원 저 Korean Circulation J 2004;34(10):970-977
급성 대동맥 증후군의 발병 시기 변동에 관한 연구：
급성 심근경색증과의 비교
울산대학교 의과대학 서울아산병원 내과학교실
김성두·송재관·박창범·이명준·박종하·김자영·이세환 강수진·송종민·강덕현·김영학·이철환·남기병·최기준 홍명기·김재중·박성욱·박승정·김유호
Chronobiological Patterns of Acute Aortic Syndrome：
Comparison with Those of Acute Myocardial Infarction
Sung-Doo Kim, MD, Jae-Kwan Song, MD, Chang-Bum Park, MD, Myung-Zoon Yi, MD, Jong Ha Park, MD, Ja Young Kim, MD, Se-Whan Lee, MD, Soo-Jin Kang, MD,
Jong-Min Song, MD, Duk-Hyun Kang, MD, Young-Hak Kim, MD, Cheol-Whan Lee, MD, Gi-Byoung Nam, MD, Kee-Joon Choi, MD, Myeong-Ki Hong, MD, Jae-Joong Kim, MD, Seong-Wook Park, MD, Seung-Jung Park, MD and You-Ho Kim, MD
Division of Cardiology, Asan Medical Center, University of Ulsan, College of Medicine, Seoul, Korea ABSTRACT
Background and Objectives：Chronobiological rhythms have been shown to influence the occurrence of a variety of cardiovascular disorders, including acute myocardial infarction (AMI). The present study investi- gated whether the onset of acute aortic syndrome (AAS) has unique chronobiological rhythms in Korean populations. Subjects and Methods：The clinical data of 371 consecutive AAS patients, admitted between 1993 and 2003, were retrospectively analyzed; 310 AMI patients, who underwent primary percutaneous angioplasty in the hyperacute phase between 1998 and 2001, were also selected. Results：In the AAS group, the final diagnoses were aortic dissection (AD) and aortic intramural hematoma (AIH) in 212 and 159 patients, respectively. Similar to AMI, AAS showed a significantly higher occurrence from 6 AM to noon compared with other time periods (p=0.0013). AAS showed a second peak occurrence from 6 PM to midnight, which was not observed in the AMI group. A subgroup analysis revealed that younger patients (age<60 years) and those with a past medical history of hypertension had the highest occurrence from 6 PM to midnight, which was quite different compared to the AAS patients. No significant variation was found for the day of the week in either group. Although no significant seasonal variation was observed in the frequency of AMI, the frequency of AAS was significantly higher during winter (p<0.001). The circadian and seasonal variations in the frequency of AIH were similar to those of AD. Conclusion：AAS shows unique circadian and seasonal variations in Korean populations. Our findings may have implications for the prevention of AAS by tailoring treatment strategies to ensure maximal benefits during the vulnerable periods. (Korean Circulation J 2004;
34(10):970-977)
KEY WORDS：Acute aortic syndrome；Circadian rhythm.
