고 하였다.³⁵ 하지만 눈물 오스몰농도 이외에 이식 전과 비교 하여 통계학적으로 의미있는 변화를 보인 다른 안구표면지 표는 없었다. NIH 기준에 있어서 안구 이식편대숙주병 진 단의 가장 중요한 지표인 쉬르머검사 결과의 경우, 이식 전 10.23 ± 7.60 mm에 비해 시행 1달 후 12.68 ± 9.53 mm로 약간 증가하였다가, 2달 후, 3달 후 각각 11.67 ± 7.65 mm, 8.32 ± 6.73 mm로 감소하는 양상을 보였으나 이는 통계학 적으로 유의하지 않았다(기저치와 비교하여 각각 p=0.21, p=0.41, p=0.26). 각막염색점수와 눈물막파괴시간 그리고 안구표면질환지수 역시 기저치와 비교하였을 때 의미있는 변화를 보이지 않았다. 또 이식 받기 전 안구건조증이 없던 군에서도 어느 정도 비슷한 결과를 보였는데, 이식 전과 비 교하여 통계학적으로 유의한 변화를 보인 수치는 눈물 오 스몰농도와 눈물막파괴시간이었다(Table 3). 하지만 눈물 오스몰농도의 경우 이식 전 안구건조증이 있었던 군과는

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달리 기저치와 비교하였을 때 통계학적으로 유의하게 증가 한 것은 이식 후 2개월 때였고(p=0.01), 나머지 이식 후 1개 월 때와 3개월 때는 통계학적인 유의성을 보이지 않았다 (각각 p=0.12, p=0.20). 눈물막파괴시간은 기저치와 비교하 였을 때, 이식 후 1개월, 2개월 때 통계학적인 유의성이 없 었으나(각각 p=0.25, p=0.13), 이식 후 3개월 때는 통계학적 으로 유의하게 감소한 소견을 보였다(p=0.02). 이는 이식 전 안구건조증이 없던 군에서 이식 후 3개월 되는 시점이 되기 전까지는 눈물 오스몰농도 이외의 안구 표면 수치에 는 유의한 변화가 관찰되지 않았음을 나타낸다.

이상을 종합해서 볼 때 이식 받기 전 안구건조증이 없었 던 군에서 이식을 시행하고 3개월 후 눈물막파괴시간의 유 의한 감소변화가 있었지만, 이식 받기 전 안구건조증이 이 미 있었던 군과 없었던 군 모두에서 이식을 시행한 후 3개 월 이내의 급성기에 유의한 변화를 보인 것은 눈물 오스몰 농도뿐이었으므로, NIH에서 제시한 기존의 방법대로 조혈 모세포이식을 시행하고 3개월 이후부터 안과 검사를 시행 하는 것이 옳다고 생각할 수 있다. 하지만 기존 문헌들에 따르면 눈물 오스몰농도의 증가는 안구건조증의 핵심 병인 으로 여겨지고 있으며 염증 및 세포의 자멸사 등을 일으키 는 안구건조증의 시작이 된다고 주장하였다.²⁴ 이는 눈물 오스몰농도가 증가할 경우, 안구 표면에 염증성 변화가 일 어날 확률이 높다는 것을 의미하며, 나아가 안구 이식편대 숙주병과도 그 상관관계가 있을 수 있음을 나타낸다. 실제 로 2015년에 Schargus et al²⁷이 발표한 연구와 동일 년도에 본원에서 발표한 논문³⁵에 따르면, 눈물 오스몰농도가 안구 이식편대숙주병을 진단하는 데 있어서 높은 민감도 및 특 이도를 가질 수 있으며, 이는 질병의 중등도와도 높은 상관 관계를 가질 수 있음을 보고하였다.^27,35 눈물 오스몰농도는 비록 아직 NIH의 진단 기준에는 들어가 있지 않은 항목이 지만, 다른 안구 표면 지수들과 비교하였을 때 측정이 빠르 고, 쉬우며 또한 검사자에 의존하지 않는 객관성을 가지고 있다는 장점이 있다. 이에 과거 문헌들에서는 안구 이식편 대숙주병과 정상안을 구분하는 눈물 오스몰농도의 경계 수 치로 310-312 mOsm/L를 제안하였다.^27,35 본 연구에서 나타 난 결과를 볼 때, 동종조혈모세포 이식 전 안구건조증이 있 었던 군과 없었던 군 모두 기저치는 각각 평균 307.30 ± 17.15 mOsm/L, 309.25 ± 15.17 mOsm/L로 기존 문헌의 경 계수치보다 낮았지만, 이식 후 1개월, 2개월 그리고 3개월 후 측정한 평균값들은 모두 경계 수치인 310-312 mOsm/L 보다 높은 측정치를 보였다. 이는 NIH의 진단기준에 해당 하는 안구표면수치의 변화는 아니지만, 분명히 급성기에도 눈물막과 안구표면의 변화가 일어났음을 알 수 있는 결과 이며 통계학적 유의성을 고려하여 볼 때, 이식 전 안구건조

증이 있었을 경우 이식 후 1개월부터 그 변화를 보는 것이 중요하며, 이식 전 안구건조증이 없었을 경우라도 이식 후 늦어도 2개월부터 안과 검진을 하는 것이 필요할 것으로 생각된다. 이는 이식 전의 검사에서 이미 안구건조증이 있 었던 군은 본 연구기간 중 면역억제제를 사용한 상태에서 이미 안구 표면에 염증 반응이 일어난 상태이므로 이로 인 해 염증 특이적인 세포들의 이동이 이식 전 안구건조증이 없던 군에 비해 더 활발하게 일어났기 때문으로 생각해 볼 수 있으며, 추후 세포생물학적 연구를 시행하는 것과 더불 어 면역억제제를 감량하는 이식 후 3개월에서 1년까지의 만 성적인 경과를 관찰해 보는 것 또한 의미가 있을 수 있겠다.

