MR Findings of Cyclosporine Neurotoxicity

대한밤시선의학회지 1 998 ; 39 : 1 049 -1 056

Cyclosporine 신경독성의 뇌 자기공명영상 소견1

양보성

안국진

안보영

정혜안

검희제 2

이재문

목 적 : Cyclosporine 투여후 발생할 수 있는 신경독성의 뇌 자기공명영상소견과 병 인론 에 대하여 알아보고자한다.

대상 및 방법 : 백혈병이나 재생불량성 빈혈로 인해 골수이식 또는 항럼프구 글로부린 치 료후 면역억제요법의 일환으로 cyclosporine을 투여했던 환자들 중 다른 약제나 다른 원인 으로는 설명되지 않는 전신성 경련을 보여 cyclosporine 신경독성으로 진단되었던 환자 7명 을 대상으로 뇌 자기공명영상소견을 후향적으로 분석하였다. 첫 경련후 2일 이내에 7명에서 모두 뇌 자기공명영상을 시행하였다. 이중 5명에서는 12-30일 이내에 추적 자기공명영상 을 얻었다. 뇌 자기공명영상에서는 병변의 발생부위， 형태， 조영증강 여부， 및 추적 자기공명 영상에서의 변화등을 관찰하였다. 또한 혈청 cyclos porine과 마그네숨의 수치 그리고 경련 시 혈압을알아보았다.

결 과 :7예중 양측성 병변이 5예， 일측성 병변이 2예， 두정엽과 후두엽 병변이 각각 6예， 측두엽 병변이 4예， 전두엽 병변이 3예가 있였다. 이중 전두엽 병변에서는 중대뇌동맥과 전 대뇌동액의 경계부위에 생기는 분수계성 경색변화와 같은 소견을 보였다.7예 중 6예에서는 뇌회백질부위를 침범하면서 피질하 궁상섬유를 함께 침범한 소견을 보였다. 또한 1 예에서 는 좌측 기저핵만을 침범하였다.7예 모두에서 T2 강조 영상에서는 고 신호 강도를， T1 강 조 영상에서는 저 신호 강도 내지는 중간 정도의 신호강도를 보였다. 조영증강후 7예중 5예 에서는 전혀 조영증강소견이 없었고 나머지 2예에서만 약간의 조영증강소견이 보였다. 한 편 4예에서는 혈중 cyclosporine 측정치가 높은 치료농도범위 (250 - 450ng / ml)에 있을때 경련이 발생하였으나 3예에서는 혈중 cyclosporine 측정치가 감소된 시기에도 경련이 나타 났다. Cyclosporine투여를 중단내지는 용량을 줄인후 시행한 추적 자기공명영상에서 모두 정상화된 소견을 보였다. 경련시 2명에서만 고혈압이 있었고 나머지 5명에서는 정상혈압을 보였다. 7명중 5명에서는 혈중 마그네숨이 낮은 소견을 보였다(1.3 - 1.7 4mg / dl ; N : 1.

9 - 3.lmg / dl).

결 론 : Cyclosporine 신경독성 환자의 MR 소견은 주로 두정후두엽의 뇌회백질부위를 침범하면서 피질하궁상섬유를잘침범하고또한조영증강이 잘되지 않는비교적 특정적인 소견을 보였으며， cyclos porine을 투여한 경력이 있는 환자에서 경련 원인의 감별 진단에 큰 역할을할수있을것으로생각된다.

Cyclosporine은 연역억제제로 1978년에 처음 소개된 이후 현저한 이식거부 (graft rejection) 억제의 성괴를 거두어 왔으 나 신독성 (nephrotoxicity) 과 고혈압과 같은 많은 부작용들도 발생되었다(1 -3). Cyclosporine 신경독성은 잘 알려져 있지 는 않지만 중추 신경계의 부작용으로써 두통， 홍조(flushing) ， 착란상태 (confusion) ， 그리고 경련등이 주증세로 혈액 또는 혈

l 가를릭대학교 의과대학 진단방사선과학교실 2가툴릭대학교 의과대학 내과학교실

이 논운은 1998년도 가툴릭중앙의료원 학술보조비로 이루어졌음 이 논문은 1998년 7월 31일 성수하여 1998년 10월 1 일에 채택되었음

장에서 cyclosporine의 농도가 높을 때 주로 나타날 수 있다 (4，

5). 또한 높은 용량의 methylprednisolone의 사용이나 고혈압，

저마그네숨혈증등의 동반으로인해 경련을일으키는것으로알 려져 왔다 (6-9). 저자들은 백혈병이나 재생불량성 빈혈로 인 해 골수이식 또는 항럼파구 글로부린 치료 후 cyclosporine을 투여했던 환자들 중 다른 약제나 원인으로는 설명되지 않는 전 신성 경련을 보여 cyclosporine 신경독성으로 진단되였던 환자 7명을 대상으로 뇌 자기공명영상 (magnetic resonance, 이하 MR이라 함) 소견을 후향적으로 분석하여 문헌고찰과 함께 가 1049

능한 벌뱅기잔을 찾아 보고자 하였다.