논문접수일：2004년 6월 14일 심사완료일：2004년 7월 05일
교신저자：송재관, 138-736 서울 송파구 풍납동 388-1 울산대학교 의과대학 서울아산병원 내과학교실 전화：(02) 3010-3155·전송：(02) 486-5918·E-mail：[email protected]
서 론
생체리듬은 생명체에 있어서 보편적인 현상이며, 변화 하는 환경에 적응하도록 한다. 인체 내에도 호르몬 분비, 자율신경계의 변화 등 많은 부분에서 일간, 계절간 주기 성이 존재하며, 많은 심혈관 질환의 발생에 있어서도 이 러한 주기성이 관찰되는 것으로 알려져 있다. 이제까지 알려진 심혈관 질환으로는 급성심근경색증(acute myo- cardial infarction, AMI),1-5) 급사,6) 심실상성 빈맥,7) 안정성 협심증,8) 무증상 허혈,9) 뇌경색,10) 거미막하 출 혈,11) 복부대동맥류의 자연파열12) 등이 있다. 이들 질환 은 기상 후 3시간 내의 아침1)2)4)에, 겨울3)에, 그리고 월 요일 오전4)에 더 많이 발생한다고 보고되어 있다. 최근 IRAD(International Registry of Acute Aortic Dissec- tion)에 포함된 환자군의 chronobiological pattern에 대한 연구에 의하면 급성대동맥박리(aortic dissection, AD)는 오전 6시에서 정오 사이에, 그리고 겨울에 더 많 이 발생한다고 하였다.13) 그러나 우리나라에서 급성대동 맥박리를 포함한 급성대동맥증후군(acute aortic synd- rome, AAS)의 chronobiological pattern이 어떠한가에 관한 자료가 없어 이를 토대로 한 환자 교육 및 치료지침 확립에 애로점이 있는 실정이다. 이에 저자들은 내과적 응급상황으로 임상 발현하는 AAS의 chronobiological pattern을 알아보고, 주기성이 잘 알려진 AMI와 어떠한 차이점을 갖는지 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
1998년 1월부터 2001년 12월까지 울산의대 서울아 산병원에서 AMI로 일차적 경피적 관동맥 성형술을 시행 받은 310명과 1993년 4월부터 2003년 4월까지 AAS 로 입원한 371명의 임상자료를 분석하였다(Table 1).
AAS는 특징적인 임상 양상을 보이는 대동맥 질환군으 로 이전에 잘 알려진 AD 외에 최근 임상에서 많이 보고 되는 대동맥 벽내혈종(aortic intramural hematoma, AIH)이 포함되었다.14) AAS의 진단은 전형적인 임상 증 상과 징후(심한 흉통, 복통, 요통, 혹은 급성 신경 징후) 가 14일이내에 발생하였으며, 영상 기법(컴퓨터단층촬영 술, 자기공명영상, 심초음파)이나 수술로 확인된 경우로 정의하였다. Type A는 상행 대동맥을 침범한 경우로 정 의하였으며, Type B는 하행 대동맥만 침범한 경우로 정
의하였다. 일차적 경피적 관동맥 성형술은 AMI로 본원 에 내원한 환자 중 ST절의 상승을 보이면서 12시간 이 내에 발생한 경우 시행되었다. 이들 자료의 분석은 입원 기록을 통하여 후향적으로 조사하였다.
빈도는 24시간을 기준으로 1시간간격(즉, 6：00 AM 에서 6：59 AM 사이에 발생한 경우 6：00 AM군으로 정함), 그리고 6시간 간격으로 나누어 일간 변화를 조사 하였으며, 12개월을 기준으로 1개월 간격, 그리고 4개월 간격으로 나누어 월간, 계절간 변화를 조사하였다. 계절은 겨울을 12월 21일에서 3월 20일까지, 봄을 3월 21일에 서 6월 20일까지, 여름을 6월 21일에서 9월 20일까지, 가을을 9월 21일에서 12월 20일까지로 정하였다.
발생시간 간격 및 계절간 주기성의 분석에는 Chi- square test를 이용하여 적합도 검정(goodness of fit- ness)을 하였는데, χ2 수치가 가설을 기각할 정도로 크 다는 것은 그 분포가 균일하지 않다는 것을 의미하였다.
또한, 오전(6：00 AM에서 정오 사이)에 발생하는 AAS 및 AMI의 발생빈도가 다른 3시간대와 통계적으로 차 이가 있는지 여부도 Chi-square test를 이용하여 검정하 였다. 시간별, 월간 주기성을 알아보기 위하여 Harmonic regression model을 이용하여 주기함수를 구해서 비 선형 회귀 분석을 하였다. 이에 사용된 두 가지 지표는 midline estimated statistic of rhythm(MESOR, 곡선 의 주기함수에서 평균 환자수)와 peak time(최대 발생 시간)으로 하였다. 비선형 회귀 분석으로 나온 주기함수 의 통계학적 적합성은 percentage of rhythm(PR, 주기 함수에 의해 전체 평균을 어느 정도 예측하는가를 의미하 는 것으로 R2에 해당)으로 표시하였다. 모든 통계분석에 서 p값이 0.05 미만일 경우 통계학적으로 유의한 것으로 하였다.