본 연구는 몇 가지 제한점이 있는데, 첫째는 동종 조혈모 세포이식 후 환자들에게 있어서 전신적인 치료를 특별히 제한하지 않았다는 점이다. 비록 전신 약물 투여가 눈물층 에 미치는 영향은 아직 알려져 있지 않지만, 동종 조혈모세 포이식을 받은 환자들 대부분이 면역억제제나 스테로이드 제제를 사용하여 전신 이식숙주편대병 치료를 받는 점으로 볼 때 이는 눈물 오스몰농도 수치에 영향을 주었을 가능성 이 있다. 두 번째로 눈물 오스몰농도가 각 눈에서 한 번씩 측정되었다는 점이다. Khanal and Millar³⁶는 개인의 눈물 오스몰농도는 측정 시마다 약 35 mOsm/L까지 차이가 날 수 있다고 하였으며, 이에 따라 측정치의 신뢰성을 높이기 위해서는 3회 측정을 시행하는 것을 권장한 바 있다. 셋째 로 동종 조혈모세포이식 단계에서 수여자 및 공여자의 성 별을 명시하여 구분하지 않았다는 점이다. Kamoi et al³⁷에 따르면 동종 조혈모세포이식을 시행할 때 공여자 및 수여 자의 성별 조합 중 공여자가 여성이고 수여자가 남성일 때 안구건조증의 발생 빈도가 다른 조합들에 비해 높았다고 보고하였다. 마지막으로 상대적으로 표본의 양이 충분하지 않았다는 점이다. 추후 더 많은 표본을 통해 이 점은 보완 가능할 것으로 사료된다.

결론적으로 동종조혈모세포 이식을 시행한 환자들에 있 어서 100일 이내의 급성기에는 이식 전 안구건조증이 없던 군에서 이식 시행 3개월 후 눈물막파괴시간의 유의한 감소 변화 외에 쉬르머검사나 안구표면질환지수에서는 유의한 변화가 관찰되지 않았다. 하지만 눈물 오스몰농도의 급성 기 변화가 이식 전 안구건조증이 있던 군과 없던 군 모두에 서 관찰되었으며, 이는 관찰자 간의 바이어스가 없는 유용 한 진단 방법으로 생각해 볼 수 있다. 따라서 동종조혈모세 포 이식을 시행 받은 환자들에 있어서 이식 후 1-2개월 후 부터 안과 검진을 시행하는 것을 권장할 수 있으며, 또한 이식을 받기 전 안구건조증이 있을 경우 더 적극적으로 치 료하는 것이 필요할 수 있겠다.

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= 국문초록 =

동종 조혈모세포이식 후 눈물막과 안구표면의 초기 변화

목적: 동종 조혈모세포이식 전 안구건조증의 유병률 및 이식 후 눈물막과 안구표면의 초기변화를 알아보고자 하였다.

대상과 방법: 본 연구는 총 28명의 56안에서 시행되었으며, 3차 대학 병원에서 동종 조혈모세포 이식술을 시행 받은 환자들을 대상으 로 하였다. 모든 환자들은 동종 조혈모세포이식을 시행 받기 전, 시행 받은 후 1개월, 2개월, 3개월까지 총 4차례 안과 검사를 시행하 였으며 방문 시마다 전안부 검사를 포함한 정밀 안과 검사를 시행 받았다. 그리고 안구표면질환지수(ocular surface disease index) 설문지를 통해 안구건조증 여부 및 안구표면에 대한 변화를 평가하였다. 주요 결과 측정치는 최대교정시력, 눈물막파괴시간, 각막염색 점수, 쉬르머검사, 눈물 오스몰농도 그리고 안구표면질환지수였다.

결과: 총 56안 중 40안(71.4%)에서 안구건조증이 이식 전 이미 있었던 것으로 나타났다. 조혈모세포이식을 시행 받기 전 이미 안구건 조증 진단을 받은 군에서 눈물 오스몰농도의 경우 기저치에 비해 이식 시행 1달, 2달, 3달 후 통계학적으로 유의하게 증가한 것으로 나타났다(p<0.01). 조혈모세포이식을 시행 받기 전 안구건조증이 없던 군에서는 눈물 오스몰농도의 경우 기저치에 비해 이식 후 2개 월 때 통계학적으로 유의하게 증가된 소견을 보였으며(p=0.01), 눈물막파괴시간은 이식 후 3개월 때 기저치에 비해 통계학적으로 유 의하게 감소한 소견을 나타내었다(p=0.02). 그 외 안구표면 수치들은 통계학적으로 유의한 변화를 보이지 않았다.

결론: 동종 조혈모세포 이식을 시행한 환자들에 있어서 100일 이내의 급성기에는 쉬르머검사나 안구표면질환지수 등의 안구표면수치 들의 유의한 변화는 없었으나, 눈물 오스몰농도의 급성기 변화가 있었던 점으로 볼 때 이식 후 1-2개월 후부터 안과 검진을 시행하는 것을 권장할 수 있으며, 또한 이식을 받기 전 안구건조증이 있을 경우 더 적극적으로 치료하는 것이 필요할 수 있겠다.

<대한안과학회지 2016;57(11):1706-1713>