대상및방법

백혈병이나 재생불량성 빈혈로 인해 골수이식 또는 항림파구 글로부린 치료후 면역억제요법의 일환으로 cyclosporine을 투 여했던 환자들 중 다른 약제나 다른 원인으로는 설명되지 않는 전신성 경련을 보여 cyclosporine 신경독성으로 진단되었던 환 자 7명을 대상으로 뇌 자기공명영상소견을 후향적으로 분석하 였다.7명중 남자는 2명， 여자는 5명이였으며 연령분포는 18- 36세였다. 환자 7명중 6명은 골수이식을 받은 환자들(재생불량 성 빈혈 : 2, 다발성 골수종 : 1, 급성 백혈병 : 2, 만성 백혈병 : 1)이며 한 명은 재생불량성 빈혈환자로 항럼파구 글로부린 치

A 8

D E

앙보성 오I : Cyclosporine 신경독성의 뇌 자기공명영상

료를받았던환자였다.

첫 경련후 2일이내에 7명에서 모두 O.5T( Gyroscan T5, Philips, the Netherlands) 의 자기공명영싱기종을 이용하였고 영상기법은 spin-Bcho 방법으로 T1 강조 영상 (TR/TE=500

- 600ms /20 - 30ms)과 T2 강조영상 (TR / TE = 2300 - 2000 ms / 120-100ms) 을 횡단면 및 시상단면 또는 관상단면상으로 얻었다. FOV 20cm, 절편두께 빛 간격을 8.0/1.0mm 흑은 9.

O/l.Omm, 256x205 matrix와 1 또는 2 excitation으로 영상

을얻었다.

Gd-DTPA(Magnevist옛

를

체중 1Kg당 O.l mmol을 정맥 주사한 후 횡단 T1 강조영상을 얻었다. 이중 5명에서는 12-30일 이내에 추적 자기공명영상을 얻었다. 뇌 자기공명영상에서는 병변의 발생부위， 형태， 조영증

C

F

Fig. 1. Cyclosporine neurotoxicity with parietooccipital white matter abnormalities. 30-year-old woman with headache and seizure in 53 days after bone marrow transplantation.

A - C. Axial MR images show high signal intensities on T2-weighted images (A, B) and low signal intensities on Tl-weighted images (C) mainly in the cortical and subcortical white matter of the parietooccipitallobes bilaterally.

D- F. F이low-up images 20days later show complete resolution of white matter abnormalities without abnormal en- hancement on axial Tl-weighted MR image obtained after gadolinium injection

대한발사선의학회지 1998; 39 : 1 049 -1 056

강 여부， 및 추적 자기공명영상에서의 변화등을 관찰하였다.

또한 Cyclosporine 신경독성의 병발당시 주완 임상 소견을 알아보았고 혈청 cyclosporine치는 병발 전후에 fluorescence polarization immu

Abbo야tt Park, IL, USA) 를 이용하여 측정하였다. 혈압은 병발 전후에 측정하였다. 그외 혈청 마그네숨치를 측정하였다. 그리 고 이들 검사결과를 토대로 cyclosporine 신경독성에 있어 이 들 변수들의 인과 관계를 문헌고찰등을 통해 알아보고자 하였 다.

결 과

7예중 양측성 병변이 5예， 일측성 병변이 2예， 두정엽과 후두

A B

A 8

엽 병변이 각각 6예 (Fig. 1), 측두엽 병변이 4예， 전두엽 병변이 3예가 있었다. 이중 전두엽을 포함한 경우에는 중대뇌동맥 (middle cerebral artery) 과 전대뇌동맥 (anterior cerebral artery) 의 경계부위에 생기는 분수계성 경색변화( watershed infarction) 와 같은 소견을 보였다 (Fig. 2). 7예 중 6예에서는 뇌회백질부위를 침범하띤서 피질하 궁상섬유를 함께 침벙한 소 견을 보였다. 또한 1예에서는 좌측 기저핵만을 침범하였다.7예 모두에서 MR을 시행하였고 T2 강조 영상에서는 고 신호 강도 를， Tl 강조 영상에서는 저 신호 강도 내지는 중간 정도의 신호 강도를 모든 예에서 보였다. 조영증강후 7예중 5예에서는 전혀 조영증강소견이 없였고 (Fig.3) 냐머지 2예에서만 약간의 조영 증강소견이 보였다 (Fig. 4). 저자들의 증례에서는 cyclospor- me 신경독성의 주증상은 평균 4회정도 반복되는 전신성 경련