Table 1. Study population
Patients, n (%) Sample
AAS AMI Baseline sample 371 (100) 310 (100) Circadian rhythm analysis
Excluded (absence of time) 072 (19) 1 (0) Study sample 299 (81) 309 (100) Seasonal analysis
Excluded (lack of exact date) 0 (0) 0 (0) Study sample 371 (100) 310 (100) AAS: acute aortic syndrome, AMI: acute myocardial infarction
결 과
AAS 환자는 총 371명이었고 평균연령은 57.8±13.2 세, 남자는 58%이었다(Table 2). Type A와 B는 각 각 50.1%, 49.9%이었고 AD과 AIH는 각각 57.1%와 42.9%이었다.
Circadian Rhythm
AAS군을 6시간 간격으로 나누어 적합도 검정을 하였 을 때 각각의 시간대는 서로 균일하지 않아 주기성을 나 타내고 있었으며(χ2 17.63, 자유도 3, p<0.001；Fig.
1), 각 시간대 별로 비교하였을 때 오전 6시부터 정오 사 이의 AAS의 발생빈도가 다른 3시간대와 비교하여 의 미 있게 높았다(χ2 5.004, 자유도 1, p=0.027). 이는 AMI군에서도 비슷하게 나타났으며 오전 6시부터 정오 사이에 가장 높은 발생빈도를 보였다(Fig. 1). 또한 오 후 6시부터 자정까지의 시간대에 AMI에 비하여 AAS의 발생이 유의하게 높았다(p=0.0018；Fig. 1).
비선형 회귀 분석으로 AAS의 발생에 대한 시간별 분석을 하였을 때도 유의한 주기성을 보였는데, 오전 9 시와 10시 사이에 첫 번째 정점을 이루고 점점 감소하는 추세를 보이다가 오후 9시경에 두 번째 정점을 이룬 뒤 다시 감소하는 추세를 보였다(Table 3)(Fig. 2). 주기 함수는 아래와 같으며 PR은 70.4%이었고 회귀계수에 대한 p값은 0.001 이하였다.
F(t)=12.45+3.34cos(πt
24-9.89)-4.7cos(2πt 24-
10.81)+0.24cos(3πt
24-12.01)+1.6cos(4πt 24-9.83) 비선형 회귀 분석으로 AMI의 발생에 대한 시간별 분석 을 하였을 때도 유의한 주기성을 보였는데, 오전 12시와 오후 1시 사이에 첫 번째 정점을 이루고 점점 감소하는 추세를 보이다가 오후 9시경에 두번째 정점을 이룬 뒤 다시 감소하는 추세를 보였다(Fig. 2). 주기함수는 아래 와 같으며 PR은 70.6%이었고 회귀계수에 대한 p값은 0.01 이하였다.
F(t)=12.87+3.96cos(πt
24-9.13)-2.76cos(2πt 24-
1155)+0.73cos(3πt
24-10.4)+2.1cos(4πt 24-7.26) AAS군의 시간별 주기성은 60세 이상의 고령 환자, 여 성 및 고혈압의 과거력이 있었던 환자군에서 두드러지 게 나타났으며 전체군과 달리 60세 미만의 환자군과 고혈압의 과거력이 있었던 환자군에서의 AAS의 최대 발생시간은 각각 오후 9시와 오후 8시로 차이가 있었다 (Table 3).
Weekly, Monthly and Seasonal Variations
두 군 모두 요일별 발생 빈도의 차이는 없었다(Fig. 3).
