https://doi.org/10.4093/jkd.2017.18.1.32 ISSN 2233-7431
Abstract
Tuberculosis is still one of the major diseases in Korea. Recently, the number of tuberculosis patients with diabetes is increasing due to the increase in diabetes mellitus prevalence. Patients diagnosed with tuberculosis need a screening test for diabetes, and if diagnosed with diabetes, integrated management is needed. It is not yet strongly recommended to perform latent tuberculosis testing in people diagnosed with diabetes, for this, additional research is needed. In diabetic patients with tuberculosis, strict blood glucose control is needed, tuberculosis treatment could be prolonged, and insulin and metformin, which have no drug interaction with rifampin, are preferred.
Keywords:
Diabetes mellitus, Tuberculosis
당뇨병과 결핵
이태훈
울산대학교 의과대학 울산대학교병원 호흡기내과
Diabetes and Tuberculosis
Taehoon Lee
Division of Pulmonology, Department of Internal Medicine, Ulsan University Hospital, University of Ulsan College of Medicine, Ulsan, Korea
Corresponding author: Taehoon Lee
Division of Pulmonology, Department of Internal Medicine, Ulsan University Hospital, University of Ulsan College of Medicine, 877 Bangeojinsunhwan-doro, Dong-gu, Ulsan 44033, Korea, E-mail: [email protected]
Received: Jan. 10, 2017; Accepted: Feb. 1, 2017
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Copyright ⓒ 2017 Korean Diabetes Association
서론(결핵의 현황)
결핵(tuberculosis, TB)은 마이코박테리움 투베르쿨로 시스(Mycobacterium tuberculosis, Mtb)라고 불리는 결 핵균의 감염에 의해 발생하는 질환으로, 인류의 목숨을 가
장 많이 앗아간 질환 중 하나이다[1]. 1982년 로버트 코흐 (Robert Koch)에 의해 결핵균이 발견되고, 1948년 최초의 항결핵약물인 스트렙토마이신(streptomycin)이 개발된 후, 1965년에는 결핵치료 기간을 획기적으로 줄일 수 있게 한 리팜핀(rifampin)이 개발되었다. 결국, 1980년대에는 이소
니아지드(isoniazid), 리팜핀, 에탐부톨(ethambutol), 피라 지나마이드(pyrazinamide)의 6개월 복합화학요법이 수립 되었다[2]. 이후 전세계의 결핵 발생/유병/사망은 급속히 감소하고 있다[3].
하지만 Global Tuberculosis Report 2015 (World Health Organization, WHO)에 따르면, 여전히 세계 인 구의 1/3이 결핵균에 감염되어 있고, 2014년 한 해 동안 약 960만 명의 새로운 결핵 환자가 발생하였으며, 150만 명이 결핵으로 사망하였다[3]. 우리나라의 경우 과거에 비하여 결핵 환자가 많이 감소하였으나, 여전히 2014년 한 해에 3 만5천 명의 결핵 신환(68.7명/10만명)과 2천3백 명의 결핵 사망이 발생하고 있다[4]. 경제협력개발기구(OECD) 참여 국가 중 가장 높은 결핵 발생률과 사망률을 보이고 있는 것 이다[3].
본 종설을 통하여 결핵의 자연경과와 잠복결핵에 대해 알 아보고, 마지막에는 종설의 주제인 당뇨병과 결핵에 대해 현재까지 알려진/연구된 내용을 논해보고자 한다.