c

Fig. 2. Cyclosporine neurotoxicity mimicking watershed infarction on MR images.

36-year-old man with abnormal behavior and seizure in 38 days after bone marrow transplantation.

A, B. Axial and coronal T2-weig- hted MR images show multiple high signal intensities in the cortical and subcortical white matter of the frontal and parietal lobes.

Fig. 3. A case with no definite enhancing lesion in cyclosporine toxicity 30-year-old woman with seizure after allogeneic bone marrow transplantation.

A, B. Axial and coronal T2-weighted MR images show multiple high signal intensities in the cortical and subcortical white matter of both parietal lobes.

C. Axial postgadolinium Tl-weighted MR image shows no enhancement of the lesion.

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(generalized tonic clonic seizure) 으로 지속시간은 대부분 5 분이내였다. 한편 4예에서는 혈중 cyclosporine 측정치가 높은 치료농도범위 (250 -450ng / ml)에 있을때 경련이 발생하였으 나 3예에서는 혈중 cyclosporine 측정치가 감소된 시기에도 경 련이 나타나 혈중 cyclosporine 측정치와 경련의 발생과는 항 상 일치하지는 않았다. 그러나 cyclos porine 신경독성이 의심되 어 cyclosporine의 투여를 중단한 후 전례에서 환자의 경련이 멈췄으며 추적 자기공명영상에서도 선례에서 정상화된 소견을 보였다.

전신성 경련이 있였던 시기에 5명은 정상 혈압이였고 2명만 이 고혈압을 나타냈으며 혈중 마그네숨은 환자 7명중 5명에서

앙보성 오I : Cyc!osporine 신경독성의 뇌 자기공명영상

통， 말초 신경병증(peripheral neuropathy) 과 같은 흔한 증상 외에 약 5% 정도의 환자에서는 정신이상 (mental change), 경 련， 시각장애， 운동 저하등을 나타낼 수 있고 대부분의 경우 치 료시작후 l개월내에서 볼 수 있으니 드물게 수개월 뒤에 나타 날 수도 있다(1 0-13).

Cyclosporine 신경독성으로 생각되는 흰지들에 있어서 여러 신경학적 증세들이 cyclosporine의 독성에 의한 것이라고 생각 되는 근거로서 Stein 등(1 4) 의 간이식후 신경학적 합병증에 관 한 연구에서 첫째， 위에서 언급한 신경학적 증세들이 간이식뿐 만 아니라 신장， 골수， 및 심장이식을 받은 후 cyclosporine을 치료받은 환자들에서도 나타났다는 많은 보고가 있고 둘째，

낮은 소견을 보였다(1.3 - 1.7 4mg / dl : N : 1.9 - 3.lmg / dl) cyclosporine의 투여를 중단하거나 용량을 줄인 후 임상증세의

(Table 1). 호선과 더불어 전산화 단층촬영 (Compu ted tomography, 이하

CT로 약함)이나 자기공명영상에서 보였던 뇌백질의 이상소견 고 찰 이 사라졌으며(1 5) 셋째， 많은 경우에 cyclos porine의 투여중 지니 재투여는신경학적 증세의 희복또는 재발과깊은관계를 Cyclosporine에 의한 신경독성은 두통， 진전 (tremor ), 신경 보였디는 점들을 주장하였다(1 5-17). 본 연구의 환자들에

A ^B

c

Fig. 4. A case with subtle enhancing lesion in cyclosporine toxicity.

20-year-old woman with generalized tonic clonic seizure in 31 days after bone marrow transplantation.

