[기획특집: 바이오칩 기술] 면역센서의 기술동향 및 전망

Abstract: 면역센서는 소형화와 집적화된 면역분석 시스템으로 높은 민감도, 선택성, 사용편이성, 다중 분석 가능성과 실시간 온라인 분석이 가능한 장점을 가지고 있다. 면역센서 제조에 있어서 핵심 기술은 신뢰성 있는 생체인식소자와 신호변환체계의 개발로 이에 대한 연구가 널리 수행되고 있다. 본고에서는 면역센서를 신호변환방법에 따라 전기화 학, 광학, 질량기반 측정시스템 세 가지로 분류하여 최근의 기술개발 동향을 살펴보고, 향후 연구방향에 대해 고찰하 였다.

Keywords: immunosensor, electrochemical, optical, mass sensitive

1. 서 론

1)

바이오센서는 생체인식소자(미생물, 효소, 헥산, 항체, 인공수용체 등)의 특이적 인식 반응을 이용 하여 특정 대상을 정성적 또는 정량적으로 측정하 는 분석 도구이다[1]. 생체인식소자와 분석대상 간 의 특이적 반응은 다양한 물리적 방법에 의해 전 기적 신호로 변환되어 표현된다[2]. 생체인식소자 는 특이성, 민감도, 간편성, 짧은 측정시간, 측정대 상의 확장이 가능한 이점들을 가지고 있다[3]. 1960 년대에 Clark와 Lyson에 의해 처음 제안된 바이오 센서 기술은 생물학적 정보의 측정이 요구되는 다 양한 응용분야에 대하여 연구 개발이 수행되어지 고 있다[4]. 생체인식소자는 높은 민감도와 선택성 을 가지므로 극미량의 측정 대상물질 분석이 가능 한 능력을 가지고 있기 때문에, 의료, 환경, 제약, 식품안전, 생물․화학무기 등 다양한 응용분야에 이용될 수 있다.

면역분석 방법은 구조적으로 유사한 분자들 사 이에서 특정분석 대상물질을 선택적으로 인지하는

† 주저자 (E-mail: [email protected])

능력을 가지는 항체를 사용함으로써 고선택도와 민감도를 가지는 분석시스템의 개발에 활용될 수 있다. Enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), western blotting, fluoroimmunoassay, chemilumi- nescent immunoassay, radioimmunoassay (RIA) 등의 면역분석 방법이 개발되어 활용되고 있으며, 이러한 분석방법 중에서 샌드위치 효소결합 면역 분석법(sandwich ELISA)은 민감도를 높일 수 있 는 기술로 정량분석에 가장 널리 이용되고 있다 (Figure 1). 경쟁적 ELISA와 비교하였을 때, 샌드 위치 ELISA는 쌍을 이루는 두 종류의 항체를 사 용하여 높은 특이성과 민감도 향상이 가능하다. 높 은 민감도, 특이성 및 정밀도에도 불구하고, 이러 한 면역분석 기술은 두 가지의 단점을 가지고 있 다. 첫째, 여러 단계의 분석과정을 거쳐야하므로 상대적으로 분석시간이 길어진다. 둘째, 상대적으 로 고가의 장비와 전문인력에 의한 분석이 요구된 다[5,6]. 따라서, 높은 민감도, 선택성을 가지면서, 저가 다중 분석이 가능하고 고처리량을 가지는 새 로운 면역센서시스템의 개발에 대한 요구가 높으 며, 이러한 새로운 분석시스템의 개발은 기존의 면

Figure 1. 경쟁적 ELISA (A)와 sandwich ELISA (B)의 개요도.

역분석 기술을 대신할 것이다.

