Analysis of Incidence and Risk Factors for Bortezomib-induced<br /> Peripheral Neuropathy in Multiple Myeloma

Abstract : Bortezomib acts by disrupting ubiquitin-proteasome pathway which regulates protein homeostasis within the cell and has demonstrated significant activity mainly against recurrent or newly diagnosed multiple myeloma(MM). Among bortezomib-related side effects, peripheral neu- ropathy(PN) as main dose-limiting non-haematological toxicity can substantially affect the quality of life of patients. It typically requires dose-reduction, delay, or even premature termi- nation of successful treatment. Therefore, predicting the risk for neuropathy before the therapy and a proper management of neurotoxicity are very important considerations.

The aim of this study was to evaluate the incidence of PN, risk factors, and prior exposure to potentially neurotoxic chemotherapy. A total of 108 patients with multiple myeloma(MM) were included, who received bortezomib in Seoul National University of Hospital(SNUH) from May

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다발성 골수종 환자에서 Bortezomib에 의한 말초신경병증 발생과 위험인자 분석

전아영

, 김성환, 김귀숙, 이혜숙, 김향숙 서울대학교병원 약제부

Analysis of Incidence and Risk Factors for Bortezomib-induced Peripheral Neuropathy in Multiple Myeloma

Ah Young Jeon

, Sung Hwan Kim, Kwi Suk Kim, Hye Suk Lee and Hyang Suk Kim

Department of Pharmacy, Seoul National University Hospital, 101 Daehak-ro, Jongno-gu, Seoul, 110-744, Korea

투고일자 2014.5.22; 심사완료일자 2014.6.18; 게재확정일자 2014.6.25

�교신저자 전아영 Tel:02-2072-2602 E-mail:30485@snuh.org

연구 배경 및 목적

다발성 골수종(Multiple Myeloma, MM)은 단일클 론 면역글로불린을 만들어내는 형질세포의 neoplastic proliferation으로, 악성형질세포클론이 골수에서 증 식하며 osteolytic lesion, osteopenia, pathological fracture를 동반한 심각한 골격계 파괴를 초래하는 질 환이다.

십 만명 당 5명 정도로 발병하며 모든 혈액암 의 약 10% 정도를 차지하는데,

새로운 치료법이 도입 되기 이전에는 다발성 골수종 환자의 대부분이 진단 후 5~10년 내에 사망하였지만 고용량 치료에 이은 조혈 모세포이식이나 thalidomide, lenalidomide, borte- zomib과 같은 새로운 약제가 사용되면서, 진단 또는 재발 이후로부터의 median survival time이 50%까 지 증가했다.

그 중 이전에 치료경험이 없거나 표준요 법에 실패한 다발성 골수종 환자에서 효과적이며 단독

또는 dexamethasone이나 다른 항암제와 병용되는

bortezomib은 세포의 항상성 유지에 필수적인 ubiq- uitin-proteasome pathway를 저해하는 protea- some inhibitor

로서 두 가지 치료에 실패한 불응성 다발성 골수종 환자의 치료에 2003년 FDA허가, 한 가 지 이상의 치료를 받은 다발성 골수종 환자 2005년 FDA허가, 이전 치료경험이 없는 다발성 골수종 환자 의 1차 치료로 2008년 FDA허가까지 허가 범위를 넓혀 왔다.

하지만 Mateos M.V.의 review 논문에 따르면 재발 또는 불응성(relapsed and/or refractory MM, RRMM), 그리고 새로 진단된 MM(newly diagnosed MM, NDMM)에서 bortezomib을 단독으로 사용한 경 우 나타나는 주된 부작용은 thrombocytopenia, neutropenia, 말초신경병증이었고

, 669명의 RRMM 에서 고용량 dexamethasone과 bortezomib 단독치 2005 to April 2008. A retrospective chart review was performed on SNUH patients’Electronic Medical Records(EMR), and the SPSS Statistics 19.0 was used for analysis.

