당뇨병환자에서 혈압 조절의 목표

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당뇨병환자에서 혈압 조절의 목표

Target Blood Pressure in Diabetes

인제대학교 의과대학 일산백병원 내과

김동준

Dong-Jun Kim

Department of Internal Medicine, Inje University College of Medicine, Goyang, Korea

교신저자: 김동준, 경기도 고양시 일산서구 주화로 170 일산백병원 내과, E-mail: [email protected]

서 론

당뇨병과 고혈압은 흔히 동반되는 질환으로서 적절한 혈압 조절은 당뇨병 관리의 가장 중요한 부분 중의 하나이다. 최근 당뇨병환자에서 혈압 조절의 효과에 대한 의미 있는 연구들이 발표되면서 당뇨병환자에서 적절한 혈압 조절의 목표에 대한 토의가 활발히 진행 중이다. 저자는 당뇨병환자에서 혈압 조절의 효과에 대한 중요하고 의미 있는 그간의 연구들을 살펴봄으로써 당뇨병환자에서 적절한 목표 혈압 값을 생각해 보고자 한다.

2003년까지의 역학 연구들

1. The Hypertension Optimal Treatment (HOT) trial (1998년)[1]

이완기 혈압이 100-115 mm Hg인 18,790명(50-80세, 평균 61.5세)을 대상으로 felodipine을 기본 약제로 이완기 혈압 조절의 목표를 90 mm Hg 이하, 85 mm Hg 이하, 80 mm Hg 이하의 세 군으로 나눈 후 약 3.9년을 추적 관찰하였다. 참여자들의 연구 시작 전 혈압은 170/105 mm Hg로 혈압이 상당히 높은 사람들을 대상으로 한 연구였으며 목표 이완기 혈압을 90 mm Hg 이하로 한 군의 도달 혈압은 148/85 mm Hg, 목표 이완기 혈압을 80 mm Hg 이하로 한 군의 도달 혈압은

ean DiabetThe Journal of Kores1

Abstract

Many epidemiologic analyses and several clinical trials have shown that lowering blood pressure improved clinical outcomes. The benefits of lowering blood pressure were more prominent in cases of diabetes than in non-diabetic patients. Several randomized trials have demonstrated the benefit of lowering diastolic blood pressure to < 80 mm Hg in people with diabetes. However, the evidence for benefits associated with systolic blood pressure of < 130 mm Hg is limited. Recently, the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes study reported that, in people with type 2 diabetes, targeting a systolic blood pressure (SBP) of less than 120 mm Hg, as compared with less than 140 mm Hg, did not reduce the rate of a composite outcome of fatal and nonfatal cardiovascular events. In actuality, a higher incidence of serious adverse events occurred in the group of SBP

<120 mm Hg. With lack of evidence demonstrating any benefit from lowering SBP to < 130 mm Hg, SBP < 130 mm Hg as a general target in the treatment of diabetes seems to be inappropriate. However, considering that several studies have reported a linear relationship between blood pressure and stroke, compared to the J-shaped relationship between blood pressure and cardiovascular disease, blood pressure goals need to be developed based upon the individualized characteristics of each patient. (J Korean Diabetes 2013;14:1-5) Keywords: Diabetes mellitus, Hypertension, Blood pressure

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144/81mm Hg였다. 세 군 간에 주요 심혈관 발생률이 차이를 보이지 않았으나 당뇨병환자들만을 대상으로 한 분석에서 목표 이완기 혈압 90 mm Hg 이하인 군에 비해 목표 이완기 혈압 80 mm Hg 이하인 군의 심혈관 발생률과 심혈관 관련 사망률의 감소가 각각 51%, 70%

였다. 이는 당뇨병이 동반되지 않은 경우에 비해 당뇨병환자에서 혈압 조절의 중요성을 나타내었으며 당뇨병환자에서 목표 혈압이 당뇨병이 없는 경우에 비해 더 낮아야 함을 시사하였다.

2. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 38 (1998)[2]

1,148명의 제2형 당뇨병환자들을 대상으로 엄격한 혈압 조절군(< 150/85 mm Hg)과 덜 엄격한 혈압 조절군(< 180/105 mm Hg)으로 나누어 8.4년 이상 추적 관찰하였다. 엄격한 혈압 조절군은 159/94 mm Hg에서 144/82 mm Hg로 혈압이 감소하였고, 덜 엄격한 혈압 조절군은 160/94 mm Hg에서 154/87mm Hg로 감소하였다. 덜 엄격한 혈압 조절군에 비해 엄격한 혈압 조절군에서 뇌졸중이 44% (P = 0.013), 당뇨병 관련 사망이 32% (P = 0.019) 감소하였다.

3. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 36 (2000)[3]

무작위 배정을 받아 임상 시험에 참여했던 사람들과 무작위 배정을 받지 않았던 사람들을 모두 포함한 3,642명의 제2형 당뇨병환자들을 대상으로 한 전향적 관찰 연구에서, 수축기 혈압이 10 mm Hg 감소하는 것이 당뇨병 연관 합병증의 발생을 12% (95% CI, 10-14%, P < 0.0001), 당뇨병 연관 사망을 15% (95%

CI, 12-18%, P < 0.0001), 심근경색을 11% (95% CI, 7-14%, P < 0.0001), 미세혈관 합병증을 13% (95% CI, 10-16%, P < 0.0001) 감소시키는 것으로 나타났다.

저자 등은 당뇨병성 합병증의 발생을 구분하는 역치 혈압 값이 관찰되지 않았다고 보고하였다.

4. The Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes (ABCD) trial (2000)[4]

470명의 고혈압을 동반한 제2형 당뇨병환자들을 대상으로 5.3년 추적 관찰하였으며 intensive group은 혈압이 132/78 mm Hg, moderate group은 혈압이 138/86에 도달하였다. 총 사망률이 i n t e n s i v e group에서는 5.5%, moderate group에서는 10.7%로

intensive group이 moderate group에 비해 49% (P = 0.037)의 사망률 감소를 보였다.

5. 2003년까지의 연구 결과들 요약

1) HOT trial은 고혈압을 동반한 당뇨병환자에서 이완기 혈압을 평균 81 mm Hg로 낮춤으로써 평균 85 mm Hg에 도달한 사람들에 비해 심혈관 발생률을 51%

감소시켰다[1].

2) HOT trial[1]과 Syst-Eur trial[5]은 당뇨병이 아닌 사람들에 비해 당뇨병환자에서 더 작은 혈압의 감소가 더 큰 심혈관 발생의 감소를 나타냄을 보여 주었다.

3) UKPDS 38은 혈압 154/87 mm Hg 대비 144/82 mm Hg에서 당뇨병 관련 사망률, 뇌졸중 발생, 당뇨병성 미세혈관 합병증의 발생을 낮출 수 있었으며[2], 전향적 관찰 방법으로 분석된 UKPDS 36은 당뇨병성 합병증의 발생을 구분하는 역치 혈압 값이 관찰되지 않았다[3].

4) ABCD trial은 혈압 138/86 mm Hg 대비 132/78 mm Hg에서 총 사망률을 낮출 수 있었다[4].

2004년부터 현재까지의 역학 연구들

1. The INternation Verapamil SR-Trandolapril Study (INVEST) Diabetes cohort (2004)[6]

INVEST study는 심혈관 질환과 고혈압을 동반한 22,576명을 대상으로 한 연구였는데 이중 6,400명의 당뇨병환자를 대상으로 분석한 연구로 평균 나이 66세의 사람들을 2.7년 추적 관찰하였다. 대상군을 엄격한 조절군(도달 수축기 혈압 < 130 mm Hg)과 일반적인 조절군(130 ≤ 도달 수축기 혈압 < 140 mm Hg)으로 나누어 비교하였을 때 총 사망률이나 비치명적인 심근경색, 비치명적인 뇌졸중을 포함하는 1차 종료점이 양 군 간에 의미 있는 차이를 보이지 않았다. 오히려 총 사망률만을 비교하였을 때 엄격한 조절군이 일반적인 조절군에 비해 총체적 사망률이 8% (P = 0.04) 증가하였다. 특히 수축기 혈압 ≤ 110 mm Hg, 이완기 혈압 ≤ 60 mm Hg인 군에서 일차 종료점이 확연히 증가하면서, 혈압과 일차 종료점 사이에는 J-모양 관련성을 보였다. 이는 당뇨병환자의 특성에 따라 어떤 군은 혈압을 너무 낮추는 것이 오히려 더 나쁜 임상 결 과 를 초 래 할 수 도 있 다 는 것 을 시 사 하 였 으 며 당뇨병환자에서 목표 혈압의 역치가 관찰되지 않았다는

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그간 연구 결과들에 배치되는 결과였다.