AAS군의 발생빈도는 계절에 따른 주기성을 가졌으며, 겨울에 가장 높은 발생빈도를 보였다(χ2 24.07, 자유도 3, p<0.001；Fig. 4). 또한 겨울 동안 AAS의 발생빈도는 Table 2. Clinical characteristics of patients with acute
aortic syndrome
Variables Patients, n (%)
Age Mean±SD 57.8±13.2
< 60 y 189 (50.9)
≥60 y 182 (49.1)
Sex
Men 215 (58).0
Women 156 (42).0
Stanford type
Type A 186 (50.1) Type B 185 (49.9)
Diagnosis Aortic dissection 212 (57.1)
Aortic intramural hematoma 159 (42.9)
AAS AMI
Frequency of events (%)
35 30 25 20
15
10
05
00
Midnight to 6 am 6 am to
moon Moon to 6 am 6 am to
midnight p<0.05
Fig. 1. Frequency of symptom onset of acute aortic syn- drome (AAS) and acute myocardial infarction (AMI) during the 4 time periods of the day.
다른 3계절과 비교하여 의미 있게 높았다(χ2 13.15, 자유 도 1, p<0.001). AMI군에서는 계절에 따른 주기성은 관찰 되지 않았으나(χ2 4.09, 자유도 3, p=0.28) 다른 계절과
비교하였을 때 겨울에 AMI가 더 많이 발생하는 경향성을 보였다(χ2 3.62, 자유도 1, p=0.059；Fig. 4). AMI와 AAS를 비교하였을 때 여름에 AAS의 발생이 AMI군 Table 3. Circadian rhythm analysis of acute aortic syndrome
Group (n) MESOR, n Peak time, hour PR, % p Total (299) 12±0.7 09 : 15 70 <0.001 Age
< 60 years (161) 6.7±0.5 21 : 05 59 0.04
≥60 years (138) 5.9±0.4 09 : 26 70 0.01 Sex
Men (175) 7.3±0.5 09 : 00 54 0.09 Women (124) 5.3±0.4 09 : 05 66 0.02 History of hypertension
Yes (157) 6.7±0.4 20 : 40 73 0.05 No (142) 5.9±0.4 09 : 00 58 0.06
Stanford
Type A (154) 6.4±0.6 08 : 30 60 0.04 Type B (145) 6.0±0.7 09 : 55 38 0.04 MESOR: midline estimated statistic of rhythm, PR: percentage of rhythm (percentage of overall variability of data about the arithmetic mean attributable to the fitted rhythmic function)
Time (Clock hour) 22 19 16 13 10 7 4 1
Number of events
30
20
10
00
A Time (Clock hour)
22 19 16 13 10 7 4 1
Number of events
30
20
10
00
B
Fig. 2. Circadian variation in onset of acute aortic syndrome (A) and acute myocardial infarction (B).
Thu Time (Week)
Sat Thu
Tue Sun
Number of events
70 60 50 40 30 20 10 00
Time (Week)
Sat Tue
Sun
Number of events
50 45 40 35 30 25 20 15 10
A B
Fig. 3. Weekly variation in onset of acute aortic syndrome (A) and acute myocardial infarction (B).
에 비하여 유의하게 낮았다(p<0.05). AD과 AIH간 비교에 서 일간, 주간, 계절간 발생 빈도의 의미 있는 차이는 없었 다. 비선형 회귀 분석으로 월간 분석을 하였을 때도 유 의한 주기성을 보였는데 12월과 1월 사이에 정점을 이루 었다(Fig. 5). 주기함수는 아래와 같으며 PR은 62%이 었고 회귀계수에 대한 p값은 0.01이었다.
F(t)=30.09+9.59cos(2πt
24-50.74)
AAS의 월간 주기성은 60세 이상의 고령 환자, 고혈압의 과거력이 없었던 환자, 및 Type B 환자군을 제외한 대부 분의 소그룹에서 통계학적으로 유의한 주기성을 보였 다(Table 4).