In univariate analysis, no correlation was found between the development of PN, sex, or age, but creatinine level (Scr≥2)(48% vs 78%, p=0.007, OR=0.264), presence of DM(50% vs 76%, p=0.034, OR=0.324) and number of therapy cycles(N>3)(84% vs 57%, p=0.002, OR=4.046) were significantly correlated with PN incidence. In a multivariate logistic regression, the risk of borte- zomib-related PN was lower in patients whose creatinine level was high(Scr≥2)(OR=0.248) and greater in patients treated with high number of bortezomib cylces(N>3)(OR=4.235).

Concerning that the prior exposure to chemotherapy could exacerbate neurotoxicity, there was lower incidence of PN in the prior bortezomib treated group(38% vs 62%, p=0.007), prior borte- zomib with thalidomide treated group(36% vs 63%, p=0.003), and prior bortezomib with vin- cristine treated group(37% vs 60%, p=0.026).

[Key words] Bortezomib, Multiple Myeloma(MM), Peripheral Neuropathy(PN), Risk factor

료를 비교한 phase Ⅲ trial

에 의하면 bortezomib 치 료 환자의 75%에서 보고된 grade 3 또는 4 부작용은 thrombocytopenia(30%), neutropenia(14%), 말초 신경병증(8%)였다. 그 외에 전체 환자의 37%에서 치료 초기중단으로까지 연관된 위장관계 장애, 피로감, 고칼 슘혈증, 척수압박 등의 부작용이 각각 2% 정도에서 발 견됐다고 하는데 특히 고위험군과 노인 환자를 대상으 로 한 subgroup analysis 결과 dexamethasone 보다 bortezomib 치료군에서(75% vs 64%), 이전에 1번 이 상의 치료이력이 있는 군에서(75% vs 64%), 그리고 ISS(International Staging System) stage Ⅱ/Ⅲ 질 환에서(46% vs 38%) grade 3 또는 4 부작용 비율이 더 높았다.

한편 bortezomib에 의한 말초신경병증 발 생률을 연구한 682명의 환자 대상 randomized phase Ⅲ study

에 의하면 MP(melphalan + pred- nisolone) 단독보다는 bortezomib을 병용한 VMP(bortezomib + melphalan + prednisolone)에 서 더 자주 말초신경병증이 나타났고(all grades: 44%

vs 5%) 그 중 74%는 평균 2개월 내에 해결되거나 (56%) 1단계 이상 감소(18%)했다고 한다.

Bortezomib의 대표적인 용량의존적, 비혈액학적 부 작용인 말초신경병증은 치료 기간 중 초반부터 발생할 수 있고 상∙하지의 저린감과 같이 주로 감각효과로 나 타나며, 전격통증이나 경련으로까지 발전 가능하다.

Grade 1과 2의 말초신경병증은 재발 또는 새로 진단된 다발성 골수종에서 각각 75%, 33%, grade 3과 4 말초 신경병증은 각각 30%, 18% 이하에서 발생하는 것으로 보고되었으며

, 환자의 삶의 질을 떨어뜨리고 용량 감 량, 치료지연 및 조기 중단에까지 이르게 할 가능성이 있다.

말초신경병증이 필수적으로 용량의존적인 반응 은 아니지만 Mateos M.V. 등의 전향적 다기관 ran- domized trial에 의하면, 새로 진단된 다발성 골수종 환자를 대상으로 첫 번째 cycle에 1주 2회 투여 후, 이 어지는 5번의 cycle에는 1주 1회로 감량하여 투여함으 로써 grade 3 이상의 말초신경병증 발생률을 5% 정도 감소시켰다는 보고가 있었다.

Bortezomib에 의한 말 초신경병증의 증상을 치료하기 위해 진통제, 삼환계 항 우울제, 항경련제 등이 사용되고 있지만, 용량 감량과 regimen 변경보다 더 효과적인 치료방법은 없기 때문 에

NCI(National Cancer Institute) CTCAE

(Common Toxicity Criteria for Adverse Events) grade와 말초신경병증 증상의 중증도에 따른 권장 용 법∙용량의 조절이 중요하고, 치료 이전에 신경병증을 악화시킬 수 있는 약물의 조합이나 위험인자를 파악할 필요성이 있다.