2. The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD-BP) (2010)[7]

제2형 당뇨병환자 4,733명을 대상으로 4.7년 추적 관찰한 연구로서 수축기 혈압 < 120 mm Hg (intensive therapy)와 수축기 혈압< 140 mm Hg (standard therapy)를 비교하기 위해 기획되었으며 Intensive therapy군은 수축기 혈압이 평균 119.3 mm Hg로 standard therapy군은 수축기 혈압이 133.5mm Hg로 유 지 되 었 다 . 이 차 종 료 점 이 었 던 뇌 졸 중 의 경 우 intensive therapy군과 standard therapy군에서의 발생률이 각각 0.32%, 0.53%로 intensive therapy가 standard therapy에 비해 stroke 발생률을 낮출 수 있었으나(HR 0.59, 95% CI 0.39-0.89, P = 0.01), 비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중, 심혈관 질환 사망률을 포함하는 일차 종료점은 양 군 간에 차이가 없었다 오히려 저혈압을 포함하는 약물 부작용이 생길 확률이 intensive therapy군에서 유의하게 높았다(3.3%

vs. 1.3%, P < 0.001). 전체 참여자 중 당뇨병환자만을 따 로 분 석 한 하 위 분 석 연 구 가 아 닌 제 2 형 당뇨병환자만을 대상으로 시행되었으며 수축기 혈압 조절의 목표를 130 mm Hg 이하로 낮추었을 때의 효과를 보기 위해 디자인된 현재까지의 유일한 연구인 ACCOR-BP가 비록 뇌졸중의 발생을 줄였지만 일차 종료점에 차이를 보이지 않으면서 오히려 약물 부작용이 증가하는 결과를 보인 것은 제2형 당뇨병환자에서 일반적인 수축기 혈압 조절의 목표를 130 mm Hg으로 하는 것에 심각한 의문이 들게 하였다.

3. The INternation Verapamil SR-Trandolapril Study (INVEST) Diabetes cohort (2010)[8]

수축기 혈압을 130 mm Hg 이하로 낮추는 것이 오히려 더 안 좋은 결과를 초래할 수도 있다는 연구 결과들이 발표됨에 따라 INVEST 연구자들이 2004년에 발표되었던 INVEST 참가자들을 엄격한 조절군(수축기 혈압 < 130 mm Hg), 일반적인 조절군 (130 ≤ 수축기 혈압 < 140 mm Hg), 조절되지 않는 군(수축기 혈압 ≥ 140 mm Hg)의 세 군으로 나눈 후 다시 분석을 한 결과, 일반적인 조절군이 조절되지 않는 군에 비해 더 낮은 심혈관 질환 발생률을 보였으나(12.6% vs. 19.8%, adjusted HR 1.46 [95% CI, 1.25-1.71], P < 0.001), 일반적인 조절군과 엄격한 조절군 사이에는 심혈관 질환 발생률이 차이를 보이지 않았다(12.6% vs. 12.7%,

adjusted HR 1.11 [95% CI, 0.93-1.32], P = 0.24).

오히려 엄격한 조절군이 일반적인 조절군에 비해 유의하지는 않았으나 총 사망률이 증가하는 경향을 보였다(11.0% vs. 10.2%, adjusted HR, 1.20 [95% CI, 0.99-1.45], P = 0.06). 더욱이 INVEST diabetes cohort 중 미국에 거주하여 INVEST 연구 종료 후 미국 National Death Index를 통해 5년 이상 연장된 사망률을 조사할 수 있었던 5,077명을 조사한 결과 엄격한 조절군이 일반적인 조절군에 비해 유의한 사망률의 증가를 보였다(22.8% vs. 21.8%, adjusted HR 1.15 [95% CI, 1.01-1.32], P = 0.04). 이는 A C C O R D-B P 연구가 시사하는 바와 같이 기존 당뇨병환자에서의 수축기 혈압 조절 목표를 130 mm Hg 이하로 하는 가이드라인에 의문을 제기하였다.

4. 심혈관 질환 사망에 대한 J-모양 관련성과 뇌졸중에 대한 선형적 관련성

1) The ONTARGET study (2009)[9]

죽 상 경 화 증 이 나 표 적 기 관 손 상 을 동 반 하 는 당뇨병환자 2,558명을 약 5년 추적 관찰한 연구로서 참여자들의 수축기 혈압을 10등분하여 분석하였을 때, 수축기 혈압과 뇌졸중 발생사이의 관계는 선형적 관계를 보였으나 수축기 혈압과 심혈관 사망률, 심혈관 질환 발생률 사이의 관계는 수축기 혈압 130 mm Hg를 기점으로 그 이하로 유지했을 때 오히려 증가하는 J-모양 관련성을 보여 주었다. 저자 등은 심뇌혈관 질환의 고위험군에서 수축기 혈압을 130 mm Hg 이하로 유지하는 것의 이점은 주로 뇌졸중 발생의 감소에 의한 것이며 심혈관 질환의 발생에는 영향을 미치지 못 하거나 오히려 그 발생을 증가시킬 수 있다고 결론지었다.