Table 4. Monthly rhythm analysis of acute aortic syndrome
Group (n) MESOR, n Peak (Month) PR, % p Total (371) 30.1±1.8 January 61 0.01 Age
< 60 years (199) 16.6±1.0 January 68 0.01
≥60 years (172) 14.3±1.3 December 35 0.13 Sex
Men (215) 17.9±1.1 December 52 0.04 Women (156) 13.0±1.1 January 60 0.02 History of hypertension
Yes (203) 16.9±1.4 January 51 0.04 No (168) 14.0±1.3 January 46 0.06 Stanford
Type A (186) 15.5±1.0 January 68 0.01 Type B (185) 15.4±1.4 January 35 0.14 MESOR: midline estimated statistic of rhythm, PR: percentage of rhythm (percentage of overall variability of data about the arithmetic mean attributable to the fitted rhythmic function)
AAS AMI
Frequency of events (%)
40
30
20
10
00
Winter Spring Summer Autumn p<0.05
Fig. 4. Frequency of symptom onset of acute aortic syndrome (AAS) and acute myocardial infarction (AMI) during different seasons of the year.
Nov Sep Jul May Mar Jan
Time (Month)
Number of events
50
40
30
20
10
00 Jan Mar May Jul Sep Nov
Time (Month)
Number of events
50
40
30
20
10
00
B A
Fig. 5. Seasonal variation in onset of acute aortic syndrome (A) and acute myocardial infarction (B).
고 찰
생체리듬은 내분비계, 체온 조절, 수면 및 활동 정도 등 인체 내 모든 부분에서 발견된다. 이러한 주기성은 오랜 기간 빛으로 대표되는 외부자극에 의해서 결정되는 것 으로 생각되어 왔다. 그러나 1729년 Mimosa pudica라는 식물의 잎의 움직임을 빛이 없는 환경에서 관찰한 결과, 어 둠 속에서도 여전히 햇빛 속에서 나타나는 것과 같은 움직임을 보인다는 사실이 발견되면서 생명체는 빛과 같은 외부자극에 의해 수동적으로 결정된 리듬을 따라가는 것이 아니라는 사실이 밝혀졌다. 즉, 일정한 환경하에서도 일주기 리듬이 나타난다는 것은 내적인 일주기 조절자가 존재한다는 사실을 반영하며, 이는 외부자극과 동조하여 적절한 행동양식과 각종 생리적 변인들을 변화시켜 간 다는 것을 시사한다. AMI 등 대부분의 심혈관계 질환도 과 거에는 무작위적으로 발생하는 것으로 알려졌으나, 1980 년대 후반 여러 연구에서 일간, 월간 주기성을 갖는 것으로 알려지게 되었다. AD의 주기성에 관한 연구는 비교적 최근에 있었는데 1997년 Gallerani 등15)이 오전 10시에 AD가 가장 많이 발생하였다고 보고한 이래 Manfredini 등16)은 흉부 대동맥의 파열이 1월에 가장 많이 발생하였 다고 보고하였다. 비슷하게 Sumiyoshi 등17)은 AD이 오 전 8시와 11시 사이와 12월, 1월 및 3월에 가장 많이 발 생하였다고 보고하였다. 2002년 Mehta 등13)은 IRAD 의 자료를 이용한 분석에서 957명의 AD의 발병이 오전 6 시에서 12시 사이와 겨울에 가장 많이 발생하는 것으로 보 고하여 AD 또한 다른 심혈관계 질환과 마찬가지로 주 기성이 있다는 사실을 뒷받침하고 있다.
저자들의 연구에서도 이전에서의 보고에서와 유사한 결 과를 찾아볼 수 있었다. 즉, 한국인에서도 서양인과 비슷하 게 오전 9시경에 가장 정점을 유지하면서 오전 6시부 터 정오 사이의 시간대가 다른 시간대에 비해 통계적으 로 유의하게 높은 AAS의 발생이 관찰되었다. 그리고, 저녁 시간대에 제 2 차 정점에 도달하는데 이는 오전의 정점보다 는 작지만 역시 통계적 유의성이 있었으며 AMI에 비하여 더 크게 나타났다. 하루 동안 2번의 정점을 보이는 현 상은 AMI에 관한 연구에서도 여러 차례 언급된 바 있
으며,5)18)19) AD에 관한 연구에서도 관찰 되고 있는데,
Sumiyoshi 등17)은 오후 5시에서 7시 사이에 제 2 정점이, Mehta 등13)은 오후 2시에서 4시 사이에 제 2 정점이 존 재한다고 하였다. Ganelina 등20)은 저녁시간 대에 심근경
색증이 발생한 환자들을 조사하였는데 44세 이하의 남 자들이 많았으며 오전보다는 저녁 시간대에 활동량이 많 은 환자군 이었다고 하였다. 이러한 경향성은 김 등19)의 연 구에서도 비슷하게 나타났다. 저자들의 연구에서도 60세 이하의 환자에서 저녁 시간대에 AAS가 더 많이 발생하였 다. 제 1 정점과 달리 제 2 정점의 시간대는 보고마다 차 이가 있는데 이는 오후에 발생하는 AAS의 발생기전이 오전의 발생기전과 달리 외인성 요인이 더 중요하다는 것 을 반영하는 것일 수도 있다. 그러나 이를 인정하기 위해서 는 더 많은 대상환자를 대상으로 폭넓은 연구가 필요하 리라 사료된다.