Corso 등의 연구에서는 bortezomib 에 의한 말초신경병증의 위험인자로 나이를 꼽았으며, 1세 증가 시 6%의 위험도 증가를 보이면서도 thalido- mide 같은 신경독성 약물의 사용 이력과 말초신경병 증의 상관관계는 없다고 보고하였다.

유사한 연구로 bortezomib을 투여받은 78명의 환자를 대상으로 한 Badros등의 연구에서는 나이나 thali-domide 사용력 과 말초신경병증 위험도는 관계 없었지만, 약물 투여 전 기저의 말초신경병증이나 당뇨를 가진 환자에서 말 초신경병증 위험도가 높았다는 결과를 보이며 말초신 경병증 grade를 예측할 수 있는 가능성을 언급했다.

이처럼 bortezomib에 의한 말초신경병증의 위험인자 에 관한 여러 연구들이 있으나, 아직 대규모 연구가 부 족하며 확실한 결론이 도출되지 않은 실정이다. 이에 본 연구에서는 서울대학교병원에서 bortezomib을 투 여받은 환자를 대상으로 투여 전과 후 말초신경병증의 발생 경향과 말초신경병증 발생에 영향을 미치는 위험 인자를 분석하고 영향을 미칠만한 항암제의 투약력을 평가해 보고자 하였다.

연구방법

1. 연구 대상 및 기간

2005년 5월부터 2008년 4월까지 서울대학교병원에 서 bortezomib을 투여받은 18세 이상의 성인 환자를 대상으로 하였다.

2. 연구방법

환자의 전자의무기록을 이용한 후향적 검토방법을

이용하였으며 bortezomib 투여 전과 후의 말초신경병

증 grade는 NCI CTCAE grade 기준으로 분류되어 전

자의무기록에 기재된 내용을 참고하였고 다음에 제시

된 내용을 조사하여 SPSS ver. 19.0의 카이제곱 검정

과 로지스틱 회귀분석을 이용해 통계처리 하였다.

(1) 대상 환자의 기본 특성 조사

대상 약물이 처방된 환자의 성별, 나이, 초기 ISS stage, 세포 유전적 이상, 질병상태(처음진단/재발), M component(g/dL), 헤모글로빈(g/dL), 혈소판, 기저 말초신경병증 존재 유무, neurotoxic 약물의 투약력, 병존질환, 신기능 이상 유무를 수집하였다.

(2) 대상 약물 투여 전과 후 말초신경병증의 발생 경 향 분석

NCI CTCAE grade에 따라 grade 0에서 4까지 분 류하여 전자의무기록에 기재된 신경병증 grade 값 을 이용하였고 그 외 증상만 기재된 경우 분류기준 에 따라 판단하였다.

(3) 대상 약물의 말초신경병증 발생 위험인자 분석 Bortezomib 투여 후 발생한 말초신경병증 정도와 환자의 성별, 나이, 기저 serum creatinine 수치, 당뇨 유무, bortezomib 투여 횟수 등이 통계적으로 유의한 연관성이 있는지 판단하였다. 그 중 연관 있 는 항목을 선택하여 로지스틱 다변량 분석으로 말초 신경병증 발생의 odds ratio를 구해 말초신경병증 의 발생에 영향을 줄 만한 요인인지 분석하였다.

(4) 대상 약물의 투여 이전, 말초신경병증을 일으키는 항암제의 투약력 평가

신경독성이 있다고 알려진 항암요법의 투약력이나 이들 약품의 조합이 말초신경병증의 중증도와 연관 이 있는 지에 대한 분석을 위해 이전 thalidomide 투여군, vincristine 투여군, bortezomib 투여군, thalidomide+vincristine 투여군, thalidomide +bortezomib 투여군, vincristine+bortezomib 투 여군으로 나누어 각각 그렇지 않은 군에 비한 말초 신경병증 발생률을 분석하였다.