A, B. Axial T2-weighted MR image shows multiple high signal intensit- ies in the cortical and su bcortical white matter of the right temporo- occipital lobes and midbrain.

c. Axial T1-weighted MR image obtained after gadolinium injection shows su btle enhancement of right temporal lesion

D. F이 low-up image shows nearly complete resolution of white matter abnormalities on axial T2-weighted MR image.

대한밤사선의학회지 1998; 39: 1049-1 056

Table 1. Clinical Manifestations, Laboratory Data and MR Findings in the Patients with Cyclosporine Neurotoxicity

Age/ Underlying Clinical Hyper Cs Mg MR

Case

tension (ng/dl) (mg/dl) T2WI Tl WI Location

Sex Dx feature En FU

F/30 SAA headache

+

2 F/26 SAA headache

+

3 M/34 SAA Delirium 102.22 1.74 • to iso NE Normalized Both P-O, Lt T GTS

4 M/36 MM mental change 849 1.6 • to iso NE Normalized Both F-T-P-O GTCS

5 F/20 AML headache 137.45 1.83 • to iso SE Normalized Rt T-P-O GTCS

6 F/18 AML visual blurring 365.54 1.3 • to iso NE Not done Both F-T-P-O GTCS

7 Fβo CML general weakness 282.05 2.96 • to iso NE Not done Both F-P-O GTCS

SAA : severe aplastic anemia T2WI: T2 weighted image Cs : cyclosporin

MM : multiple myeloma Tl WI: T1 weighted image Mg : magnesium

AML : acute myelocytic leukemia En : Gd-enhanced F : frontal CML : chronic myelocytic leukemia NE No enhancement T : temporal GTCS: generalized tonic clonic seizure SE : Slight enhancement P : parietal GTS : generlized tonic seizure FU : follow-up MR O : occipital

: high signal intensity : low signal intensity iso : isointensity

서도 Stein 등(1 4) 의 경우와 같이 cyclosporine의 투여를 중지 하거나 용량을 줄인 후 신경학적 증세의 호전과 추적 관찰 자기 공명영상에서 초기 뇌 MR에서 보였던 소견들이 소설되었으며 몇 명의 환자에서는 cyclosporine 재투여 후 임상증세가 급격 히 나빠지는 경우도 있어 Stein등이 내세웠던 cyclosporine 신 경 독성의 임상적 진단기준과 비교적 잘 일치하였다.

최근까지 발표된 cyclosporine 신경독성의 CT 및 MR영상 의 소견을 보면 cycloporine 신경독성은 일종의 분수계성 허혈 변화 (watershed ischemic change) 로써 CT상에서는 저음영으 로 그리고 MR 영상에서는 T2 강조영상에서 대뇌피질과 백칠 에서 발견되는 고신호 강도로 나타나며 후두엽과 두정엽에서 호발되나 측두엽， 전두엽등에서도 볼 수 있고 추적 자기공명 영 상에서 대부분의 경우 정상화 된다고 알려져 있다 (9). 저자들 의 경우에도 7예중 6예에서 두정후두엽에 양측성 흑은 일측성 의 고신호 강도를 보였고 측두엽과 전두엽을 포함하는 경우도 있어 기존의 발표된 보고들과 유사한 소견을 보였고 추적 MR 영상에서도 모두 정상화 되었다. 이렇게 후두엽과 두정엽에서 호말하논 원인에 대해서는 많은 논란이 있었는데 Truwit 등 (1 8) 에 의하면 아직 명확히 규명되지는 않았지만 cyclosporine 에 대한 후두엽 백질의 선택적 취약성 (selecti ve vulner ability) 에 의해 CT와 MR상에서 음영과 신호강도의 변화가 유발되며， 이와 비슷한 변화가 cis-platinum에 기인된 신경독 성， 자간증 (eclampsia) ， 그리고 급성 고혈압성 뇌병증 (acute hypertensi ve encephalopathy) 등에서도 나타난다고 하였다