2) Bangalore 등의 메타 분석(2011)[10]

37,736명의 제2형 당뇨병환자 혹은 공복혈당장애 환자를 포함하는, 혈압 조절을 시도한 13개의 무작위 임상 연구들을(A B C D, A B C D-2V, A C C O R D, ADVANCE, ALLHAT, Chan et al study, DIRECT2, DREAM, Fogari et study, GUARD, NAVIGAYOR, PERSUADE, SANDS) 메타 분석한 결과, 수축기 혈압을 130 mm Hg 이하로 조절하였을 때 뇌졸중의 발생을 줄이는 것이 관찰되었으며 120 mm Hg 미만으로 낮출 때까지 추가적인 감소를 보였다. 수축기 혈압을 130 mm Hg 이하로 조절하였을 때 총 사망률, 심혈관 사망률, 심근경색 발생, 당뇨병성 신증에는 영향을 미치지 못하는 것이 관찰되었고 오히려 치료의 부작용이 의미 있게 증가하였다. 저자 등은 당뇨병환자에서 일반적인

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수축기 혈압 조절의 목표가 130-135 mm Hg로 하는 것이 적당하나 수축기 혈압 130 mm Hg 이하 조절이 뇌졸중 발생을 추가적으로 감소시키는 것으로 보아, 표적 기관에 따라 그 목표가 달라질 수 있다고 결론지었다.

3) Reboldi 등의 메타 분석(2011)[11]

73,913명의 당뇨병환자를 포함하는 31개 무작위 임상 연구들을 메타 분석한 결과 수축기 혈압을 5 mm Hg 감소시킴에 따라 뇌졸중 발생을 13% (95% CI, 5-20, P

= 0.002) 감소시키고 이완기 혈압을 2 m m H g 감소시킴에 따라 뇌졸중 발생을 11.5% (95% CI, 5-17, P < 0.001) 감소시키는 것이 관찰되었다. 그러나 수축기 혈압과 이완기 혈압을 감소시킴에 따른 심근경색 발생률의 감소는 관찰할 수 없었다(수축기 혈압, P = 0.793, 이완기 혈압, P = 0.832).

5. Blood pressure goal for kidney protection

평균 나이 54.5세인 고혈압성 신장 질환을 가지고 있는 1,094명의 흑인들을 대상으로 한 8.8-12.2년을 추적 관찰한 The African-American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK)[12] 연구 결과 혈압이 130/78 mm Hg으로 유지되었던 군이 141/86 mm Hg로 유지되었던 군에 비해 혈청 크레아티닌 농도의 2배 상승, 말기 신부전, 사망을 포함하는 일차 종료점에서 차이를 보이지 않았다. 그러나 AASK 연구에서 단백뇨가 0.22 g/g (protein-Cr ratio)일 때 낮은 혈압의 유지가 신장 질환의 진행이 지연되었다.

이들 연구 결과는 진행되지 않은 신장 질환의 경우 130/80 mm Hg를 목표 혈압으로 하는 것이 유효하지 않다는 것을 시사하였으나 당뇨병환자만을 대상으로 한 연구가 아니었으므로 당뇨병환자에게 그대로 적용할 수 있을지는 확실하지 않다.

6. 2004년에서 현재까지의 연구 결과들 요약

1) ACCORD-BP 연구에서 수축기 혈압을 133.5 mm Hg로 유지한 당뇨병환자들에 비해 수축기 혈압을 119.3 mm Hg로 유지했을 때 뇌졸중의 발생률을 낮추었지만 심혈관 질환 발생률에서는 차이가 없었고 약물의 부작용이 증가하였다[7].

2) INVEST-diabetes cohort에서 수축기 혈압이 130 mm Hg 이상이면서 140 mm Hg 미만인 군에 비해 수축기 혈압 130 m m H g 미만인 군에서 심혈관 발생률이 차이를 보이지 않았으며 오히려 총 사망률이 증가하였고, 이런 사망률의 증가는 수축기 혈압 110 mm

Hg 미만인 군에서 저명하였다[6,8].

3) ONTARGET study[9], Bangalore 등의 메타 분석[10], Reboldi 등의 메타 분석[11]은 혈압이 심혈관 질환의 발생에 있어서는 J-모양 관련성을, 뇌졸중 발생에 있어서는 선형적 관련성을 보여주었으며 이는 표적 기관에 따라 목표 혈압이 달라질 수 있다는 것을 시사하였다.