연구결과

1. 대상 환자의 기본 특성

연구 기간 중 서울대학교병원에서 bortezomib을 투 여받은 성인 환자는 Table 1과 같이 108명이고 환자의

성별분포는 남자 67명(62%), 여자 41명(38%)이었고, 평균 연령은 68(44-94)세이었으며 60세 이상 환자는 85명(79%)이었다(Table 1). 다발성 골수종의 치료와 예후를 예측하는 데 쓰이는 ISS(International Staging System) stage는 Ⅰa/Ⅰb 11명(10%)/2명 (2%), Ⅱa/Ⅱb 26명(24%)/3명(3%), Ⅲa/Ⅲb 53명 (49%)/13명(12%)이었고 FISH 결과 cytogenetic abnormality를 보인 환자는 42명(39%)이었다(Table 1). 다발성골수종으로 처음 진단되어 bortezomib을

characteristics N (% or range)

Patients 108

Female 41 (38)

Male 67 (62)

Age, median(range) 68(44 ~94)

Age≥60 years 85 (79)

Ia/Ib 11 (10)/2 (2) IIa/IIb 26 (24)/3 (3) IIIa/IIIb 53 (49)/13 (12) cytogenetic abnormality by FISH 42 (39)

Newly diagnosed 5 (5) Recurrent 103 (95) M component(g/dL), median(range) 1.93(0.00~7.19)

Hb≤12 g/dL 75 (69)

Platelet<150 k 42 (39)

Peripheral neuropathy 33 (31)

Thalidomide 88 (81) Vincristine 64 (59) Etoposide 8 (7) Cisplatin 8 (7) Bortezomib 41 (38) Cytarabine 3 (3) Gemcitabine 1 (1) Carboplatin 1 (1) Diabetes mellitus 18 (17) Hypertension 23 (21)

Renal insufficiency 23 (21)

Gender

Initial ISS stage

Disease status

Prior neurotoxic therapy

Comorbidities

Table 1. Patients characteristics at the start of

bortezomib therapy

Fig. 1 Incidence of PN at baseline and after bortezomib therapy

+ ADL : activities of daily living

투여받은 환자는 5명(5%), 다른 약제 치료 후 재발하 여 투여된 환자는 103명(95%)으로 거의 대부분이었으 며 악성 형질세포에서 생산되는 비정상 면역글로불린 인 혈청 M단백은 평균 1.93 g/dL(0.00-7.19)정도였 고, Hb≤12 g/dL의 환자는 75명(69%), platelet<150

×10³ /μ l의 환자는 42명(39%)이었다(Table 1). 한편 bortezomib 투여 전부터 기저에 말초신경병증이 있었 던 환자는 33명(31%)이고 대부분 신경독성이 있는 항 암제(thalidomide, vincristine, etoposide, cis- platin, bortezomib, cytarabine, gemcitabine, carboplatin 등)의 치료를 받은 이력이 있었으며, 병존

질환으로 당뇨환자는 18명(17%), 고혈압은 23명(21%) 에 해당, 신기능이 완전하지 못한(Scr≥2) 환자는 23 명(21%)이었다(Table 1).

2. 대상 약물의 투여 전과 후 말초신경병증의 발생 경향 분석

NCI CTCAE grade에 따라 분류된 grade에 의하면 bortezomib 투여 전 base line 신경병증 grade는 Gr0 75명, Gr1 30명, Gr2 3명이었고 투여 이후 Gr0 31명, Gr1 28명, Gr2 30명, Gr3 16명, Gr4 3명이었다(Fig.

1).

