Rhinocerebral Mucormycosis with Intracerebral Hemorrhage

뇌실질내 출혈을 동반한 비뇌 모균증

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한림대학교 의과대학 신경외과학교실, 이비인후과학교실 ^**

신필재·이호국·김창현·양경헌

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= Abstract =

Rhinocerebral Mucormycosis with Intracerebral Hemorrhage

Pill Jae Shin, M.D., Ho Kook Lee, M.D., Chang Hyun Kim, M.D., Kyung Hun Yang, M.D.,** Do Yun Hwang, M.D.

Department of Neurosurgery and Otolaryngology,** College of Medicine, Hallym University, Seoul, Korea

hinocerebral mucormycosis is a rare but acutely fatal disease caused by fungi belonging to the order Mucorales, and characterized by an aggressive necrotizing infection spreading from the nose to the paranasal sinuses, orbit, and then to the central nervous system. It most frequently develops in individuals with poorly controlled diabetes mellitus. The authors report a 65-year-old woman who developed intracerebral hemorrhage during treatment for rhinocerebral mucormycosis associated with diabetes mellitus. Despite the treatment, she became worse. The pertinent literatures were reviewed.

KEY WORDS：Rhinocerebral mucormycosis・Diabetes mellitus・Intracerebral hemorrhage.

서 론

모균증(mucormycosis)은 모균목(order Mucorales)에 속하는 진균들에 의하여 발병하며, 급성・전격성의 치명적 인 기회감염으로 주로 당뇨병 및 면역기능이 감소된 환자들 에서 발생하는 흔하지 않은 질환이다 2)10)13)24)26)28)29)

. 원인 진균들의 침투경로는 피부 또는 점막을 통해서이다 ²⁸⁾ . 모균증 은 다양한 임상형태를 보여 비뇌(rhinocerebral), 중추신경, 폐, 위장관, 피부, 전신파종성(disseminated) 모균증등으로 나타난다 ²⁰⁾²⁵⁾ . 이중 비뇌 모균증이 가장 흔하며 2)7)8)17)22)26)28)

, 또한 신경외과 영역과 밀접한 관계가 있는 형태이다 ¹⁷⁾ . 국내 에서는 지금까지 약 23예의 비뇌 모균증이 산발적으로 보 고되었으나, 뇌실질내 출혈을 동반한 경우는 없었다.

이에 저자들은 당뇨병을 앓아 오던 65세 여자 환자에 서 좌측 전두엽 뇌실질내 출혈을 동반한 비뇌 모균증을 경험하였기에 진단과 치료에 관한 문헌고찰과 함께 보고 하고자 한다.

증 례

65세 여자 환자로 자발적으로 발생한 좌측 안구 운동마 비와 안검하수, 복시를 주소로 내원하였다. 과거력상 5년전 고혈압, 3년전 대동맥 박리성 동맥류(DeBakey type Ⅲ)로 진단되어 약물 복용 중이었고, 2년전 당뇨병 진단후 약물치 료 등으로 혈당조절이 잘되어 1년 전부터 약물치료를 중단 한 상태였다.

환자는 내원 2일 전부터 좌측 안구 동통 및 안구 운동마 비, 안검하수, 시력저하 및 복시가 있어 신경과를 통하여 입 원하였다. 신경학적 검사상 좌측 안구의 내측 방향을 제외 한 모든 방향으로 완전한 안구운동 장애 및 안검하수가 있 었다. 복시 및 시력저하가 있었고, 내원 2일째 시력이 완전 히 소실되었다. 좌측 동공은 5mm 크기로 산대되어 있었으 며 직・간접 동공반사가 없었다. 좌측 안면의 안신경(oph- thalmic nerve), 상악신경(maxillary nerve)의 지배부위에 감각 저하소견을 보였다. 내원시 환자의 체온은 정상이었다.

일반 혈액 검사상 백혈구 수치가 21,360/μl로 증가되어 있 었고, 적혈구 침강속도는 14mm/hr로 정상이었다. 혈당은 233

RRRR

*본 논문은 4년차 전문의 응시용임.

mg/dl, 혈색소 A 1C는 9.5%로 높게 측정되었다. 요검사상 요당은 1,000mg/dl, 케톤체 40mg/dl로 증가 소견을 보였 다. 혈액 배양 검사는 음성이었다.