(19- 20) 한편 Schwartz 등 (9) 은 cyclosporine 치료에 기 인 한 신경독성 연구에서 16명의 환자 전원에서 전신성 고혈압 (systemic hypertension) 이 존재하였고 이들의 임상적， 방사 선학적 소견이 기존의 발표된 고혈압성 뇌병증과 동일하고 대 부분의 환자에서 혈압강하 후에 MR 소견이 정상화되어 cyclosporine 신경독성을 고혈압성 뇌병증의 한 아형으로 간주 하였다. 즉 급격한 혈압 상승으로 인해 뇌 자가조절 (cerebral autoregulation) 의 붕괴 및 혈관확장이 유발되고， 그 결과 혈 뇌장벽 (blood brain barrier) 의 파괴와 혈청 단백질 및 수분의 혈관외 유출이 발생된다고 한다. 따라서 뇌 T2 강조 MR 영상 에서는 백질을 따라 고신호 강도를 보인다고 하였다. 그러나 저 자들의 증례에서는경련당시에 고혈압을보였던 환자는 2명 뿐 이였고 나머지 5명에서는 정상혈압으로 나타났다. 또한 Truwit 등(1 8) 의 보고에서도 3명의 cyclosporine 신경독성 환 자 중 1명에서만 경련 당시 고혈압이 있었고 나머지 2명은 정상 혈압상태였다고 한다. 따라서 이들은 고혈압 상태가 아닌 경우 에도 cyclosporine 신경독성이 유발되는 경우가 있어 신경독성 의 원인을 고혈압에 의한 뇌의 자가조절의 붕괴보다는 새로운 neuropeptide 인 endothelin에 의한 국소 혈관수축( vasospas m) 에 기언했을 것이라는 가설을 내놓았다. 1988년에 처음으로 발표된 endothelin은 혈관 내피세포 (endothelial cell) 에서 생 성되는 21-aminopeptide로써 혈관 평활근 (vascular smooth muscle) 에 작용하여 강력한 혈관수축을 유발시키는 불질로 알 려져 있고 그 특이적인 결합 부위가 소뇌， 해마 (hippocampus) ,

1053

간뇌 (diencephalon) , 그리고 맥락막총 (choroid plexus) 등， 뇌 의 여러 부위에서 발견되면서 cyclosporine 신경독성을 유발하 는 중요한 원인으로 생각되고 있다. 또한 심인성 쇼크(cardiog­

enic shock), 고혈압， 동소간이식 (orthotopic liver transplan- tation), 급성 섬큰경색， 패혈증， 관상동맥 수축， 임신중독증，

cyclosporine 신독성 (nephrotoxicity) 등에서도 endothelin의 혈장치 (plasma level) 가 증가되는 것으로 보고되어 있다 (21 ， 22). 본 증례들의 경우에도 전두엽에 중대뇌동맥과 전대뇌동액 의 혈관 영역 (vascular terri tory) 경계부위에 생기는 분수계 성 경색을 나타내어 혈관경축이나 혈관수축과 같은 혈관병리 ( vasculopathy)에 의한 허혈현상으로 추정되는 소견들이 있어 Truwit 등(18) 의 endothelin에 의한 혈관 수축설과 얼치하였 다. 한편 cyclos porine의 신독성 연구에서도 cyclosporin의 혈 관 내피에 대한 효과가 연구되었는데， 이 경우에서는 throm boxane A2의 생 성 촉진을 통해 prostacyclin과 thromboxane 의 균형을 변화시격 혈관수축을 유도한다고 알려져 있다(1 0).

이상에서와 같이 cyclosporine은 다양한 기전을 통해 혈관 내 피의 손상 빛 혈관 수축을 유도한다. 따라서 cyclos porine의 신 경독성도 이러한 혈관 수축괴정을 통해 유발되리라 생각된다.

De Groen 등 (15， 23) 은 간이식 환자에서 cyclosporine 신경 독성을 설명하는 또 다른 가설을 발표하였다. 이들은 간이식을 받기 전부터 이미 존재하였던 진행성 간부전으로 인해 혈뇌장 벽이 파괴되고 총혈장콜레스테롤치는감소하게 되는데 이렇게 감소된 콜레스테롤이 세포표면에서의 저밀도지단백 수용기 Oow-densi ty lipoprotein receptor ; LDL receptor) 를 증가 시키게 된다고 하였다. 이때 면역억제를 위해 cyclosporine을 투여하게 되면 많은 cyclosporine-LDL particle들이 생성되어 증가된 저밀도지단백 수용기와 결합하게 되므로 뇌세포내에 (특히 성상교세포) cyclosporine의 농도가 많이 증가되어 cyclosporine 신경독성의 증세를 나타내게 펀다고 하였다. 또한 간에서는 콜레스테롤로부터 chenodeoxycholic acid를 생성시 키는 26-hydroxylase를 억제시켜 중간 부산물인 cholestanol의 혈중농도를 높이게 되는데 이는 혈뇌장벽을 더욱 변형시켜 cyclosporine에 의한 독성을 더욱 가중시킨다고 하였다. 저자들 의 경우에서는 cyclosporine 신경독성과 총혈장 콜레스테롤치 와의 관계는 입증하지 못했다.