기존의 면역분석방법을 대체하기 위한 집적화 되고 소형화된 면역센서의 개발이 이미 활발히 이 루어지고 있으며, 개발된 기술은 면역분석법의 높 은 특이성과 집적화된 검출법의 편리성이 결합되 었다. 면역센서는 특히, 간편성, 편리성, 다중동시 분석 가능성, 온라인․실시간 검출 능력, 경제성, 장치의 크기에서 기존의 면역분석 방법에 비해 장 점을 가지고 있다. 이러한 장점으로 인하여 면역센 서는 현재 임상 분야, 환경, 식품분야 등에서 현장 진단 검사(point-of-care test, POCT)를 가능하게 할 기술로 기대되고 있다[7].

신호 변환 원리에 따라 면역센서는 세 가지로 분 류될 수 있으며, 본고에서는 면역센서를 전기화학적, 광학적, 질량기반 센서로 구분하여 기술하였다.

2. 광학 면역센서

발색, 형광, 화학발광과 표면 플라즈몬 공명(sur- face plasmon resonance)을 포함한 광학 측정방법 은 빠르며 전기적 노이즈가 없는 신호를 발생하기 때문에 면역분석 시스템에 많이 사용된다. 이 중 발색, 화학발광의 경우는 육안으로도 판별이 가능 한 장점을 가지고 있다. 따라서 발색 측정 기술은 임상 진단분야에서 신속 검출 키트로 널리 사용된 다. 염료 또는 금 나노입자가 표지된 면역분석법은 임상분야의 분석을 위해 상업적으로 광범위하게 사용되고 있다[9,10]. 발색이나 화학발광 방법 중

에서 효소 표지항체를 이용하는 방법은 효소반응 에 의한 신호 증폭이 가능하여 민감도를 높일 수 있는 장점을 가지고 있다. 본 연구진은 Escherichia coli O157:H7을 검출하기 위해 sandwich ELISA 기술과 면역-크로마토그래피를 기반으로 한 발색 및 화학발광 면역센서를 개발하였다(Figure 2). 제 안된 면역센서의 성능은 오염수를 이용하여 평가 하였으며, 10³ conony forming units (CFU)/mL 수 준의 낮은 E. coli O157:H7 검출 한계를 나타내었 다[8].

화학발광 면역센서는 면역반응을 화학발광 신 호 발생으로 유도하여 발광세기를 측정하는 분석 장치이다. 이러한 형태의 면역센서는 광원을 필요 로 하지 않으므로 간단한 측정장치를 만들 수 있 는 장점을 가지며 민감한 측정이 가능한 효과적인 면역센서시스템이다. 화학발광 분석 기술은 직접 적인 화학발광 태그를 이용하는 방법과 화학발광 기질과 효소표지항체를 이용하는 방법을 포함한다 [11]. 직접적인 화학발광 태그 방법에서 화학발광 태그(acridinium ester, acridium sulfonamide ester 등)는 항체 또는 항원에 표지시켜 사용한다. 면역 반응 후에, 표지된 태그는 peroxide와 반응하여 빛 을 방출하도록 구성되어 있다. Luminol, iso-lumi- nol과 같은 화학발광 기질과 효소(horseradish per- oxidase (HRP), alkaline phosphatase (AP) 등)를 사용한 방법에서는 면역반응 후 항체나 항원에 표 지된 효소에 의해 화학발광 효소 반응이 일어나고 이를 통해 생성되는 빛의 광세기를 측정하는 분석

Figure 2. Sandwich ELISA 기술과 면역-크로마토그래피를 기반으로 한 발색면역센서의 작동원리.

Figure 3. 동시-다중 측정용 면역센서 시스템.

방법이다. 화학발광 신호는 항원-항체 복합체의 농 도에 비례하여 발생하므로 빛의 세기를 측정대상 의 농도로 환산하여 정량적 분석도 가능하다. 효소 의 사용은 효소반응에 의해 화학발광 면역센서 시 스템에서 발생되는 신호를 증폭시킬 수 있는 장점 을 가지고 있다. 초기 연구자들은 화학발광 기질과 microtube로서 phenacyl phosphate를 사용한 화학 발광 면역센서를 개발하였다[12]. 이러한 시스템 은 분석이 소요되는 시간이 길고, 분석과정을 단순 화하기 어려운 단점을 가지고 있었다. 따라서, 많

은 연구자들은 더 간단하고 자동화가 가능한 면역 분석 센서시스템을 제작하기 위한 시도를 하였다.