방사선학적 검사상 Water’s 단순촬영에서 좌측 상악동 및 비강내 연부조직 음영이 증가되어 있었다. 부비동 컴퓨 터 단층 촬영에서 좌측 상・중비도, 사골동, 상악동에 기류 수평(air-fluid level)이 없는 불규칙한 연부조직 음영이 보 였고 골파괴 소견은 없었다(Fig. 1). 뇌 자기 공명 영상촬영 상 좌측 해면 정맥동의 외측에 T1 강조영상에서 저 신호강 도를, T2 강조영상에서는 고 신호강도를 보이는 해면 정맥 동의 확대와 염증 소견이 보였고, 중등도로 조영증강이 되 었다(Fig. 2).

입원 2일째 환자는 이비인후과로 전과되어 국소마취하에 좌측 비내시경수술을 시행받았다. 수술 소견상 비점막은 검 은 가피(eschar)로 덮여 있었고 중비갑개가 부분적으로 괴 사되어 있었다. 흑갈색의 점액농이 사골동 및 상악동에서 관찰되었고, 사골판(cribriform plate) 및 접형동은 정상 소 견을 보였다. 비내시경하에서 괴사된 조직 등을 모두 제거 하였다. 술후 모균증이 의심되어 혈당 조절과 함께 amp- hotericin-B를 0.25mg/kg/day에서 0.5mg/kg/day로 증

량하면서 투여하기 시작하였다. 검체의 hematoxylineosin (H & E) 및 Gomori methenamine silver(GMS)염색에서 모균증으로 확진되었다(Fig. 4-A).

입원 4일째 갑작스럽게 환자의 의식이 혼미한 상태가 되 어 뇌전산화 단층 촬영을 시행하였으며, 상당한 종괴 효과 를 갖는 좌측 전두엽 뇌실질내 출혈 및 뇌실내 출혈의 발생 을 확인하였다(Fig. 3). 신경외과로 전과되어 응급으로 전신 마취하에 혈종제거술을 시행하려 하였으나, 원인 미상의 기 흉 및 기복이 발생, 환자의 활력 징후(vital sign)가 불안정 하여 일단 양측 흉강에 배액관 삽입을 시행하고, 만니톨을 사용하면서 보존적 치료를 하였다. 입원 6일째 환자의 의식 이 기면 상태로 호전되어 뇌혈관촬영을 시행하였으나 혈종 에 의한 전대뇌동맥의 전위 외에 특이소견은 없었다. 입원 11일째 국소마취하에 좌측 전두엽 혈종흡입 및 배액술을 시행하였다. 흡입된 혈종의 H & E 및 periodic acid-Sc- hiff(PAS)염색에서 혈관을 침습하고 있는 균사(hyphae)가 확인되었고(Fig. 4-B), 균사가 내면하고 있는 부위를 면역 염색한 결과 vimentin 양성인 혈관내피세포를 관찰하였다.

검체의 균배양 검사는 음성이었다. 지속적 amphotericin- B 투여와 혈당조절 등 내과적 치료를 시행하였으나 환자 상

Fig. 1. PNS CT axial(A) and coronal(B) images；Irregular shaped soft tissue density materials are seen in the left nasal cavity, superior and middle meatus, ethmoidal sinus and maxillary sinus without bony destruction or air-fluid level.

B

B

B

B

A

A

A

A

Fig. 2. Brain MRI；The lateral aspect of the left cavernous si- nus(arrows) shows mild enlargement with high signal intensity on T2-weighted axial image(A) and low signal intensity on T1-weighted axial image(B). It is en- hanced moderately after Gd-DTPA enhancement(C).

A A A

A B B B B

C C

C C

태는 악화되었다.