요일에 따른 AAS의 발생빈도의 차이는 없었지만, 계절 에 따른 AAS의 발생의 차이는 존재하였다. AAS는 겨 울철인 1월에 가장 높은 발생빈도를 보였는데 이는 AAS 에 대한 다른 연구와 일치한다.13)17) AMI는 계절에 따 른 발생빈도의 차이가 통계적으로 유의하게 나타나지는 않았다. 이 결과는 AMI가 겨울에 많이 발생한다는 국내 외의 발표와 차이가 있는데,3)19)20) 겨울이 다른 계절에 비해 더 많이 발생하는 경향성을 고려할 때(p=0.059) 이는 아마도 본 연구에서 전체 AMI환자를 분석한 것이 아니라 일차적 경피적 관동맥 성형술이 시행된 환자만을 선택함에 따른 오류로 사료되며 앞으로 더 많은 환자를 대상으로 연구되어야 할 것으로 여겨진다.
AAS의 발생이 주기성이 갖는 원인은 더 많은 연구가 필요하겠지만, 크게 외인성과 내인성 요인으로 나누어 생 각해 볼 수 있다.21) 외인성 요인은 정신적, 육체적 스트 레스, 활동, 체위 변경 등을 들 수 있고, 내인성 요인은 자 율신경계 기능, 혈액 응고성 등을 들 수 있다. 오전에 부 교감신경계의 억제와 더불어 발생하는 교감신경의 항진 은 혈압, 맥박수 및 혈압변화의 속도(dP/dt)의 상승을 일 으켜 전단력을 높인다.22) 또한, 이른 아침에는 혈소판 응집능의 증가, 혈중 섬유소원(fibrinogen) 농도상승 및 제 Ⅶ 인자의 활성화로 과다응고가 일어나며,23)24) 더불 어 섬유소 용해능이 떨어지게 된다.23) 이러한 변화는 혈액의 점도를 높여25) 동맥의 전단력을 더욱 높이게 된 다. 이 힘은 유전적 혹은 후천적으로 약한 대동맥 벽에 가 해져 AAS가 아침에 더 많이 발생하게 하는 원동력이 된 다. 또한, 이러한 교감신경계 및 응집능의 불균등은 겨울 에 더 크게 나타나는 것으로 알려져 있으며, 아마도 AAS 가 겨울에 더 많이 발생하는 원인으로 추정되고 있다.26)
결론적으로, 한국인에서 AAS의 발병은 독특한 chro-
nobiological pattern을 갖고 있으며, 기저 질환인 AD과 AIH에 따른 차이는 없었다. 그러므로 이를 바탕으로 한 고위험군에 대한 약물 처방이나 교육이 질병예방에 이용 될 수 있으리라 기대된다.
요 약
배경 및 목적：
저자들은 내과적 응급상황으로 임상 발현하는 급성대 동맥증후군(acute aortic syndrome, AAS)의 chrono- biological pattern이 발병시기의 주기성이 잘 알려진 급 성 심근경색증(acute myocardial infarction, AMI)과 어떠한 차이점을 갖는지 알아보고자 하였다.