Neuropathy Grade

Grade 1: Loss of reflexes or paresthesia (tingling) without pain or less of function Grade 2: Objective sensory loss or paresthesia

(tingling and pain); motor neuropathy indicate symptomatic weakness, interfering with function but not ADL+

Grade 3: Sensory loss paresthesia; motor PN indicates weakness interfering with ADL+

Grade 4: Life-threatening, disabling(e.g. paralysis)

Table 2. Risk factors for developing PN in patients receiving bortezomib

Total No. of patients 108 31 58 19

Gender Female 41 13 20 8

0.725

Male 67 18 38 11

Age (years) < 60 23 4 15 4

0.363

≥ 60 85 27 43 15

Scr(serum creatinine)≥2(mg/dL) 23 12 10 1 0.011*

Diabetes mellitus 18 9 9 0 0.026*

No. of bortezomib cycles^�

≤ 3 51 22 22 7

0.007*

> 3 57 9 36 12

p-value**

Grade 3-4 Grade 1-2

Grade 0

No. of patients with PN No. of pts

Variables

*P < 0.05

**chi-squared test

�Ref : A Multicenter Retrospective Analysis of Adverse Events in Korean Patients Using Bortezomib for MM.

Int J Hematol. 2006 May;83(4):309-13.

3. 대상 약물의 말초신경병증 발생 위험인자 분석

Bortezomib 투여 후 발생한 말초신경병증 정도와 위 험인자일 것으로 예상되는 요인과의 연관성을 카이제 곱 검정을 통해 분석한 결과, Table 2와 같이 기저 serum creatinine 수치(Scr≥2)와 bortezomib 투여 횟수(N>3)가 통계적으로 유의한 연관성을 보였고 Table 3의 로지스틱 단변량 분석 결과 당뇨유무도 함께 유의한 결과를 보였다(Table 2, 3). 각각의 신경병증 발 생에 대한 odds ratio는 기저 serum creatinine 수치

(Scr≥2)의 경우 0.264(48% vs 78%, p=0.007), bortezomib 투여 횟수(N>3)에서 4.046(84% vs 57%, p=0.002), 당뇨가 있을 때 0.324(50% vs 76%, p=0.034)이었다(Table 3). 이 세 가지 항목을 선택하여 로지스틱 다변량 분석으로 변수들의 연관성을 보정했 을 때는 Table 4에서 보는 바와 같이 creatinine level 이 높은 경우에는 말초신경병증의 위험도가 낮았고 (OR=0.248), bortezomib cycle(N>3)이 거듭될수록 말초신경병증의 위험도가 높았다(OR=4.235)(Table 4).

p-value***

(univariate) PN

incidence

Odds Ratio (95% CI) Variables

Gender Female 28/41 (68%) Male 49/67 (73%)

1.264 (0.540- 2.961)

0.59

Table 3. Univariate logistic regression analysis of risk factor

Fig. 2 Evaluation of the prior combinations of chemotherapy that could exacerbate neurotoxicity

≥60 58/85 (68%) 0.452 (0.140- 1.458)

0.184

Scr <2 66/85 (78%)

≥2 11/23 (48%) 0.264 (0.101- 0.692)

0.007*

DM Absent 68/90 (76%) Present 9/18 (50%)

0.324 (0.114- 0.917)

0.034*

No. of cycles^�

≤3 29/51 (57%)

>3 48/57 (84%) 4.046 (1.641- 9.973)

0.002*

***logistic regression analysis

p-value***

(multivariate) Odds Ratio

(95% CI) Variables

Scr≥2 0.248 (0.089-0.696) 0.008*

DM present 0.451 (0.148-1.375) 0.161 No. of cycles^�>3 4.235 (1.648-10.877) 0.003*

Table 4. Multivariate logistic regression analysis of risk factor

***logistic regression analysis

4. 대상약물의 투여 이전, 말초신경병증을 일으키는 항암제의 투약력 평가

Bortezomib 투여 이전에 bortezomib을 투여한 군 (38% vs 62%, p=0.007)이나 bortezomib+thalido- mide투여 군(36% vs 63%, p=0.003) 또는 borte- zomib+vincristine 투여 군(37% vs 60%, p=0.026)의 경우에 각각 그렇지 않은 군에 비해 낮은 말초신경병증 의 발생률을 보였다(Fig. 2).

고찰 및 결론

단독제제 또는 dexamethasone이나 다른 항암제와 병용되는 bortezomib은 세포의 항상성 유지에 필수적 인 ubiquitin-proteasome pathway를 저해하는 proteasome inhibitor로서 새로 진단되거나 재발된 다발성 골수종 환자에서 효과적이지만, bortezomib에 의한 말초신경병증은 대표적인 용량의존적 독성으로 환자의 삶의 질을 떨어뜨리고 용량 감량, 치료지연 및 조기 중단까지 초래할 수 있다.