고 찰

모균증은 접균강(class Zygomycetes) 모균목 털곰팡이 과(family Mucoraceae)에 속하는 리조프스속(genus Rh- izopus), 털곰팡이속(genus Mucor), 압시디아속(genus Ab- sidia)의 진균들에 의하여 주로 발병하며 2)8)13)17)20)25)26)28)29)

리조프스속이 원인 진균의 90%를 차지한다 ¹²⁾ . 이 진균들은 자연계에 널리 분포하는데 주로 토양이나 식물과 빵등에 산 재해 있으며, 유기물의 부패에 관여한다 ^2)20)25) . 심지어 정상

인의 약 2%에서는 호흡기와 소화기에서 부생(saprophy- tism)하고 있다 ^4)21)28) . 모균증은 급성의 치명적인 기회감염 으로 면역 기능이 감소된 환자에게서 호발한다. 가장 많은 소인으로서 잘 조절 되지 않는 당뇨병이 있고, 그 외 악성 혈액종양, 만성신장질환, deferoxamine 사용중인 혈액 투석 환자, 화상, 면역억제제 사용 환자 등이 있다 14)15)20)25)27)28) . 원 인 진균들은 독성이 거의 없어 정상인에서는 병원체가 되기 어렵지만 ²⁵⁾ , 드물게 뚜렷한 소인이 없는 모균증 환자가 보 고되고 있다 6)14)16)19)

. 당뇨병 환자는 고혈당과 케토산혈증 이 호중구의 결손을 초래하고, 이로인해 식작용과 화학주성 (chemotaxis)이 약화되어 진균의 성장에 이상적인 환경을

Fig. 3. Brain CT shows huge hyperdense intracerebral hemorrhage with moderate mass effect at the left frontal lobe. The hemorrhage is spilt into the left lateral and third ventricles.

Fig. 4. A；Biopsy specimen from the paranasal sinus demonstrates broad aseptate hypae with right angle branches, con- sistent with mucormycosis(H & E, ×1,000). B；Specimen from the aspirated intracerebral hemorrhage shows angioin- vasion(arrows) by hyphal elements(H & E, ×400).

A A A

A B B B B

A A

A A B B B B

제공한다 3)7)17)20)27-29)

. Deferoxamine 사용 환자의 경우 철- 킬레이트 결합 형태인 feroxamine이 모균의 중요한 성장인자 인 철을 모균에 공급한다 ²⁰⁾²⁹⁾ . 소인과 임상형태 발현에는 어느 정도 연관성이 있다. 폐, 전신 파종성 모균증은 호중구 감소증이 있는 악성 혈액 종양에서 호발하고, 피부 모균증 은 심한 화상 치료를 받고 있는 환자에서 주로 나타난다. 위 장관 모균증은 영양결핍인 어린이에서 나타나고, 비뇌 모균 증은 주로 당뇨병 환자에서 호발한다 23)25)26)28)

. 본 증례의 환자는 케토산혈증은 없었으나 혈색소 A 1 C가 9.5%로 높게 측정되어, 혈당조절이 잘되지 않았다. 호흡기를 통한 포자의 흡입이 주요 감염 경로 이나 약물남용 환자에서 정맥내 접 종을 통한 혈행성 감염이 뇌내 감염을 일으킨다는 보고도 있 으며. 이 경우 주로 대뇌기저핵에 호발한다 23)25)26)28)

.

비뇌 모균증은 모균증 중 가장 흔한 임상 형태이며 2)7)8)17)22)26)28)

, 소인으로서는 조절되지 않은 당뇨병이 70%로 가장 많다 ¹⁾ . 1885년 Paltauf가 전신 파종된 모균증 1례를 처음으로 기 술한 바 있으며, 1943년 Gregory등 ⁹⁾ 은 당뇨병 환자에서 발생한 비뇌 모균증 3례를 보고하였다. 1955년 Harris ¹¹⁾ 는 13개월 동안 생존했던 비뇌 모균증 환자 1례를 보고하였으 며. 1958년 Chick등 ⁵⁾ 은 실험동물에서 비뇌 모균증의 치료 에 amphotericin-B가 효과적임을 보고하였다. 비뇌 모균 증은 예외 없이 죽음을 초래하는 무서운 질병으로 여겨져 왔으나, 과거 20년 동안 치료 성적이 향상되어 85%에 이 르는 생존률을 보고하였다 ²¹⁾ . 하지만 비뇌 모균증의 사망률 이 85～100%라는 보고도 있으며 ²⁵⁾ , 이렇게 통계상의 차이 가 심한 이유는 모균증 환자가 드물고, 다양한 임상 형태를 보이기 때문이다.