방 법：
1998년 1월부터 2001년 12월까지 AMI로 즉각적 경 피적 관동맥 성형술을 시행 받은 310명과 1993년 4월부 터 2003년 4월까지 AAS로 입원한 371명의 임상자료를 후향적으로 분석하였다.
결 과：
AAS군에서 전형적인 급성대동맥박리(aortic dissec- tion, AD)는 212명이며 대동맥 벽내혈종(aortic intra- mural hematoma, AIH)는 159명이었다. AMI와 마찬 가지로 AAS군에서도 오전 6시부터 정오 사이에 가장 높 은 발생빈도를 보였고(p=0.0013) 오후 6시부터 자정 까지의 시간대에 두번째 정점을 보였는데 AMI에 비하 여 AAS의 발생이 유의하게 높았다(p=0.0018). 또한 60세 미만의 연령군과 고혈압의 과거력이 있었던 환자 군은 오후 6시부터 자정까지의 시간대에 가장 높은 발 생빈도를 보여 전체 환자군과 구별되었다. 두 질환 모두 요일별 발생 빈도의 차이는 없었다. AMI는 계절에 따른 발생 빈도의 차이는 없었지만 AAS는 겨울에 가장 높았 고(p<0.001) 여름에 AAS의 발생이 AMI군에 비하여 유 의하게 낮았다(p<0.05). AD과 AIH간 비교에서 일간, 주 간, 계절간 발생 빈도의 의미 있는 차이는 없었다.
결 론：
한국인에서 AAS의 발병은 독특한 chronobiological pattern을 갖고 있으며, 이를 바탕으로 한 고위험군에 대 한 약물 처방이나 교육이 질병예방에 이용될 수 있으리라 기대된다.
중심 단어：급성대동맥증후군；발병시기변동.
REFERENCES
1) Kono T, Morita H, Nishina T, Fujita M, Hirota Y, Kawa- mura K, Fujiwara A. Circadian variations of the onset of acute myocardial infarction and efficacy of thrombolytic therapy. J Am Coll Cardiol 1996;27:774-8.
2) Tofler GH, Muller JE, Stone PH, Forman S, Solomon RE, Knatterud GL, Braunwald E. Modifers of timing and possi- ble triggers of acute myocardial infarction in the Throm- bolysis in Myocardial Infarction Phase II(TIMI II) Study Group. J Am Coll Cardiol 1992;20:1049-55.
3) Marchant B, Ranjadayalan K, Stevenson R, Wilkinson P, Timmis AD. Circadian and seasonal factors in the patho- genesis of acute myocardial infarction: the influence of environmental temperature. Br Heart J 1993;69:385-7.
4) Gnecchi-Ruscone T, Piccaluga E, Guzzetti S, Contini M, Montano N, Nicolis E. Mornings and Monday: critical pe- riods for the onset of acute myocardial infarction. Eur Heart J 1994;15:882-7.
5) Muller JE, Stone PH, Turi ZG, Rutherford JD, Czeisler CA, Parker C, Poole WK, Passamani E, Roberts R, Robertson T, Sobel BE, Willerson JT, Braunwald E. Circadian variation in the frequency of onset of acute myocardial infarction. N Engl J Med 1985;313:1315-22.
6) Willich SN, Levy D, Rocco MB, Tofler GH, Stone PH, Muller JE. Circadian variation in the incidence of sudden cardiac death in Framingham Heart Study population. Am J Cardiol 1987;60:801-6.
7) Manfredini R, Gallerani M, Portaluppi F, Salmi R, Chierici F, Fersini C. Circadian variation in the occurrence of par- oxysmal supraventricular tachycardia in clinically healthy subjects. Chronobiol Int 1995;12:55-61.
8) Taylor CR, Hodge EM, White DA. Circadian rhythms of angina: similarity to circadian rhythms of myocardial infarction, ischemic ST segment depression, and sudden cardiac death. Am Heart J 1989;118:1098-9.
9) Rocco MB, Barry J, Campbell S, Nabel E, Cook EF, Gold- man L, Selwyn AP. Circadian variation of transient myo- cardial ischemia in patients with coronary artery disease.