전신성 경련이 있었던 시기에 혈중 마그네숨은 환자 7영중 5

명에서 낮은 소견을 보였다(1.3-1.7 4mg/ dl; N : 1.9-3.lmg / dl). Thompson 등(7) 이 보고한 cyclosporine 신경독성 연구 에서도 12명의 환자 전원에서 저마그네숨혈증이 존재하였고 부 족한 마그네숨의 투여시 신경 증상이 호전되어 저마그네숨혈증 이 cyclosporine 신경독성의 또 다른 유발 인자로 생각하였다.

또한 그들은 저마그네슐혈증에 의한 경련은 저나트륨혈증시와 유사한 기전에 의해 발생할 것으로 생각하였다.

그외에도 고알부민혈증， 고용량 부신피질 스테로이드 치료，

beta-lactam 항생제 치료의 환경에서의 cyclosporine의 신경 독성과의 관련된 문헌이 많이 보고되었다 (14， 24).

많은 cyclosporine 신경독성의 보고들을 보면 혈중 cyclos- porine의 농도와 신경 학적 증세， 특히 경련 유발과는 비교적 밀

앙보성 오I : Cyclosporine 신경독성의 뇌 자기공명영상

접한 관계가 있는 것으로 알려져 왔다. 대부분의 경우 혈중 치 료농도흑은그이상의 높은범위에서 경련이 잘유발된다고한 다 (25). 그러나 저자들의 몇몇 종례에서는 시술 20-30일 경과 후 혈중 cyclosporine의 농도가 상당히 감소하였을 때에도 신 경독성이 유발되어 신경독성이 항상 높은 혈중 농도에서만 유 발되는 것으로 보이지는 않는다.

Cyclosporine 신경독성은 대부분의 경우 회복되므로 병리적 연관성을 확인하기가 어렵다. 그러나 여러 장기의 부전， 심한 감염， 또는 치명적인 경련으로 사망한 환자에서 병리적 연관성 을 확인할 수 있는데， 그것의 주소견은 혈관 기저막에 대한 독 작용으로 미세혈관의 손상 및 이로 인한 혈뇌장벽의 통합성의 소실과 뇌부종이라고 한다. 그러나 이미 많은 가설들이 발표되 었지만 아직도 명확한 병리학적 기전은 밝혀지지 않은 채 남아 있다. 저자들의 경험에서는 cyclosporine 신경독성 발생 당시에 고혈압보다 정상 혈압을 가진 사람들이 더 많아서， cyclos- porine 신경독성의 병 인을 단순히 혈압상승에 의한 ‘뇌 자가조 절의 붕괴’라는 한가지 가설만으로 모두 설명하기에는 무리가 따를 것으로 생각된다. 따라서 cyclosporine 신경독성 유발은 어느 한가지의 원인에 의해 유발되기보다는 혈관 내피 손상에 따른 일련의 혈관 수축 과정 및 저마그네숨혈증등을 포함한 다 양한 위험인지들의 복합작용에 의해 유발 될 것으로 생각된다.

또한 T2 강조 영상이 뇌병변 발견에 있서 매우 예민한 검사이 지만 cyclosporine을 포함한 화학요법제， 뇌부종， 뇌경색， 감염 성 질환，탈수소성 병변등과같은다양한병변에서 모두비특이 적인 다발성 고신호 강도의 병변을 보일 수 있어 감별 진단에 어려움이 있는 것이 사실이다. 그러나 cycl“OSpOI야nr

서는 cyclos porine을 투약한 사실 및 그와 인과 관계가 있는 신 경 증상과 더불어， 투약중단 내지는 용량 감소후 시행한 추적 뇌자기공명영상에서 대부분의 경우 정상화 소견을 보이므로 진 행성 또는 비가역적 뇌 손상을 야기하는 다른 병변들과 비교적 쉽게 감별되리라 생각된다. 그리고 대부분의 경우 cyclospor- me 신경독성은 추적 뇌자기공명영상에서 주로 정상화 소견을 보이는데， 이는 비가역척 손상에 이르기 전에 투약중단 내지는 투약 용량을 줄이므로써 cyclosporine에 의해 유발된 지속적인 미세혈관 손상 및 혈뇌장벽의 통합성의 붕괴를 막아 독성 물질 의 혈관외 유출로 인한 비가역적인 손상을 예방할 수 있기 때문 으로 생각된다. 또 저자들의 경우 7예중 2예에서 약간의 조영증 강이 있었는데 이는 아마도 혈뇌장벽의 붕괴와 연관이 있을 것 으로생각되나，그기전은아직 알수없어 앞으로지속적인 연 구가 필요하리라 생각된다.