결핵의 자연 경과-결핵 전파, 결핵 감염(잠복 결핵), 결핵 발병
결핵은 전염성 결핵 환자(infectious TB patient)와 밀 접접촉(close contact)한 사람에게 결핵균이 전파(TB transmission)되는 과정을 통해서 시작된다. 호흡기결핵 (폐결핵, 기관지결핵, 후두결핵) 중에서, 기침 등의 증상, 항 상균 도말 양성, 공동이 있는 경우에는 진단시점에서 3개 월 전부터 전염성 결핵이라고 판단하고, 이와 같이 소견이 모두 없을 경우, 진단시점에서 1개월 전부터를 전염성 결
Table 1. Risk factors for the development of active tuberculosis (TB) among persons infected with
Mycobacterium tuberculosis
Risk factor Estimated risk of TB relative to that
of persons with no known risk factor High risk
Acquired immunodeficiency syndrome 100
Human immunodeficiency virus (HIV) infection 50
Transplantation (related to immunosuppressant therapy) 40
Silicosis 30
Chronic renal failure requiring hemodialysis 20
Carcinoma of head and neck 15
Recent TB infection (≤ 2 years) 15
Abnormal chest x-ray–fibronodular disease 10
Increased risk
Treatment with glucocorticoids 5
Tumor necrosis factor (TNF)-alpha inhibitors 4
Diabetes mellitus (all types) 3
Underweight (< 90% ideal body weight; for most persons this is a body mass index ≤ 20) 2.5
Young age when infected (0~4 years) 2.5
Cigarette smoker (1 pack/day) 2.5
Abnormal chest x-ray–granuloma 2
Low risk
Infected person, no known risk factor, normal chest x-ray (“low risk reactor”) 1 Adapted from Canadian tuberculosis standards. 6th ed. Ottawa: Public Health Agency of Canada; 2007 [6].
핵이라고 판단한다[1]. 결핵 접촉자(TB contact)가 결핵균 에 전파될 위험성은 전염성 결핵 환자와 가까이 지낸 정도 (proximity of contact)와 기간에 따라 달라진다. 따라서 결 핵균 전파는 일상접촉(casual contact)보다는 밀접접촉에서 발생하게 되는데, 밀접접촉이란 밀폐된 공간에서 전염성 결 핵 환자와 장시간(하루 8시간 이상, 혹은 누적 40시간 이상) 노출된 경우를 말한다[1].
결핵균이 접촉자의 폐포에 전파된 경우, 대부분(90%) 은 폐포대식세포와 같은 선천면역에 의해 완전히 제거된다 [5]. 하지만 10%에서는 폐포대식세포 내에서 오히려 증식 하여, 초기 감염부위나 인근 임파선으로 이동하여 증식을 지속한다. 결핵균이 제거되지 않고, 초기 증식에 성공하게 되면, 결핵 감염(TB infection)이 성립되고, 후기면역반응 에 결핵균 정보가 전달(T-cell priming of Mtb)되어, 일정 기간(8주 이내)이 지나면 결핵감염의 증거인 투베르쿨린 검 사(tuberculin skin test, TST)나 인터페론감마 분비검사 (interferon gamma release assay, IGRA)에서 양성소견 을 보이게 된다. 후기면역반응이 활성화되면, 다양한 면역 세포들이 감염된 폐포대식세포를 둘러싸서, 이른바 육아종 (granuloma)을 형성하여, 결핵균 증식을 최대한 억제한다.
이와 같이 결핵균이 육아종 안에 있으나, 추가증식은 없는 상태를 잠복결핵감염 혹은 잠복결핵(latent TB infection) 이라고 부른다. 결핵균 전파 이후에 결핵감염이 성립되는 데 필요한 위험요인은 아직까지 잘 알려져 있지는 않다.
잠복결핵이 활동성 결핵(결핵발병)이 되는 경우는 10%
정도이다. 이 중 절반은 감염 2년 내에 발생하고(1차결핵), 나머지는 평생에 걸쳐서 발생하는데(2차결핵 혹은 재활성 화 결핵) 주로 숙주(host)의 세포매개면역력이 떨어졌을 때 (노인, 에이즈바이러스[human immunodeficiency virus, HIV], 면역억제/스테로이드 치료, 종양(두경부암, 혈액암), 당뇨병, 만성콩팥병 등)이 발생한다. Table 1은 잠복결핵이 있는 자에서 활동성 결핵 발생의 상대적 위험도이다[6]. 잠 복결핵감염자에게 당뇨병이 있을 경우 결핵발병은 3배 정 도 증가함을 알 수 있다.