Lin 등은 flow-injection 화학발광을 사용한 비경쟁 적 효소 면역분석법을 개발하여 보고하였다[13].

본 연구진은 E. coli O157:H7을 검출하기 위해 sandwich ELISA 기술과 면역-크로마토그래피를 기반으로 하는 화학발광 면역센서를 보고하였다.

개발된 발광 면역센서에서는 10³ CFU/mL 수준의 검출 한계를 보였으며, 이전에 개발된 발색 측정 기술과 비교하였을 때 분석에 소요되는 시간의 단

Figure 4. 비표지 SPR 면역센서의 분석 원리.

축이 가능하고, 민감도의 향상이 가능함을 보여주 었다[14]. 본 연구진은 단일 분석대상의 측정을 넘 어 하나의 센서로 여러 분석대상을 동시에 검출할 수 있는 면역센서 개발을 수행하였다. 개발된 면역 분석 시스템은 Salmonella typhimurium, Staphylo- coccus aureus, Legionella pneumophila, E. Coli O157:H7 등의 병원균을 동시 다중 측정할 수 있 다는 결과를 보여주었다(Figure 3). 이러한 시스템 의 검출한계는 10³∼10⁵ CFU/mL 수준을 보였으 며 검출한계의 수준은 항체의 민감도에 의해 결정 되었다[15].

표면 플라즈몬 공명(SPR)에 기반한 면역센서는 Figure 4에 보인 것처럼, 표면의 굴절률 변화를 측 정하기 위해 소실파장(evanescent wave) 현상을 이용한다. 지난 몇 년간, SPR을 이용하는 면역센 서는 SPR 센서 표면에 고정화된 항체와 결합하는 항원을 측정하는 방법으로 개발되었고, 다양한 생 물학적 분석대상물질에 대한 센서의 개발이 보고 되었다. SPR에 기반한 면역센서는 비표지방식으 로 실시간 측정이 가능한 이점을 보여주었으나, 분 석민감도의 한계를 가지는 약점을 가지고 있다 [16-19]. 생물학적 분석대상들은 분석대상의 농도 가 매우 낮은 경향이 있기 때문에 분석 시스템의 민감도는 생물학적측정대상 물질의 신뢰성있는 분 석을 위해 상당 수준의 증가가 이루어져야 한다.

매우 낮은 농도의 양을 측정하기 위해서 SPR 면역 센서의 민감도는 SPR 센서 표면에서 고정화된 항

체 방향성을 제어하는 기술을 적용하여 증가시킬 수 있다. 항체가 표면에 고정화될 때 결합 활성도 는 일반적으로 고정화되지 않은 항체에 비해 떨어 진다. 따라서, 민감도의 향상을 위해서는 항체에 대한 고배향성의 고정화 방법이 요구된다. 방향성 제어를 위한 몇 종류의 기술이 개발되어 기판 표면 에 항체막 제작에 적용되었다. 대표적으로, Langmuir Blodgett (LB) 기법과 자가조립 기술을 이용한 박 막제조방법이 개발되었다[20-22].

3. 전기화학 면역센서

전기화학 면역센서는 전위, 전류, 임피던스, 정 전용량, 전기전도도 측정과 같은 방법의 전기화학 적 신호변환기에 면역분석기법을 결합하여 개발되 었다. 전위차 면역센서는 표면 전하 또는 신호변환 기 계면에서 전위차를 측정하는 방법이다. 많은 연 구자들이 임상 및 환경 분석물질의 측정을 위한 전위차 면역센서를 개발하여 보고하였다[23]. 그 러나, 전위차 면역센서는 비균일계 항원과의 비특 이적 결합과 높은 background 신호가 발생되는 약 점을 가지고 있다.

