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대 한 류 마 티 스 학 회 지 Vol. 9, No. 2, June, 2002
─ 증 례 ─
전신성 홍반성 루푸스 환자에서 Te r b i n a f i n e 에 의한 심한 백혈구 감소증으로 발생된 심경부 감염 1예
조선대학교 의과대학 내과학교실
양종태・조영신・주유철・장대용・김종오・고희관
─A b s t r a c t─
Deep Neck Infection due to Severe Neutropenia induced by Terbinafine in a Patient with Systemic Lupus Erythematosus
Jong-Tae Yang, M.D., Young-Shin Cho, M.D., Yoo-Chul Joo, M.D., Dai-Yong Jang, M.D., Jong-O Kim, M.D., Hee-Kwan Koh, M.D.
Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, College of Medicine, Chosun University, Gwangju, Korea*
Terbinafine, a fungicidal agent used for the treatment of onychomycosis, has been found to be safe and adverse effects are usually mild and transient. Neu- tropenia is a rare side effect of terbinafine. Terbinafine-induced neutropenia have been reported 7 cases worldwide and these patients had no predisposing factors that give rise to developing neutropenia. To date there has not been reported in Korea. We report a case of systemic lupus erythematosus of 47-year- old female patient who developed deep neck infection requiring intravenous antibiotics, tracheostomy, granulocyte colony-stimulating factor(G-CSF) to recover from terbinafine-induced neutropenia.
Key Words : Terbinafine, Neutropenia, Systemic Lupus Erythematosus
＜접수일 : 2001년 9월 30일, 심사통과일 : 2001년 12월 20일＞
※교신저자 : 조 영 신
광주광역시 동구 서석동 588번지 조선대학교 의과대학 내과학교실
Tel: 062) 220-3399, Fax : 062) 233-3301, E-mail : [email protected]
서 론
T e r b i n a f i n e은 피부와 조갑의 진균 치료에 전 세 계적으로 가장 많이 쓰이는 약물중 하나이다.
T e r b i n a f i n e과 관련된 약물 부작용의 빈도는 약 1 0 %이며 대부분 설사, 소화불량, 복통, 구역, 발 진, 소양감, 두드러기 등으로 경미하다1 ). 그러나 임 상적으로 유의한 간 기능장애와 혈액학적 이상 등의 심각한 부작용은 아주 드물게 발생된다1 ). 혈액학적 이상의 빈도는 1:187,500 또는 백 만 명당 1 2예 정 도로 추정된다2 ). Terbinafine에 유발된 백혈구 감 소증은 7예가 보고되었고 이들은 모두 혈액학적 유 발인자는 없었으며2 )국내에는 아직 보고된 바 없다.
저자들은 전신성 홍반성 루푸스 환자에서 T e r b i n - a f i n e에 의해 유발된 심한 백혈구 감소증에 의한 심 경부 감염 1예을 경험하였기에 문헌 고찰과 함께 보 고하는 바이다.
증 례
환 자 : 윤○숙, 47세, 여자 주 소 : 전경부 부종
현병력 : 내원 3개월 전 Mallory-Weiss 증후군에 의한 상부 위장관 출혈으로 내원하여 시행한 말초 혈 액 검사 소견에서 혈색소 6.6 mg/dl, 백혈구 9 1 0 / m m3 (중성 과립구: 83%, 림프구: 10%, 단핵 구: 6%, 절대 중성구: 757/mm3)이었으며 혈소판 1 8 , 0 0 0 / m m3이었다. 말초 혈액 도말 검사에서 범혈 구 감소증 소견이 보였으며, 골수 조직 검사에서 철 결핍성 빈혈이외 다른 소견은 보이지 않았다(그림1 ) . 항핵항체는 양성(1:2560, speckled pattern)이었으 며, 항dsDNA 항체 25 IU/ml (정상 7 IU/ml 이하) 로 양성, 항Sm 항체 양성, 항Ro 항체 양성, 항L a 항체 음성, 항RNP 항체 양성, C3 36 mg/dl (정상:
5 0～120 mg/dl), C4 6 mg/dl (정상: 20～50 mg/dl), CH50 25U/ml (정상: 100～300U/ml), 적혈구 침강 속도 22 mm/hr (정상: 0～20 mm/hr), (C반응성 단백질) 1.10 mg/dl (정상: 0～0.5 mg/dl)이었다.