잠복 결핵의 관리
각 나라의 결핵 역학 및 경제여건에 따라 잠복 결핵의 관 리가 달라지는데, WHO에서는 인구 10만 명당 결핵 발생 이 100명 이상일 경우(high TB burden country) 활동성 결핵의 치료에 집중하도록 하고 있고, 100명 미만일 경우 (intermediate/low TB burden country) 활동성 결핵 이 외에 잠복결핵에 대한 관리도 시행할 것을 권고하고 있다 [7]. WHO에서 추천하는 잠복결핵 관리(검사/치료)의 대 상자는 인구 10만 명당 결핵 발생이 100명 미만일 경우 다 음과 같은 상황에 있는 사람들을 대상으로 하도록 하고 있 다. 1) 결핵 접촉자, 2) 의료인, 노숙자(homeless), 수감자 (prisoner), 높은 결핵 부담 국가의 이민자(immigrant from high TB burden country), 마약중독자(illicit drug user), 3) HIV 감염자, tumor necrosis factor (TNF) 길항제, 혈 액투석이 필요한 만성신부전, 장기이식, 규폐증. 특이할 만 한 점으로 WHO 잠복결핵지침에 당뇨병은 포함되어 있지 않다. 이는 당뇨병이 있을 때 활동성 결핵 발생이 3배 정도 높은 것은 알려져 있으나, 당뇨병을 가지고 있는 잠복결핵 감염자의 적극적 관리(검사/치료)가 비용/이득/위해(cost/
benefit/harm) 측면에서 충분한 연구가 이루어지지 않았기 때문이다.
우리나라의 국가결핵관리지침에서는 2000년 이후부터 잠 복결핵관리에 대한 내용이 나오기 시작하였고, 점차 잠복 결핵 관리대상이 확대되어, 최근 국가결핵관리지침의 잠복 결핵관리에 대한 내용은 선진국(low TB burden country) 의 지침과 거의 유사하다. 우리나라의 잠복결핵 관리(검사/
치료)의 대상자는 다음과 같은 상황에 있는 사람들을 대상 으로 하도록 하고 있다[1,4]: 1) 결핵 접촉자(가정, 회사, 학 교, 교정시설), 2) 의료인, 3) HIV, 장기이식(예정자포함), TNF 길항제(사용예정자포함), 4) (권고) 규폐증, 당뇨병, 만성신부전, 전신스테로이드 사용자(prednisolone 15 mg/
day, 1개월 이상), 두경부암, 혈액암, 위절제술(예정자포함;
gastrectomy/jejunoileal bypass), 결핵치료를 받지 않은 사 람에게 관찰되는 결핵 흉터(untreated old TB on Chest
radiography). 1~3은 꼭 시행하도록 하고 있지만, 당뇨병 등이 포함된 4항은 아직까지는 권고수준이다. 예를 들어, HIV가 진단되면 잠복결핵검사(TST or IGRA)를 즉각 시 행해야 하나, 당뇨병이 진단되었다고 해서, 잠복결핵검사를 반드시 해야 하는 것은 아니다.
결핵 환자에서 당뇨병 screening
당뇨병이 있을 때 잠복결핵검사를 반드시 해야 하는 것은 아니지만, 결핵 확진자의 경우(특히, 당뇨병의 유병률이 높 은 나라에서는) 당뇨병의 선별검사를 시행하도록 하고 있 다[8]. 검사의 시기와 방법에 대해서는 아직까지 의견통일 (consensus)이 이루어지지 않았는데, WHO에서는 각 나라 의 의료 여건에 따라 적절한 방법을 선택하도록 하고 있다.
당뇨병과 결핵
당뇨병과 결핵이 공존하여도, 두 질환의 치료원칙이 달라 지지는 않는다. WHO에서는 두 질환 모두 각각의 프로그램 을 통해 통합된 관리를 하도록 주창하고 있는데, 질환교육 을 통해 약물의 순응도를 잘 유지하는 것은 두 질환 모두에 서 가장 중요한 사항이다[8].
활동성 결핵의 발생에 있어 당뇨병은 HIV 감염 등의 상황 에 비해 위험은 낮으나(100배 vs. 3배), 당뇨병이 HIV 감염 보다 훨씬 더 흔하다는 것이 문제이다. 또한 당뇨병은 결핵 의 발생뿐만 아니라, 결핵의 예후(균음전, 치료 실패, 사망, 재발)도 불량하게 만든다. 결핵 역시, 혈당의 상승을 유도하 여 당뇨병에 영향을 끼친다.