임피던스면역센서는 면역반응의 전기적 특성을 직접적으로 측정하는 기술이다. 전도성 기판에서 의 항원-항체 복합체 형성은 계면의 임피던스 특 성을 바꾸고 임피던스 분광기는 이 반응에 관여하 는 저항 또는 전기량 변화를 측정함으로써 대상물

전기전도도의 변화를 측정하는 것이다. Fernandez Sanchez는 PSA를 탐지하기 위한 비경쟁적 정전용 량 면역센서를 개발, 보고하였다[26]. 또한, pH에 민감한 고분자가 코팅된 전기화학 신호변환기를 이용한 면역센서도 보고되었으며, 이러한 형태는 일회용 면역센서 제작에 매우 유용하게 응용될 수 있다[27].

전류 측정 면역센서는 전기화학 반응을 통해 발 생된 전류를 측정하는 간단한 방법이다. 산화 환원 기능이 없는 분석대상의 전기화학적 변화를 유도 하기위해서는 전기화학적으로 활성화된 표지의 사 용이 필수적이다[28]. 전기화학적 표지물질로는 효 소가 일반적으로 사용되며, 특히 HRP와 AP가 가 장 많이 이용된다. 이 효소들은 전기화학 반응의 촉매로 이용되어 측정할 수 있는 전기화학적 변화 를 유발한다. 전류측정 면역센서에 대해서는 다양 한 센서형태에 대한 연구 개발이 이루어져 보고되 었다[28-30]. 전류 측정 기술은 표지 화합물 없이, 결합한 분석대상을 비표지방식으로 탐지하는 기술 로도 개발되었다. 고분자물질로 변형된 전극에 고 정화된 항체를 이용하여 pulsed amperometric de- tection (PAD) 방법의 전기화학적 면역센서도 개 발되었다. Immunochemical/polypyrrole 막을 기반 으로 하는 전극에서 얻어진 전류는 다음 단계를 통해 측정될 수 있다. 단계적으로 전극에서의 이온 확산, 다공성 polypyrrole 막 계면에서의 전하 전 이, 고분자 막을 통한 이동, 마지막으로 용액과 immunochemical/polypyrrole 계면에서 분석물질 의 흡-탈착의 순서이다. 율속단계인 흡-탈착 단계 는 전기적 전위의 특성에 따라 제어될 수 있다[31].

Figure 5. Screen printed electrodes를 사용한 경쟁적 전기 화학 면역센서의 원리.

PAD 면역 분석 기술은 센서표면 사이에 pulse 전 위를 적용하여 정적 또는 흐름 유입 형태로 분석 대상의 측정에 사용된다[32].

Kerman 등은 임상진단 분야에서 비표지 전기화 학 면역센서에 대해 기술하였다. 비표지 전기화학 면역센서는 항원-항체 결합의 직접적인 전기화학 응답(전류 신호)을 측정한다[33]. 이 연구는 표지 물질 없이 간단하고 효율적인 전류 면역센서의 개 발을 위해 매우 유용한 플랫폼을 확립시켰다. 최근 에는 screen-printed electrodes가 일회용 전기화학 면역센서의 개발을 위한 대안으로 부상하고 있다.

Figure 5는 screen-printed electrodes로 구성된 경 쟁적 전기화학 면역센서의 원리를 나타낸다.

전도도 측정에 의한 신호 변환기도 면역센서의 개발에 이용되었다. 금속 표면에 결합하는 신호발 생 물질로서, 폴리아닐린과 결합된 금콜로이드를 사용하여 전도성을 측정하는 면역-크로마토그래피 분석 시스템을 개발하였다[34]. 단백질로부터 발 생되는 생물학적 신호를 전기적 신호로 변환하기 위해 금 표면에 전도성 고분자를 도입하였다[35].

전도성 고분자의 도입으로 기존의 분석방법을 통 해 발생된 결과와 비교하였을 때 신호의 증폭이 이루어지는 것을 확인하였다.