심초음파에서 심막삼출의 소견이 관찰되었고 협부 발 진이 관찰되었다. 상기 소견으로 전신성 홍반성 루푸 스로 진단받고 스테로이드 충격요법, 감마 글로블린
정맥주사와 hydroxychloroquine 등으로 치료를 시 작하였다. 내원 4 0일 전 하루 15 mg으로 p r e d- n i s o l o n e을 감량하면서 서행한 말초 혈액 검사에서 혈색소 8.2 gm/dl, 백혈구 7 , 1 2 0 / m m3, 혈소판 237,000 /mm3이었으며 심초음파 추적검사에서 심막 삼출소견은 소실되었다. 이때부터 수부와 족부의 조 갑 백선이 발생되어 terbinafine 250 mg으로 투약 하였다. 내원 7일 전(terbinafine 투여 3 3일째)까지 특별한 증상은 없었으며 이때 외래에서 시행한 말초 혈액 검사는 혈색소 8.6 g m/dl, 백혈구 5 , 7 0 0 / m m3, 혈소판 253.000 /mm3이었다. 내원 4일 전 (terbinafine 투여 3 6일째) 인후통, 전신 쇠약감과 발 열이 발생하였고 내원 당일(terbinafine 투여 4 0일째) 전경부에 열감과 발적을 동반한 부종과 함께 고열이 발생되어 응급실로 내원하였다.
과거력 : 특이 사항 없음
가족력 및 사회력 : 특이 사항 없음
신체 검진 소견 : 내원 당시 혈압 120/80 mmHg, 맥박수 1 1 0회/분, 호흡수 2 3회/분, 체온은 3 8 . 5℃였 다. 협부 발진이 관찰되었으며 전경부에 열감과 발적 소견과 함께 전반적인 부종과 압통이 관찰되었다. 흉 부 청진 소견에서 천명음이나 폐잡음은 들리지 않았 다. 복부와 사지 진찰 소견은 특이 사항은 없었다.
검사실 소견 : 내원 당시 시행한 말초 혈액 검사에 서 혈색소 8.4 g m/dl, 백혈구 5 8 0 / m m3 (중성 과립 구 6.9%, 림프구 71.5%, 단핵구 2.8%, 호산구 5.1%, 절대 중성구 4 0 / m m3)이었으며 혈소판 1 4 5 , 0 0 0 / m m3, 교정 망상적혈구 산정은 0 . 2 %였다.
말초 혈액 도말 검사에서 백혈구 감소 소견 이외 특 이 소견은 없었다. 항핵항체는 양성(1:320, speck- led pattern)이었으며, 항dsDNA 항체 음성, C3 49 mg/dl, C4 13 mg/dl, CH50 29 U/ml, 적혈구 침강속도 114 mm/hr, C반응성 단백질 21.8 mg/dl 이었다. 혈청 알부민 2.8 g/dl, SGOT 36 U/L, SGPT 12 U/L, alkaline phosphatase 93 U/L, BUN 40 U/L, creatinine 1.0 mg/dl이었다. 5차 례 이상 반복 시행한 혈액 배양 검사에서 균은 배양 되지 않았으며 요검사도 이상소견은 없었다.
방사선 소견 : 내원 당일 시행한 경부 전산화 단층 촬영에서 심경부 감염의 소견이 보였으며(그림 2) 흉부 방사선 사진 추적에서 심장비대는 증가되지 않았다.
치료 및 경과 : Terbinafine 투여 중지 후 3세대
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c e p h a l o s p o r i n과 v a n c o m y c i n을 투여하였다. 입원 1일 후 경부 부종의 악화에 의한 기도 폐쇄증상을 보 여 기관 절개술을 시행하였다. 이와 동시에 백혈구 감소증의 치료를 위해서 granulocyte colony-stim- ulating factor (G-CSF) 250 μg을 매일 피하로 투 여하였으며 G-CSF 투여 8일째 시행한 말초 혈액 검 사에서 혈색소 7.8 g m/dl, 백혈구 5 . 6 0 0 / m m3 (중 성 과립구 64%, 림프구 30%, 단핵구 5%, 절대 중 성구 3 , 5 8 4 / m m3), 혈소판 2 5 3 . 0 0 0 / m m3이었다.
이후 감염의 증상은 완전히 호전되었다. 하루 p r e d- nisolone 10 mg과 hydroxychloroquine 300 mg 로 유지하여 1년 후 외래에서 추적한 말초 혈액 검사 에서 혈색소 11.3 g m/dl, 백혈구 5 , 5 1 0 / m m3 (중성 과립구 82.1% , 림프구 10.2%, 단핵구 5.7%, 절대 중성구수 4 , 5 2 4 / m m3), 혈소판은 2 9 3 . 0 0 0 / m m3를 보이고 있다.