4) AASK[12] 연구는 혈압 목표 140/90 mm Hg에 비해 130/80 mm Hg가 신장 질환 진행의 지연에 효과가 없다는 것을 보여 주었으나 현성 단백뇨가 있을 때는 신장 보호 효과를 나타내었다.

당뇨병환자에서 혈압 조절의 목표에 관한 가이드 라인들

HOT[1], UKPDS[2,3], ABCD[4]의 연구 결과들을 바탕으로 2002년 미국당뇨병학회 clinical practice recommendation은 당뇨병환자에서 합병증과 연관된 역치는 관찰되지 않으므로 정상 혈압을 유지할 것을 권고하였고, 2003년 the seventh edition of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC 7)은 당뇨병환자에서 혈압 조절의 목표를 130/70 mm Hg로 할 것을 권고하였다. 그 이후에도 거의 모든 기관이 당뇨병환자에서 혈압 조절의 목표를 < 130/80 mm Hg로 할 것을 권고하였으나 ACCORD-BP 연구들이 발표됨에 따라 2012년 Joint European Society of Cardiology guideline은 수축기 혈압의 목표를 130 mm Hg 미만에서 140 mm Hg 미만으로 변경하였다. 2013년 미국당뇨병학회의 clinical practice recommendation도 젊은 연령 등과 같은 경우에는 수축기 혈압의 목표가 130 m m H g 미만이 더 적당하지만, 당뇨병환자에서의 일반적인 수축기 혈압의 목표를 130 mm Hg 미만에서 140 mm Hg 미만으로 변 경 하 였 다 . 앞 으 로 발 표 예 정 인 J N C 8 에 서 당뇨병환자에서 어떤 목표 혈압을 제시할 지 귀추가 주목된다.

결 론

현재까지 당뇨병환자에서 혈압 조절의 임상적 효과를 평가한 무작위 임상 연구들을 종합하면, 많은 연구들이 이완기 혈압을 80 mm Hg 이하로 조절하는 것의 유용성을 보여주었으므로(H O T[1], U K P D S[2], ABCD[4], INVEST-diabetes cohort[6], ACCORD-

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BP[7]), 당뇨병환자에서 이완기 혈압 조절의 목표를 80 mm Hg 미만으로 하는데 이견이 없을 것으로 생각한다.

그러나 여러 연구들에서[9-11] 반복적으로 혈압과 심 혈 관 질 환 발 생 사 이 의 J - 모 양 관 련 성 이 관 찰 되 었 으 며 , I N V E S T - d i a b e t e s 연 구 의 당뇨병환자만을 대상으로 한 하위분석에서 수축기 혈압을 130 mm Hg 미만으로 낮추었던 엄격한 조절군과 일반적인 조절군을 비교할 때 심혈관 발생률이 차이를 보이지 않고 오히려 총 사망률이 증가하였다[6].

A C C O R D - B P 연 구 는 하 위 분 석 연 구 가 아 닌 당뇨병환자만을 대상으로 수축기 혈압 120 mm Hg 미만 조절의 효과를 보기 위해 고안된 현재까지의 유일한 연구로서, 뇌졸중의 발생률을 낮추었지만 심혈관 질환 발생률에서는 차이가 없었고 약물의 부작용이 증가함이 관찰된 것은 당뇨병환자에서 수축기 혈압의 목표를 130 mm Hg 미만으로 권장할 근거가 아직 존재하지 않음을 의미한다. 그러나 혈압과 뇌졸중 발생이 심혈관 질환 발생에서 보이는 J-모양 관련성을 보이지 않고 역치가 존재하지 않는 것처럼 보이는 선형적 관련성을 보이는 것은 표적 기관에 따라 목표 혈압 값이 달라질 수 있다는 것을 시사한다. 이들 결과를 종합하면 당뇨병환자에서 혈압 조절의 목표도 혈당과 마찬가지로 개별화해야 하며 개별화할 인자로는 연령, 심혈관 질환의 유병 여부 및 위험성, 뇌졸중 유병 여부 및 위험성, 현성 단백뇨 여부 등 이 라 고 생 각 한 다 . 서 구 인 에 비 해 상 대 적 으 로 한국인에서 심혈관 질환에 비해 뇌졸중이 흔하며 그 중에서도 뇌출혈이 흔하며 대부분의 연구들이 서구인을 대상으로 한 것임을 생각하면 한국인을 대상으로 하는 전향적 연구가 필요하다.

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