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책임저자：홍석준, 서울시 송파구 풍납동 388-1
138-736, 서울아산병원 외과 Tel: 02-3010-3488, Fax: 02-474-9027 E-mail: [email protected]
접수일：2007년 3월 13일, 게재승인일：2007년 7월 4일
3차성 부갑상선 기능 항진증 환자의 수술 방법에 관한 비교
울산대학교 의과대학 서울아산병원 외과학교실, 1울산대학교병원 외과학교실
김희정ㆍ김연선1ㆍ홍석준
Comparison of Operative Methods for Tertiary Hyperparathyroidism
Hee Jeong Kim, M.D., Yon Seon Kim, M.D.1 and Suk Joon Hong, M.D.
Purpose: Tertiary hyperparathyroidism (THPT) occurs in less than 8% of the patients with secondary hyperparathyroidism after successful kidney transplantation. Tertiary hyper- parathyroidism is commonly due to parathyroid hyperplasia, but about 2.6% of the THPT cases may be due to single or double adenomas. We investigate the usefulness of lim- ited resection of single or two-gland parathyroid by compar- ing the blood calcium and PTH levels with respect to oper- ative strategy.
Methods: We analyzed a total of 13 cases of tertiary hyper- parathyroidism that were diagnosed and operated on at Asan Medical Center from May 1996 to April 2005. The patients were grouped according to the operative strategy: 3 and 1/2-parathyroidectomy (n=5), 3-parathyroidectomy (n=6), and 2-parathyroidectomy (n=2), and then we compared the mean blood PTH, calcium and creatinine levels. One patient in the 3-parathyroidectomy group underwent hemodialysis due to kidney transplant rejection, and this data was excluded from the analysis.
Results: The mean blood calcium and PTH levels of the 2-parathyroidectomy group were higher than that of the other two groups. There were no cases of transient hypocalcemia in the 3 groups (＜7.5 mg/dl), and there were no cases of hypercalcemia at one year postoperative in the 3
&1/2-parathyroidectomy and 2-parathyroidectomy groups.
The blood calcium and blood PTH levels were less than 9.1 mg/dl and more than 100 pg/ml, respectively, in the one 3-parathyroidectomy patient who underwent hemodialysis due to kidney transplant rejection.
Conclusion: Our preliminary conclusions, based on our
small groups and the short follow-up period, are that the blood calcium and PTH levels will be higher in the limited resection group if kidney transplant rejection occurs, and tu- mor recurrence will be also more often found in the limited resection group. Therefore, our recommendation is that 3 and 1/2-parathyroidectomy and 2-parathyroidectomy are pref- erable operative strategies for tertiary hyperparathyroidism.
(J Korean Surg Soc 2007;73:380-384)
Key Words: Tertiary hyperparathyroidism, Calcium, Parathy- roid hormone
중심 단어: 3차성 부갑상선 기능 항진증, 칼슘, 부 갑상선 호르몬
Department of Surgery, Ulsan University College of Medi- cine, Asan Medical Center, Seoul, 1Ulsan University Hos- pital, Ulsan, Korea
서 론
3차성 부갑상선 기능 항진증은 성공적으로 신이식을 받 은 2차성 부갑상선 기능 항진증 환자의 약 8%에서 발생한 다.(1-3) 신기능 장애로 인한 만성적인 저칼슘혈증, 고인산 염증, 활성화 Vitamin D3의 결핍은 부갑상선을 지속적으로 자극하게 되고, 이것은 점차 부갑상선의 증식을 가져오게 된다. 그리고 이런 자극이 오랜 기간 지속되면, 신부전이 교 정되어 외부 자극이 없게 된 후에도 부갑상선의 자발적인 과증식(autonomous hypersecretion)을 야기하는 상태가 된다.
Tominaga 등(4)은, 만성신부전에 의한 부갑상선의 증식은 초기에는 미만성, 다클론성 증식의 형태를 보이다가, 단클 론성 증식의 과정을 통해 결절성 증식의 형태로 변하며 이 렇게 변한 결절성 부갑상선은 비가역적이어서 신기능이 조 절이 되어도 계속 호르몬을 과분비 한다고 하였다. 2차성 부갑상선 기능 항진증의 경우에는 아직 신부전에 의한 부 갑상선의 자극이 지속되는 상황이므로 부갑상선의 형태에 관계없이 모든 부갑상선이 수술의 대상이 되어야 한다. 그 러나 3차성 부갑상선 기능 항진증은 신부전에 의한 부갑상 선의 자극이 없어진 상태이므로 이미 결정성 증식의 형태 를 가진 부갑상선은 당연히 제거되어야 하지만, 아직도 정
Table 1. Comparison of serum calcium level according to the operative methods (mean±SD, mg/dl) P-value Interval 3ㆍ2-PHD (Q1) 3-PHD (Q2) 2-PHD (Q3)
Q1：Q2 Q2：Q3 Q3：Q1
Pre-op 11.18±1.15 11.97±1.17 11.55±0.49 0.605 0.908 0.904
Between 1 month 9.49±0.78 9.63±0.42 10.23±0.60 0.827 0.074 0.015
After 1 month 9.18±0.55 9.18±0.66 10.62±0.38 1.0 0.00 0.00
Fig. 1. The change of serum i-PTH level according to operative methods.