4. 질량기반 면역센서

질량기반 면역센서의 연구는 주로 quartz crystal

Figure 6. Microcantilever 면역센서의 원리.

microbalance (QCM)에 집중되어 있다. QCM은 두개의 금속 전극과 수정판으로 구성되어 있다. 이 방법은 간편성, 편의성, 실시간 검출의 가능성 때 문에 생물분자 검출을 위해 많은 연구가 이루어졌 다[5,36,37].

최근 질량기반 센서의 한 형태로 microcanti- lever 센서가 개발되고 있다[38-40]. Figure 6에 나 타낸 바와 같이 microcantilever 센서는 micro- cantilever 상에서 분자 흡착에 따른 공명진동수 변 화를 매우 높은 민감도로 분석할 수 있다[41]. 생 물분자들간 특이적 결합이 cantilever의 표면에서 발생하면, 분자간의 nano-mechanical force가 발생 하여 cantilever를 구부리고, cantilever의 휘어짐을 광학적으로 측정할 수 있다. Microcantilever 센서 는 표지 및 reporter 물질 없이 면역센서 표면에서 측정대상물질의 존재에 따른 면역반응을 직접적으 로 측정할 수 있는 장점이 있다[40-43]. Microcan- tilever는 보통 silicon/silicon nitrate 또는 고분자 물질로 이루어져 있으며, 크기는 수십에서 수백 마 이크로미터의 길이, 수십 마이크로미터의 넓이, 수 백 나노미터의 두께를 가진다. 이러한 면역센서의 형태는 많은 microcantilever로 이루어진 array로 제작할 수 있으며, 기존의 단백질 칩의 대안으로 비표지방식의 측정/분석 시스템으로 유용하게 응 용될 수 있다[43].

5. 맺음말

면역분석 방법은 중요한 생물분석시스템의 하 나로 인식되고 있다. 항체가 구조적으로 유사한 분 자들 사이에서 특정 분석 대상물질을 인지하는 탁 월한 능력이 있기 때문에, 특이성 높은 분석시스템 으로 응용될 수 있기 때문이다. 면역분석 기술의 많은 장점에도 불구하고, 여러 단계의 절차로 인해 상대적으로 긴 분석시간이 소요되며, 많은 비용, 전문적 기술과 상대적으로 고가장비가 요구되는 약점을 가지고 있다. 이러한 단점들을 극복하기 위 해, 높은 민감도와 선택성을 가지면서 다중-분석이 가능하고 고처리량을 가지는 저가의 면역센서에 대한 연구, 개발이 활발하게 이루어지고 있다. 집 적화되고 소형화된 면역분석 시스템인 면역센서는 기존의 면역분석 시스템과 비교하였을 때 단순한 시스템구성, 사용 편리성, 다중분석 가능성, 실시 간 온라인분석 능력, 경제성 등 많은 이점을 가지 고 있다. 신호변환 시스템은 면역센서의 핵심요소 기술로 활발한 연구, 개발이 이루어지고 있으며, 광학적, 전기화학적, 질량기반의 세 가지로 형태의 기술에 대해 연구가 수행되고 있다. 특히, 표지물 질 없이 생체분자의 상호작용을 직접 측정할 수 있는 비표지 센서 시스템(SPR, QCM)에 대해서는 최근에 집중적인 연구 개발이 이루어지고 있다. 하

형화와 직접화된 분석시스템, 고처리량, 다중 분석 이 가능한 면역센서의 개발로 이어질 것이다. 이러 한 연구개발 결과물들은 임상진단, 환경, 식품안전 모니터링 분야에 광범위하게 적용된 제품으로 출 현될 것이다.

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김 영 기

1991 서강대학교 화학공학과 학사 1993 서강대학교 화학공학과 석사 2002 서강대학교 화학공학과 박사 1993∼1996 (주)SK Chemicals

중앙연구소 연구원 2002∼현재 한경대학교 화학공학부

부교수