고 찰
약물에 의해서 유발되는 백혈구 감소증은 백혈구 감소증의 원인 중에서 감염 다음으로 흔한 원인이다3 ). 약물에 의해서 유발된 백혈구 감소증의 원인으로는 몇 가지 병리적 기전이 있다3 ). 첫 번째 기전으로 면 역 매개성 과립구 파괴기전은 h a p t e n으로 작용하여 항체를 형성하고 보체의 고정을 일으켜 백혈구를 파 괴시키거나 순환성 면역 복합체를 형성하여 백혈구
를 파괴시킨다. 두 번째 기전으로 용량 의존성으로 과립구 형성을 억제하여 백혈구 감소증을 나타낸다.
세 번째 기전은 골수의 미세 환경이나 골수성 전구 세포에 직접적인 손상을 주어서 백혈구 감소증을 유 발하는 경우이다. 약물에 의한 백혈구 감소증의 발 생 시간은 그 기전에 따라 다르며, 면역 매개성인 경 우 수 시간에서 2일 이내에 발생하고 유발시간이 빠 르며 직접적인 골수 손상이나 억제에 의한 경우 유 발시간이 수 주 후로 지연된다4 ). 백혈구 감소증의 지속시간도 3일에서 5 6일로 그 원인 기전마다 다양 하다5 ). 골수 검사 소견은 백혈구 성숙 정지와 동반 된 골수계 저 세포성 또는 골수성 전구세포의 증가 와 연관된 과세포성으로 다양하며6 ) 약물에 의한 백 혈구 감소증의 진단은 약물 투여 후 백혈구 감소증 이 발생되고 약물 중단 후 백혈구 감소증이 호전되 면 가능하다5 ).
Terbinafine hydrochloride는 synthetic ally- lamine compound로 분자량이 3 2 7 . 9 D a으로 9 9 % 가 혈장 단백질에 결합하며 주로 지방과 피부에 분 포되고7 ) 최종 반감기는 2 0 0시간에서 4 0 0시간이다.
T e r b i n a f i n e의 작용기전은 squalene epoxidase를 방해하여 진균 세포막의 기본구조인 ergosterol 합 성을 억제하여 나타난다8 ). 혈액학적 부작용으로는 무과립구증을 포함한 심각한 백혈구 감소증과 중성 구 감소증, 림프구 감소증, 범혈구 감소증, 혈소판 감소증, 빈혈 등이 초래될 수 있다8 , 9 ). 족부 또는 수
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— 양종태 외 : SLE 환자에서 T e r b i n a f i n e에 의한 심한 백혈구 감소증 —
Fig. 1. The bone marrow section shows increased number of polynormoblast which have irregular cytoplasm. Granulopoiesis and megakaryopoiesis are preserved (H&E s t a i n ,×2 0 0 ) .
Fig. 2. Axial CT-scan with contrast material at level of thyroid cartilage on admission. Air density and heterogenous septated enhance-ment are noted on retropharyn- geal space.
부의 조갑 백선 치료를 위해서 t e r b i n a f i n e의 사용 기간은 대략 1 2주이며 t e r b i n a f i n e에 의한 백혈구 감소증은 평균 7주( 6 - 2 0주)에7 , 8 ) 발생하며 대부분의 경우 terbinafine 투여 중지 2주 이내 백혈구의 수 는 정상화된다2 ). 따라서 t e r b i n a f i n e에 의한 백혈구 감소증의 원인 기전은 아직 밝혀지지는 않았지만 면 역 매개기전 보다는 용량 의존성 또는 골수의 직접 적인 손상에 의한 것으로 추론이 가능하리라 사료된다.