상 내지는 미만성 증식의 형태를 보이는 부갑상선은 절제 하지 않아도 치료가 가능하지 않을까 하는 가정하에 최근 에는, 임상적으로 커져있는 결절성 형태의 하나 혹은 두개 의 부갑상선 선종을 선택적으로 제거하는 선택적 부갑상선 절제수술의 유용성이 보고되고 있다.(5-11)
저자는 삼차성 부갑상선 기능 항진증 환자에서 부갑상선 아전 절제술과 선택적 부갑상선 절제술의 수술적 방법의 결과를 비교하고자 하였다.
방 법
서울아산병원 외과학교실에서 1996년 5월부터 2005년 4 월까지 시행한 3차성 부갑상선 기능 항진증 환자 13명을 대 상으로 후향적 연구를 하였다. 모든 환자에서 신장 이식 후 에도 고 칼슘혈증이 지속되었으며 혈중 부갑상선 호르몬이 1년 이상 정상 이상으로 나타나 호전될 가능성이 희박할 것으로 판단되어 수술을 결정하였다.
수술은 5예의 환자에서 3ㆍ2 -부갑상선 절제를, 6예에서 3-부갑상선 절제를, 2예에서 육안적으로 병변이 뚜렷한 부 갑상선 2개만 제거한 2-부갑상선 절제를 시행하였다. 12예 에서 부갑상선 4개가 확인되었고, 1예에서는 5개의 부갑상 선이 확인 되었다. 수술 시 부갑상선의 육안적 형태에 따라 부갑상선이 신성 부갑상선 기능 항진증(renal hyperpara- thyroidism)의 특징적인 양상인 회색의 단단하고 표면이 불 규칙한 모양을 가진 결절성 부갑상선과 황색을 띠고 부드 러우며 크기와 관계없이 정상 부갑상선의 형태를 유지하고 있는 과형성성 부갑상선으로 부갑상선을 구분하였다. 한 환자에서 이러한 2가지 형태의 부갑상선이 혼재되어 있는 경우, 결절성 부갑상선을 우선적으로 절제 하고 과형성성 부갑상선 중에서 가장 작은 것을 보존하였으며, 모든 부갑 상선이 결절성인 경우 그 중 가장 크기가 작은 부갑상선을 선택하여 보존하였다. 3ㆍ2 -부갑상선 절제술을 시행한 5예 중, 2가지 양상의 부갑상선이 혼재 되어 있는 경우가 2예, 모든 부갑상선이 과 형성성인 경우가 1예였다. 3-부갑상선 절제술을 시행한 6예 중, 2가지 양상의 부갑상선이 혼재되 어 있는 경우가 5예, 모든 부갑상선이 과형성성인 경우가 1예였다. 2-부갑상선 절제술을 시행한 2예는, 모두 결절성 과 과형성성의 부갑상선이 혼재되어 있었으며, 2예 모두 2
개의 부갑상선은 결절성 2개의 부갑상선은 과형성성으로, 크기나 육안적 형태가 거의 정상 부갑상선에 유사하였으며 이 중에서 결절성 부갑상선만 절제하였다. 각 환자들의 혈 중 칼슘과 부갑상선 호르몬 수치를 측정하여, 수술 1개월 이전과 이후로 나누어 평균을 비교하였다. 평균 추적관찰 기간은 22.7개월(2∼82개월)이었다.
3부 갑상선 절제술을 받은 환자 1예에서 수술 후 신이식 거부반응으로 투석치료를 받았고, 이 환자는 결과 분석에 서 제외하였다.
각 군간 혈중 부갑상선 호르몬과 칼슘 수치의 평균비교 는 ANOVA test 로 비교하였고 P 수치가 0.05 이하인 경우 유의하다고 해석하였다.
결 과 1) 수술 후의 병리 소견
전체 13예의 모집된 환자에서 결과에 포함된 전체 12예 의 환자 중, 조직검사 결과 선종이 3예였으며, 부갑상선의 과증식은 8예이었다.
1예에서는 선종과 과증식이 각각 1개씩 존재하는 소견을 보였다.
선종의 경우 2예에서 2개의 부갑상선을 침범한 선종이었
Table 2. Comparison of serum PTH level according to the operative methods (mean±SD, pg/ml) P-value Interval 3ㆍ2-PHD (Q1) 3-PHD (Q2) 2-PHD (Q3)
Q1：Q2 Q2：Q3 Q3：Q1
Pre-op 320.8±110.94 190.48±107.52 185±104.65 0.202 0.998 0.309
Between 1 month 69.93±53.66 41.51±32.88 70.34±27.49 0.185 0.231 1.0
After 1 month 94.30±43.80 90.73±54.46 110.39±38.00 0.958 0.605 0.689
Fig. 2. The change of serum calcium level according to the oper- ative methods.