호흡기를 통하여 흡입된 포자는 비강, 구강 점막에서 집 락을 형성한 후 직접 전파 되거나 혈관을 침습한 후 근접한 부비동이나 안와로 전파되어 사골판이나 안와첨을 통해 두 개내 감염이 이루어진다. 모균은 혈관, 특히 동맥을 침습하 는 특징이 있는데, 내탄성막 안에서 증식하여 중간막으로부 터 내탄성막이 분리되고, 균사가 내피를 침투함에 따라 혈 전성 동맥염, 경색, 출혈, 광범위한 조직 괴사 등이 발생하 게 된다 ^18)26)28) . 정맥이나 림프관의 침습은 비교적 늦게 일 어난다 ²⁾²⁸⁾ .

비뇌 모균증 환자는 안면, 안구 동통, 두통과 고열 등을 호소하고, 비내(intranasal) 또는 구개(palate)에 검은 색조 의 가피를 형성하기도 한다. 안와 또는 해면 정맥동 침투의 결과로 안와 주위 봉소염, 외안근 마비, 안구 돌출, 결막부 종 등이 발생할 수 있으며, 감염이 확산됨에 따라 뇌신경 경 색 및 중심 망막 동맥 폐쇄등으로 뇌신경 마비 및 시력 소 실이 올 수 있다. 두개내 감염 확산으로 해면 정맥동 및 내

경동맥 혈전증, 뇌염, 뇌경색, 뇌농양, 뇌출혈 등을 유발할 수 있다.

단순 방사선 촬영 및 컴퓨터 단층 촬영상 기류 수평이 없 는 부비동 점막의 결절성(nodular) 비후와 다병소성(mul- tifocal)의 골 파괴 소견이 보일 수 있다고 하며 8)17)28)29)

, 골 파괴 소견은 비교적 병의 진행 후기에 나타난다 ⁸⁾²⁹⁾ . 조영제 투여 후에도 상안정맥 및 동맥이 조영증강되지 않을 경우 안와첨 감염 및 혈전증을 의심할 수 있다 ^8)17)29) . 자기 공명 영상은 혈관 폐색 및 두개내 감염의 초기 진단에 있어 컴퓨 터 단층 촬영보다 우월하다 ²⁸⁾ . 본 증례에서는 부비동 컴퓨 터 단층 촬영상 골 파괴 소견은 없었으며, 기류 수평이 없는 부비동 점막의 결절성 비후를 볼 수 있었다(Fig. 1). 뇌 자 기 공명 영상에서는 감염의 좌측 해면 정맥동 침습을 확인 하였다(Fig. 2).

모균증의 확진은 검체에서 특징적인 균사를 발견하는 것 이다. PAS, GMS염색 또는 통상적인 H & E 염색을 하게 되면 직각으로 가지치며, 불규칙적으로 생긴 직경 5～15μ m의 넓은 무격(nonseptate) 균사를 볼 수 있다 ^2)8)22)29) . 모 균이 도처에 산재해 있어 조직이 오염 될 수 있고, 정상인의 비점막 등에서도 존재 할 수 있으므로 균사의 혈관 침습을 확인 하는 것이 모균증을 확진하는데 중요하다 ^25)27)28) . 이러 한 이유로 균배양 검사가 위양성을 보일 수 있으므로 단지 배양 검사만으로 확진을 할 수는 없다 ¹⁴⁾²⁹⁾ . 다른 원인 균들 에 의해 발생하는 모균증이 실질적으로 동일하기 때문에, 모균증의 진단과 치료는 병원체의 특이 균종의 동정에 의해 영향 받지 않는다 ²⁵⁾ . 뇌척수액 검사는 특이성이 없으며, 혈 액 배양 검사는 대부분 음성이다 ¹⁾¹⁴⁾ . 유용한 혈청학적 검사 는 없다 ¹⁾ .