현재까지 발표된 7예의 경우 혈액학적 이상을 일으 킬 만한 유발인자는 없었으며 혈액학적인 유발인자를 가지고 있는 환자군에서 백혈구 감소증의 빈도가 증 가된다는 보고도 없다2 ). 전신성 홍반성 루푸스에서 백혈구 감소증 특히 중성구 감소증의 원인은 약물의 반응, 심한 감염, 감소된 골수의 생산, 항 중성구 항 체의 매개를 통한 파괴 등으로 다양하다. 백혈구 감 소증은 루푸스의 활성기에 비교적 흔하나 심한 중성 구 감소증( 1 , 0 0 0 / m m3이하)는 드물며 특히 무과립구 증은 아주 희박하다1 0 ). 이런 경우는 항상 약물 부작 용을 시사하며 독성 반응을 일으킬 수 있는 모든 약 물을 중단해야 한다. 루푸스에서 흔히 쓰이는 a z a- thioprine, cyclophosphamide, 드물게 h y d r o x y - c h l o r o q u i n e이 대표적인 예이다1 1 - 1 3 ). 본 증례에서는 루푸스의 비 활성기에 심한 백혈구의 감소, 특히 중 성구 감소증을 초래하여 약물에 의한 반응으로 생각 하였고 원인을 찾던 중 t e r b i n a f i n e의 사용 전후에 발생한 점과 약물의 중단 후 현재까지 재발이 없는 점으로 t e r b i n a f i n e에 의한 백혈구 감소증 특히 중 성구 감소증으로 확증할 수 있었다. 저자들이 경험한 증례의 경우 전신성 홍반성 루푸스의 혈액학적인 유 발소인이 있는 경우이나 다른 증례와 임상경과는 유 사하였다.
일반적으로 약물의 심각한 부작용의 빈도가 1 : 1 0 0 0 이상인 경우 정기검사가 추천된다1 ). Terbinafine에 의한 혈액학적인 부작용은 그 발생 빈도가 아주 적어 정기 검사는 추천되지 않으나 terbinafine 투여 4주 에서 6주 경에 말초 혈액 검사는 추천된다8 ).
요 약
T e r b i n a f i n e과 관련된 약물 부작용은 대부분 경 미하며 혈액학적 이상 등의 심각한 부작용은 아주 드물다고 알려져 있다. 저자들은 전신성 홍반성 루
푸스 환자에서 t e r b i n a f i n e에 의해 유발된 심한 백 혈구 감소증에 의한 심경부 감염 1예를 경험하였기 에 문헌 고찰과 함께 보고하는 바이다.
R E F E R E N C E S
11 ) Gupta AK, Shear NH. Terbinafine: an up-date.
J Am Acad Dermatol 1997;37:979-88.
12 ) Shapiro M, Li LJ, Miller J. Terbinafine-induced neutropenia. Br J Dermatol 1999; 140:1196-7.
13) Lee GR, Foerster J, Lukens J, Paraskevas F, Greer JP, Rodgers GM. Wintrobe’s Clinical Hematology. 10th ed. Volume 2. p.1865-7, Baltimore, Williams & Wilkins, 1999.
14 ) Pisciotta AV. Immune and toxic mechanism in drug induced agranulocytosis. Semin Hematol 1 9 7 3 ; 1 0 : 2 7 9 - 3 1 0 .
15) Heit W, Heimpel H, Fischer A, Frickhofen N.
Drug induced agranulocytosis: evidence for the commitment of bone marrow haema- topoiesis. Scand J Haematol 1985;35:459-68.
16 ) Price TH, Dale DC. The selective neutrope- nias. Clin Haematol 1978;7:501-21.
17 ) Gupta AK, Soori GS, Del Rosso JQ, Bartos PB, Shear NH. Severe neutropenia associated with oral terbinafine therapy. J Am Acad Dermatol 1998;38:765-7.
18 ) Kovacs MJ, Alshammari S, Guenther L, Bourcier M. Neutropenia and pancytopenia associated with oral terbinafine. J Am Acad Dermatol 1994;31:806.
19 ) Grunwald MH. Thrombocytopenia associated with oral terbinafine. Int J Dermatol 1998;37 :634.
1 0 ) Nossent JC, Swaak AJ. Prevalence and sig- nificance of haematological abnormalities in patients with systemic lupus erythematosus.
Q J Med 1991;80:605-12.
1 1 ) Houssiau FA, D’Cruz DP, Haga HJ, Hughes GR. Short course of weekly low-dose intra- venous pulse cyclophosphamide in the treat- ment of lupus nephritis: a preliminary study.
Lupus 1991;1:31-5.
1 2 ) Martin F, Lauwerys B, Lefebvre C, Devoge- laer JP, Houssiau FA. Side effects of intra- venous cyclophosphamide pulse therapy. Lupus 1 9 9 7 ; 6 : 2 5 4 - 7 .
1 3 ) Dubois EL. Systemic lupus erythematosus:
recent advances in its diagnosis and treatment.
Ann Intern Med 1956;45:163-84.
— 140 —
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