결론적으로 cyclosporine 신경독성 환자의 MR 영상소견은 주로 두정후두엽의 뇌회백질부위에 호발하면서 피질하 궁상섬 유도 잘 침범하고， T2 강조영상에서는 고신호 강도， T1 강조영 상에서는 저신호 또는 중정도의 신호강도를 보이며， 비교적조 영증강은 잘 되지 않는 특정적 소견을 나타낸다. 또한 투약 중 단이나 용량을 감소하면 정 상 MR 소견을 보여 , cyclosporine 을 투여한 경력이 있는 환자에서 경련원인의 진단과 경과 관찰 및 치료에 큰 역할을 할 수 있을 것으로 사료된다. 또한 합병증 이 없는 환자에서는 cyclosporine의 용량 조절 및 대증 요법만

대한방시선의학회지 1998;39: 1049-1056

으로도 그 증상이 쉽게 해결됨으로 불필요한 추적 검사를 줄일 13. Patchell RA. Neurologic complications of organ transplant. Ann 수 있을 것으로 사료된다 Neurol 1994; 36 : 688-703

14. $tein DP, Lederman RJ, Vogt DP, Carey WD, Broughan TA Neurological complications following liver transplantation. Ann 참 고 문 헌 Neurol 1992; 31 : 644-649

1. Calen RY, White DJG, Thiru $, et al. Cyclosporin A in patients receving renal allograft from cadaver donors. Lancet 1978; 2 1323-1327

2. Starzl TE, Klintmalm GBG, Porter KA, Iwatsuki $, Schroter GP.

Liver transplantation with use of cyclosporin A and prednis- olone. N Engl J Med 1981; 305: 266-269

3. Calne RY, Rolles K, White DJ, et al. Cyclosporin A initially as the only immunosuppressant in 34 recepients of cadaveric organs : 32 kidneys, 2 pancreas, and 2 livers. Lancet 1979; 2

1033-1036

4. Atkinson K, Biggs J, Darveniza p, et al. Cyclosporine-associated central-nervous-system toxicity after allogeneic bone-marrow

πansplantation. N Engl J Med 1984;310:527

5. Joss DV, Barrett AJ, Kendra JIζ Lucas CF, Desai S. Hyperten sion and convulsions in children receiving cyclosporin A. Lan- cet 1982; 1 : 906

6. Durrant S, Chipping PM, Palmer S, Gordon-Smith EC. Cyclos- porin A, methylprednisolone, and convulsions. Lancet 1982; 2:

829-830

7. Thompson CB, June CH, Sullivan KM, Thomas ED. Association between cyclosporin neurotoxicity and hypomagnesaemia. Lan- cet 1984; 2: 1116-1120

8. June CH, Thompson CB, Kennedy MS, Loughran TP Jr, Deeg HJ. Correlation of hypomagnesaemia with onset of cyclospor- ine-associated hypertension in marrow transplant patients Transplantation 1986; 41 : 47-51

9. Schwartz RB, Bravo SM, Klufas RA, et al. Cyclosporine neur- otoxcitiy and its relationship to hypertensive encephalopathy

CT & MR findings in 16 cases^‘ AJR 1995; 165:627-631

10. Kahan BD. Cyclosporine. N Engl J Med 1989; 321 : 1725-1738 11. Walker RW, Brochstein JA. Neurologic complications of im-

munosuppressive agents. Neurol Clin 1988; 6: 261-278

12. Reece DE, Frei-Lahr DA, Shepherd JD, et al. Neurologic complications in allogenic bone marrow transplant patients re ceiving cyclosporin. Bone Marrow Transplant 1991; 8: 393-401

15. De Groen Pc, Aksamit AJ, Rakela J, Forbes GS, Krom RA Central nervous system toxicity after liver transplantation. The role of cyclosporine and cholesterol. N Engl J Med 1987; 317 861-866

16. Deierhoi MH, Kalayoglu M, S이linger HW, et al. Cyclosporine neurotoxicity in liver transplant recipients ‘ report of three cases. Transplant Proc 1988; 20: 116-118

17. Wilczek H, Ringden 0, Tyden G. Cyclosporin-associated central nervous system toxicity after renal transplantation. Transplan- tation 1984; 39 : 11 0

18. Truwit CL, Denaro CP, Lake JR, DeMarco T. MR imaging of re versible cyclosporin A-induced neurotoxicity. AJNR 1991; 12 651-659