비뇌 모균증의 치료는 크게 세가지로 나눌 수 있다. 첫째, 소인의 조절 및 치료이다. 당뇨병성 케토산혈증은 즉각적으 로 교정되어야 하고, 환자에게 큰 해를 주지 않는 한 면역억 제제는 중단되거나 감소되어야 한다 ²⁵⁾ . Blitzer등 ³⁾ 에 의하면 소인이 없는 비뇌 모균증 환자의 생존률이 75%인 반면, 당 뇨병 환자에서는 60%, 다른 전신 질환 환자의 생존률은 단 지 20%로 소인 질환에 따라 비뇌 모균증의 예후에 상당한 차이가 있다. 둘째, amphoterincin-B의 정맥내 투여이다.

Amphotericin-B는 모균의 성장을 억제할 수 있는 유일한 정진균제(fungistatic agent)로서 1차 선택 약물이다 1)2)7)28)29)

.

발열, 오심, 구토, 저칼륨 혈증 및 신독성 등의 부작용이 나타

날 수 있고, 살진균성(fungicidal)이 아닌 정진균성이므로

장기간 사용이 필요하다 ¹⁾⁷⁾ . 투여 방법은 발열등의 부작용을

방지하기 위하여 acetaminophen, dephenhydramine, hy-

drocortisone 등으로 전처치 하고, 과민성 여부를 알기 위

하여 amphoterincin-B 1mg을 시험용량(test dose)으로 사용한 후 20mg을 투여한다. 12시간마다 10～15mg씩 증 량 하여 0.7～1mg/kg/day를 유지용량으로 한다 ²⁹⁾ . 혈청 크레아티닌이 3mg/ml이하로 유지되어야 하는데, 그 이상일 경우 같은 용량을 격일로 투여한다. 혈청 크레아티닌이 감 소하지 않으면 신장 기능이 회복될 때까지 용량과 빈도를 더욱 줄여야 한다 ^14)28)29) . Amphotericin-B의 투여기간과 총투여용량은 환자의 반응 정도, 소인, 신독성의 정도에 따 라 다르다 ²⁵⁾ . Liposomal amphotericin-B가 모균, 감염된 조직, 식세포에 amphotericin-B의 세포내 전달을 촉진시 켜 치료 효과를 증가시키고, 신독성을 감소시킨다고 여겨지 고 있으나, 더욱 많은 연구가 필요하다 ^15)24)29) . 셋째, 수술적 치료이다. 감염조직의 혈관염 또는 혈전증등으로 투여된 am- photericin-B의 조직내 농도가 감소하며, 모균이 괴사된 조직에서 잘 번성하므로 질병 초기에 조직검사와 함께 모든 탈활력(devitalized) 조직을 제거하는 것이 중요하다 ¹⁾ .

그 외 조직에 산소 분압을 증가시켜 균의 성장을 억제하 는 고압산소치료 ¹²⁾²⁹⁾ , 또한 amphotericin-B가 정맥내로 투여 되었을 경우 뇌실질, 뇌척수액내로 침투력이 약하므로 뇌실내, 경막내 또는 뇌실질내로 직접 투여 하는 방법 등의 성공적 사례들이 보고되고 있다 ¹⁾ .

결 론

비뇌 모균증은 조기 진단, 소인의 조절 및 치료, amph- ptericin-B의 투여, 적극적인 수술적치료로 예후의 향상을 보이고 있으나 면역억제제 사용등으로 그 발생은 증가하고 있다. 하지만 임상 증례들이 여전히 드물기 때문에 치료의 타당성 및 효과에 대하여 더 많은 보고와 연구가 필요할 것 으로 생각된다.

본 교실에서는 당뇨병 환자에서 뇌실질내 출혈을 동반한 비뇌 모균증 1례를 치험하였으며, 문헌고찰과 함께 보고하 는 바이다.

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150-071 서울 영등포구 대림 1동 강남성심병원 한림대학교 의과대학 신경외과학교실

전화：02) 829-5303, 전송：02) 833-0219 E-mail：[email protected]

References

1) Adler DE, Milhorat TH, Miller JI：Treatment of rhinocere-

bral mucormycosis with intravenous interstitial, and cerebro- spinal fluid administration of amphotericin B

Case report.