Circulation 1987;75:395-400.
10) Manfredini R, Gallerani M, Portaluppi F, Salmi R, Fersini C.
Chronobiologic patterns of onset of acute cerebrovascular diseases. Thromb Res 1997;88:451-63.
11) Gallerani M, Portaluppi F, Maida G, Chieregato A, Calzo- lari F, Trapella G, Manfredini R. Circadian and circannual rhythmicity in the occurrence of subarachnoid hemorr- hage. Stroke 1996;27:1793-7.
12) Manfredini R, Portaluppi F, Zamboni P, Salmi R, Gallerani M. Circadian variation in spontaneous rupture of abdominal aorta. Lancet 1999;353:643-4.
13) Mehta RH, Manfredini R, Hassan F, Sechtem U, Bossone E, Oh JK, Cooper JV, Smith DE, Portaluppi F, Penn M, Hutc- hison S, Nienaber CA, Isselbacher EM, Eagle KA. Chrono- biological patterns of acute aortic dissection. Circulation 2002;106:1110-5.
14) Vilacosta I, Roman JA. Acute aortic syndrome. Heart 2001;
85:365 -8.
15) Gallerani M, Portaluppi F, Grandi E, Manfredini R. Circa- dian rhythmicity in the occurrence of spontaneous acute dissection and rupture of thoracic aorta. J Thorac Cardio- vasc Surg 1997;113:603-4.
16) Manfredini R, Portaluppi F, Salmi R, Zamboni P, La Cecilia O, Kuwornu Afi H, Regoli F, Bigoni M, Gallerani M. Sea- sonal variation in the occurrence of nontraumatic rupture of thoracic aorta. Am J Emerg Med 1999;17:672-4.
17) Sumiyoshi M, Kojima S, Arima M, Suwa S, Nakazato Y, Sakurai H, Kanoh T, Nakata Y, Daida H. Circadian, weekly, and seasonal variation at the onset of acute aortic dissec- tion. Am J Cardiol 2002;89:619-23.
18) Kim KS, Song YS, Hur SH, Park KA, Bae JH, Kim YN, Kim KB, Jung YC, Chae SC, Jun JE, Park EJ, Kim YJ. Cir- cadian variation in acute myocardial infarcrtion. Korean Circ J 1993;23:173-83.
19) Kim BS, Kang KH, Seo WT, Lee MH, Park JR. Circadian and seasonal variations in the frequency of onset of acute myocardial infarction. Korean J Med 1998;55:840-6.
20) Ganelina IE, Borisova IYu. Circadian rhythm of working capacity, sympathicoadrenal activity, and myocardial in- farction. Hum Physiol 1983;9:113-20.
21) Guo YF, Stein PK. Circadian rhythm in the cardiovascular system: chronocardiology. Am Heart J 2003;145:779-86.
22) Panza JA, Epstein SE, Quyyumi AA. Circadian variation in vascular tone and its relation to alpha-sympathetic vaso- constrictor activity. N Engl J Med 1991;325:986-90.
23) Tofler GH, Brezinski D, Schafer AI, Czeisler CA, Rutherford JD, Willich SN, Gleason RE, Williams GH, Muller JE. Con- current morning increase in platelet aggregability and the risk of myocardial infarction and sudden cardiac death. N Engl J Med 1987;316:1514-8.
24) Kapiotis S, Jilma B, Quehenberger P, Ruzicka K, Handler S, Speiser W. Morning hypercoagulability and hypofibrinoly- sis: diurnal variations in circulating activated factor VII, prothrombin fragment F1+2, and plasmin-plasmin inhibitor complex. Circulation 1997;96:19-21.
25) Ehrly AM, Jung G. Circadian rhythm of human blood vis- cosity. Biorheology 1973;10:577-83.
26) Keatinge WR, Coleshaw SR, Cotter F, Mattock M, Murphy M, Chelliah R. Increases in platelet and red cell counts, blood viscosity, and arterial pressure during mild surface cooling: factors in mortality from coronary and cerebral thrombosis in winter. BMJ 1984;289:1405-8.