전 세계 4억 명 이상이 당뇨병을 앓고 있고, 3억 명 이상 은 당뇨병 전 단계인 내당능장애를 가지고 있는 것으로 추 정하고 있다. 2040년까지 당뇨병은 6억 명 이상, 내당능 장애는 5억 명까지 증가할 것으로 여겨지고 있다. 그리고 75%의 당뇨병 환자는 결핵 발생이 상대적으로 높은 저소 득/중간소득 국가들에 분포하고 있다[9].
당뇨병은 잠복결핵이 활동성 결핵으로 이행하는 것을 증
가시키는 것 이외에 결핵의 예후에도 악영향을 끼친다. 당 뇨병을 가진 결핵 환자는 심한 증상/영상소견을 보이고, 객 담도말 음전이 늦으며, 치료실패/사망은 1.69배, 재발위험 은 3.89배로 알려져 있다[10]. 이와 같은 당뇨병에 의한 결 핵에 대한 좋지 않은 영향의 원인은 현재까지 알려진 바 가 많지는 않으나, 고혈당 연관 면역저하(hyperglycemia- related impairment of the immune response)가 주된 원 인으로 추정되고 있다[11]. 하지만 최근의 연구결과에 따르 면, 고혈당 자체는 결핵의 예후와 직접적으로는 연관이 없 는 것으로 확인되어[10,12], 일선의 결핵 환자를 치료하는 의사들을 더욱 혼란스럽게 한다. 허나, 당뇨병과 결핵이 함 께 있다고 해서 두 질환의 치료 원칙이 달라지지 않으므로 당뇨병의 치료원칙인 적절한 혈당 조절은 필요하다. 더욱 이, 결핵치료는 한시적이지만 당뇨병 치료는 결핵치료 이후 에도 지속되어야 하고, 엄격한 혈당조절을 통해 당뇨병에 자체에 의한 여러 가지 합병증을 예방할 수 있으므로, 결핵 을 가진 당뇨병 환자는 비결핵 당뇨병 환자처럼 혈당을 엄 격히 조절해야 한다. 결핵 역시 당뇨병에 영향을 끼칠 수 있 는데, 결핵 환자의 만성적인 염증과 영양부족, 운동부족 등 은 인슐린내성 및 고혈당을 유도할 수 있다. 또한, 적절한 결핵치료를 통해 인슐린내성과 고혈당이 개선되는 것으로 알려져 있다[10,11].
당뇨병이 있는 결핵 환자의 예후를 개선시키기 위한 방편 으로 결핵 치료기간의 연장, 약물상호작용이 예상되는 약 물(당뇨병약)의 회피가 제시되고 있다[10]. 결핵치료기간 의 연장은 당뇨병 결핵이 비당뇨병 결핵보다 훨씬 심하기 때문에 치료기간의 연장을 통해서 치료실패를 낮추기 위해 서 제시되고 있으나, 일부 전문가들만이 주장하고 있는 것 으로 아직까지 연구로서 검증되지는 않았다[10]. 결핵약 중 리팜핀은 당뇨병 약인 설포닐 요소 유도체(sulphonylurea derivatives)의 대사(간에서의 약물분해)를 촉진시키는 것 으로 알려져 있다. 따라서, 결핵 환자에서는 설포닐 요소 유 도체를 사용할 때 주의해야 한다. 인슐린(insulin)과 메트포 르민(metformin)은 리팜핀에 의한 영향이 없으므로 결핵 환자에서 안전하게 사용할 수 있다[10,11].
결론
결핵은 아직까지 우리나라의 주요한 질병 중 하나이다.
최근, 당뇨병의 유병 증가로 당뇨병을 가진 결핵 환자가 늘 어나고 있다. 결핵을 진단받은 환자는 당뇨병 선별검사가 필요하고, 당뇨병으로 진단된 경우 함께 치료를 잘 받을 수 있도록 통합된 관리가 필요하다. 당뇨병을 진단받은 사람에 게 잠복결핵검사의 시행은 아직까지 강하게 추천되고 있지 는 않다. 이에 대해서는 추가적인 연구가 필요하다. 결핵 환 자에서 당뇨병이 있을 경우 엄격한 혈당조절을 하는 것이 바람직하고 결핵치료기간을 연장해볼 수 있으며 리팜핀과 약물상호작용이 없는 인슐린과 메트포르민을 우선적으로 사용하는 것이 바람직하다.
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