Neurosurgery 42

644-648

Discussion 648-649, 1998

mucormycosis. Otolaryngol Head Neck Surg 114

830-832, 1996

3) Blitzer A, Lawson W, Meyers BR, et al：Patient survival

factors in paranasal sinus mucormycosis. Laryngoscope 90

635-648, 1980

4) Butugan O, Sanchez TG, Goncalez F, et al：Rhinocerebral

mucormycosis

Predisposing factor, diagnosis, therapy, com- plication and survival. Rev Laryngol Otol Rhinol 117

53-55, 1996

5) Chick EW, Evans J, Baker RD：Treatment of mucormycosis (

Rhizopus oryzae infection

in rabbits with amphotericin B.

Antibiot Chemother 8

394-397, 1958

6) Del Valle Zapico A, Suarez AR, Encinas PM, et al ：

Mucormycosis of the sphenoid sinus in an otherwise healthy patient. case report and literature review. J Laryngol Otol 110

471-473, 1996

7) Fisher EW, Toma A, Fisher PH, et al：Rhinocerebral mucor-

mycosis

Use of lposomal amphotericin B. J Laryngol Otol 105

575-577, 1991

8) Galetta SL, Wulc AE, Goldberg HI, et al：Rhinocerebral

mucormycosis

Management and survival after carotid occ- lusion. Ann Neurol 28

103-107, 1990

9) Gregory JE, Golden A, Haymaker W：Mucormycosis of the

central nervous system

Report of three cases. Bull Johns Hopkins 73

405-419, 1943

10) Harrill WC, Stewart MG, Lee AG, et al：Chronic rhinoce-

rebral mucormycosis. Laryngoscope 106

1292-1297, 1996

A report of a case. Pediatrics 16

857-867, 1955

12) Kajs-Wyllie M：Hyperbaric oxygen therapy for rhinocerebral

fungal infection. J Neuroscien Nurs 27

174-181, 1995

Ear Nose Throat J 69

187,191-3, 1990

14) Lehrer RI, Howard DH, Sypherd PS, et al：Mucormycosis.

Ann Intern Med 93

93-108, 1980

15) Nussbaum ES, Hall WA：Rhinocerebral mucormycosis：

Changing patterns of disease. Surg Neurol 41

152-156, 1994

mycosis

Result of aggressive surgical debridement and amp- hotericin B. Laryngoscope 98

1339-1342, 1988

17) Ochiai H, Iseda T, Miyahara S, et al：Rhinocerebral mucor-

mycosis. case report. Neurol Med Chir 33

373-376, 1993

mycosis with extension to the cavernous sinus. A case report.

Rhinology 29

321-324, 1991

19) Parfrey NA：Improved diagnosis and prognosis of mucormy-

cosis

A clinicopathologic study of 33 cases. Medicine 65

113-123, 1986

20) Peterson KL, Wang M, Canalis RF, et al：Rhinocerebral mu-

cormycosis

Evolution of the disease and treatment options.

Laryngoscope 107

855-862, 1997

21) Pillsbury HC, Fischer ND：Rhinocerebral mucormycosis. Arch

Otolaryngol 103

600-604, 1977

22) Shah PD, Peters KR, Reuman PD：Recovery from rhinocere-

bral mucormycosis with carotid artery occlusion

A pediatric case and review of the literature. Pediatr Infect Dis J16

68- 71, 1997

23) Stave GM, Heimberger T, Kerkering TM：Zygomycosis of

the basal ganglia in intravenous drug users. Am J Med 86

115-117, 1989

24) Strasser MD, Kennedy RJ, Adam RD：Rhinocerebral mucor-

mycosis. Theraphy with amphotericin B lipid complex. Arc Intern Med 156

337-339, 1996

25) Sugar AM：Mucormycosis. Clin Infect Dis 14：

S126-129, 1992

26) Terk MR, Underwood DJ, Zee CS, et al：MR imaging in

rhinocerebral and intracranial mucormycosis with CT and pathologic correlation. Magnetic Resonence Imaging 10

81- 87, 1992

27) Tierney MR, Baker AS：Infections of the head and neck in

diabetes mellitus. Infect Dis Clin North Am 9

195-216, 1995

in rhinocerebral mucormycosis. case report. J Neurosurg 88

570-575, 1998

29) Yohai RA, Bullock JD, Aziz AA, et al：Survival factors in

rhino-orbital-cerebral mucormycosis. Surv Ophthal 39

3-22,

1994