말초 신경체계는 중추 신경과 달리 유독한 외부물질 로부터 효과적으로 보호되지 않기 때문에 약물의 toxic action에 취약할 수 있는데 약물에 의해 초래된 신경독성은 신경섬유나 신경체(일반적으로 dorsal root ganglia of primary sensory neurons)에 영향 을 줄 수 있고 임상적으로 나타나는 특징은 관여된 약 물 종류와 작용 부위에 따라 다르다.

Bortezomib과 연관된 말초 신경병증의 신경 손상에 대한 정확한 발병 기전은 밝혀지지 않았지만 일부 연구에 의하면 동물실 험 모델에서 satellite cells(Schawann cells, myelin) 에의 직접적인 toxic effect를 설명하기도 하고, 특정 quantitative sensory study에 의하면 afferent fiber(Aβ , Aδ , C)들의 결함과 연관이 있으며, motor dysfunction이 있는 경우 면역관련 발병기전을 가설 로 제시하기도 한다.

Bortezomib에 의한 말초신경병증의 대표적인 임상 증상은 말초 신경통이고 환자들은 통증 및 감각소실, 반사저하 또는 무반사와 고유감각장애를 경험하게 되 는데

대부분의 경우 VAS(Visual analogue pain scores) 8 정도 moderate to severe intensity의

self-report neuropathic pain이다.

대부분의 연구 들에서 bortezomib에 의한 말초신경병증을 분석하기 위한 방법으로 NCI-CTC criteria나 FACT/GOG- Ntx (Functional Assessment of Cancer Therapy Scale/Gynecologic Oncology Group-Neurotoxicity) subscale을 사용하고 있으며, 최근에는 심각도를 판단 하기 위한 다양한 TNS(Total Neuropathy Score) version을 채택하고 있다.

Gilardini 등의 연구에 서 bortezomib을 투여한 환자 중 절반 정도에서 말초 신경병증이 발생했고

Mohty B. 등의 자료에서는 새 로 진단된 다발성 골수종 환자에 비해 재발 후 borte- zomib 투여한 환자에서 NCI-CTC grade 1-2 말초신 경병증의 발생 위험이 더 컸고(75% vs 33%), grade 3-4의 severe neurotoxicity 역시 재발 환자에서 그 발생률이 높았다고 한다(30% vs 20%).

이러한 bortezomib에 의한 말초신경병증을 관리하려면 증상 의 조기발견과 적절한 용량감량이 필요하다고 하는데 말초신경병증 관리 가이드라인에 따르면 NCI- CTCAE에 의해 분류된 grade와 증상의 중증도에 따 라, 통증이 있는 grade 1이나 통증 없는 grade 2에는 25-50% 용량 감량하고, 통증이 있는 grade 2나 grade 3 말초신경병증 환자에는 grade 1까지 독성이 해결될 때까지 투여를 보류하고 이후 50% 감량된 용량 으로 투여를 재개하며, grade 4의 말초신경병증에는 투여중단을 권장하고 있다.

실제 임상상황에서는 차 후 투약 중단과 같은 결정을 피하기 위해, 통증이 없이 grade 1 말초신경병증이 발견되자마자 용량을 감량하 는 경우도 있을 정도로 말초신경병증을 관리하고 치료 이전에 신경병증을 악화시킬 수 있는 약물의 조합이나 위험인자를 예측하는 것이 중요하다.

본 연구결과 bortezomib 투여 후 말초신경병증의 발 생률 및 심각도(NCI-CTCAE grade)가 증가하는 것을 확인할 수 있었으며, 기저 serum creatinine 수치가 2 mg/dL보다 작거나 bortezomib 투여 횟수가 3회 보다 많을 경우 말초신경병증 발생률이 증가하는 경향성을 확인했다. 하지만 타 연구에서 말초신경병증 발생의 위 험인자로 제시된 당뇨 및 이전 thalidomide 투약력은 말초신경병증 발생에 유의한 영향을 끼치지 않는 것으 로 관찰되었다.