19. Kattah JC, Potolicchio SJJ, Kotz HL, Kolsky MP, Thomas D Cortical blindness and occipital lobe seizures induced by cis-platinum. Neuroophthalmology 1987; 7: 99-104

20. Hauser RA, Lacey M, Knight MR. Hypertensive encephalopa- thy: magnetic resonance imaging demonstration of reversible cortical and white matter lesions. Arch Neurol 1988; 45 1078-1083

21. Yanagisawa M, Kurihara H, Kimura S, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells Nature 1988;332:411-415

22. Hoyer D, Waeber C, Palacios JM. Endothelin-I binding sites autoradiographic studies in the brain and periphery of various species including h umans. J Cardiovasc Pharmacol 1989; 13 [SuppI5]:SI62-S165

23. Piet C. de Groen. Cyclosporine, low-density lipoprotein, and cholesterol. Mayo Clin Proc 1988; 63: 1012-1021

24. Nordal KP, Talseth T, Dahl E, et al. Aluminum overload, a pre- disposing condition for epileptic seizures in renal-transplant patients treated with cyclosporin? Lancet 1985; 2: 153-154 25. Sloane JP, Lewin KY, Gore ME, et al. Disturbance of blood

brain barrier after bone-marrow transplantation. Lancet 1985; 1 : 280-281

1055 -

앙보성 오I : Cyclosporine 신경독성의 뇌 자기공명영상

J Korean Radiol Soc 1998; 39: 1049-1056

MR Findings of Cyclosporine Neurotoxiciti

PO Song Yang, M.D., Kook Jin Ahn, M.D., Bo Young Ahn, M.D.

Hae An Jung, M.D., Hee Je Kim, M.D.², Jae Mun Lee, M.D.

1 Department of Diagnostic Radiology, 5t. Mary' s Hospital The Catholic University of Korea 2Department of Internal Medicinζ 5t. Mary' ^/ s Hospital The Catholic Universiη of Korea

Purpose: To analyze the MR findings of cyclosporine-induced neurotoxicity in patients receiving high dose of cyclosporine and to suggest the possible pathogenetic mechanism.

Materials and Methods: The cases of seven patients (2 males, 5 females; 18-36 years 이d) who suffered seizures after receiving high-dose cyclosporine for bone marrow transplantation due to dis- eases such as aplastic anemia or leukemia were retrospectively reviewed. We evaluated the location and pattern of abnormal signal intensity seen on T2 weighted images, the presence of contrast en- hancement, and the changes seen on fl이low-up MR performed at intervals of 12 - 30 days after in- itial MR in five of seven patients. We analyzed levels of blood cyclosporine and magnesium, and investigated the presence of hypertension at the site of the seizure.

Results: Locations of the lesions were bilateral(n=5), unilateral(n=2), parietal(n=6), occipital (n=6), temporal(n=4), and in the frontallobe(n=3). Frontal lesions showed high signal intensities in the borderline ischemic zone of the frontal lobe between the territory of the anterior and middle cerebral arteries. In six of the seven patients, cortical and subcortical areas including subcortical U-fibers were seen on T2-weighted images to be involved in the parietooccipital lobes. Only one of the seven showed high signal intensity in the left basal ganglia. All lesions showed high signal in- tensity on T2-weighted images, and iso to low signal intensity on Tl-weighted. In five of seven patients there was no definite enhancement, but in the other two, enhancement was slight. In four of seven patients seizures occurred within high therapeutic ranges(250 - 450ng/ml), while others suffered such attacks at levels below the therapeutic range. After cyclospirine was administered at a reduced dosage or stopped, follow-up MR images showed the complete or near-total disappear- ance of the abnormal findings previously described. Only two patients had hypertension, and the others normotension. Five of the seven had hypomagnesemia(1.3 - 1.74mg/dl; N: 1.9 - 3.1mg/dl).

Conclusion : Most patients with cyclosporine neurotoxicity showed high signal intensity in the cortical and subcortical areas of the parietooccipital lobes, including subcortical U-fiber, as seen on T2 weighted images, and no abnormal enhancement after Gd-DTPA injection. These MR findings should be hel pful for

Index words: Drugs, toxicity Brain, diseases Brain, MR

Address reprint requests to: Kook Jin Ahn, M.D., Depaπment of Radiology, St. Mary' s Hospital School of Medicine

The Catholic University of Korea, Catholic Medical Center, ^~ 62, Youido-dong, Yongdungpo-gu SeouL 150-010, Korea. Tel. 82-2-3779-1277 Fax.82-2-783-5288