Mateos 등의 phase Ⅱ trial에서 75세 이상 환자의

말초신경병증 발생률 25%에 비해 75세 미만의 경우 14%로 낮았다는 결과가 있지만

phase Ⅲ VISTA trial

을 포함하여 BIPN(bortezomib-induced PN)의 발생 및 심각도와 나이와의 상관관계를 밝히지 못했던 사례들을 볼 때,

나이는 위험인자로서 논란이 있을 만한 요소라고 생각된다. 본 연구에서도 60세 이상에 비해 60세 미만인 환자에서 오히려 말초신경병증 발생 률이 더 높았고 통계적으로 유의한 상관관계는 없었다 (83% vs 68%, p=0.184).

El-Cheikh J. 등의 retrospective, single-center study에 의하면 이전 thalidomide 치료 이력이 bortezomib에 의한 말초신경병증 발생 증가와 연관성 이 있었던 반면(p=0.02, OR 3.9)

, 이전 thalido- mide, vincristine, 또는 platinum treatment와 PN 의 발생률간 상관관계가 없다는 연구

도 제기되어 왔기 때문에 신경독성 약물의 prior exposure와 말초 신경병증 발생에 대한 agreement가 없는 상황이다.

본 연구에서는 이전에 bortezomib을 투여했던 환자나 bortezomib과 thalidomide를 모두 투여했던 환자, 그 리고 bortezomib과 vincristine을 모두 투여했던 환 자군이 각각 그렇지 않은 군에 비해 오히려 낮은 말초 신경병증 발생률을 보였다.

Badros A. 등의 연구결과 thalidomide와 borte- zomib을 조합하여 함께 사용할 때 grade 3-4 말초신 경병증 발생률이 상대적으로 적었고 그 이유로 TNF-α 를 저해하는 항염증 작용을 통해 bortezomib 단독 투 여에 비해서 protective effect를 나타낼 가능성을 제 시하고 있다.

하지만 이전 치료 이력이 없는 27명의 다발성 골수증 환자를 대상으로 Chaudhry 등의 연구 에서는 thalidomide와 병용한 후 26명의 환자에서 mild to moderate 말초신경병증이 발생했고 항암치 료 종료 후 80%의 환자에서 증상이 소실되었다고 한 다.

Bortezomib 투여 전 신경독성 약물의 투약력과 말초신경병증의 연관성은 차후 체계적인 대규모 연구 가 필요하다.

Bortezomib에 의한 말초신경병증 발생률을 예측하 는 데 있어서 bortezomib 투여 이전 항암제의 투약력 이나 환자의 기저 신기능과 같은 요소들은 위험인자로 서 한계가 있기 때문에 환자의 개별적 말초신경병증 증 상에 따른 적극적인 대처가 필요할 것으로 생각된다.

한편 본 연구에서는 다발성 골수종 질환 자체의 증상 으로서 나타날 수 있는 신경염에 의한 영향(Siberman J., Borrello I., Richardson P.G. 등의 연구에서

새로 다발성 골수종을 진단 받은 chemotherapy- naive 환자의 3-20% 정도의 상당 부분이 말초신경병 증 증상을 가지고 있는 것으로 나타남)이나 말초신경병 증을 일으키는 데 영향이 있는 것으로 알려진 약제의 투약기간이나 용량 등의 다양한 요인을 충분히 반영하 지 못했다는 점에 한계가 있다.

그 밖에 immune function 관련 CTLA4, CTSS gene이나 Schwann cell과의 reflexive coupling과 연관된 GJE1 gene, drug binding의 PSMB1 gene, 그리고 신경계 기능에 관한 TCF4, DYNC1I1 등의 여 러 가지 유전적 변의 역시 BIPN을 좌우할 수 있는 요 인이며

추후 이들 genetic variation을 고려한 연구 도 필요하겠다.

참고문헌

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