8예에서 부갑상선 과증식의 병리소견을 보였으며, 그 중 3예에서 4개의 부갑상선은 침범한 과증식이었고, 3예에서 3개의 부갑상선을 침범한 소견을 보였으며 2예에서 2개의 부갑상선의 과증식의 소견을 보였다.
2) 부갑상선 절제방법에 따른 기간별 혈중 칼슘의 비교 (Table 1, Fig. 1)
수술 전 3ㆍ2-부갑상선 절제술, 3-부갑상선절제술, 2-부갑 상선 절제술 각각의 군 별 혈중 칼슘수치는 통계적으로 차 이가 없었으며, 수술 후 1개월까지 각 군 별 혈중 칼슘수치 는 평균 9.49±0.78 mg/dl, 9.63±0.42 mg/dl, 10.23±0.60 mg/dl 이었고, 일시적인 저 칼슘 혈증을 보인 경우는 없었다(＜7.5 mg/dl). 수술 1개월 이후의 군 별 혈중 칼슘 수치는 평균 9.18±0.55 mg/dl, 9.18±0.66 mg/dl, 10.62±0.38 mg/dl이었고, 2 부갑상선 절제군에서 유의하게 혈중 칼슘수치가 높았다.
(P=0.00) 수술 후 고칼슘 혈증이 지속되거나 재발한 경우는 없었다.
3) 부 갑상선 절제 방법에 따른 혈중 i-PTH 비교 (Table 2, Fig. 2)
수술 전 3ㆍ2-부갑상선 절제술, 3-부갑상선절제술, 2-부갑 상선 절제술 각각의 군 별 혈중 부갑상선 수치는 통계적으 로 유의한 차이가 없었으며, 수술 후 1개월까지 혈중 부갑
상선 수치는 평균 69.93±53.66 pg/ml, 41.51±32.88 pg/ml, 70.34±27.49 pg/ml이었고, 혈중 부갑상선 호르몬 수치는 평 균 94.30±43.80 pg/ml, 90.73±54.46 pg/ml, 110.39±38.00 pg/ml이었다. 2-부갑상선 절제군에서 1개월 이전이나 이후 에서 모두 혈중 i-PTH 수치가 높았으나 통계적인 의의는 없 었다.
4) 부 갑상선 절제 방법에 따른 혈중 칼슘과 i-PTH의 수술 전후의 차이의 평균 비교(Table 3, 4)
3ㆍ2-부갑상선 절제술, 3-부갑상선절제술, 2-부갑상선 절 제술 각각의 수술 전과 후의 칼슘수치의 차이의 평균을 비 교한 결과 2-부갑상선 절제술을 한 군에서 다른 군에 비해 통계적으로 유의하게 칼슘수치의 평균의 차이가 낮았다(P
＜0.05)
고 찰
3차성 부갑상선 기능 항진증은 신이식 수술을 받은 환자 의 약 2%에서 나타나는 드문 질환이다. 심각한 증상 및 이 식 받은 신장의 기능을 위협하는 합병증을 야기할 수 있지 만, 부갑상선 절제 수술로 약 99%의 환자에서 증상이 호전 된다.(10)
수술적 치료의 적응증은, 일반적으로 신장이식 일 년 후 에도 지속되는 무증상의 고칼슘혈증(ㆍ12.0 mg/ml), 증상이 있는 고칼슘혈증, 급격한 고칼슘혈증 등에서 시행한다.(8) 수술 전 투석기간, 만성 신부전의 원인, 면역억제제의 종류 등은 부 갑상선 절제수술의 예측인자가 되지 못하며, 또한 부갑상선 호르몬의 농도, Creatinine, 인(phosphate), 그리고 alkaline phosphatase도 수술 적응의 예측인자가 되지 못한 다.(12) 단지 신장이식 수술 직후 혈중 칼슘농도가 향후 부 갑상선 절제수술의 예측인자로서 이용될 수 있는지에 대하 여 연구되고 있으나 아직 임상적으로는 사용되고 있지 않 다.(13)
많은 연구에서 삼차성 부갑상선 기능 항진증의 원인으로 부갑상선 선종에 관하여 보고하고 있으며, 그 발생률은 2∼
32%에 해당한다.(10) 본 연구에서는 하나 혹은 두개의 선종 이 발견 된 예는 약 33%였다. 또한 국소적인 부갑상선증식 의 형태를 보이는 경우도 17%이었다. Falchetti 등(13)은 3차
Table 3. Comparison of mean difference pre and post operation blood calcium level P-value Interval 3ㆍ2-PHD (Q1) 3-PHD (Q2) 2-PHD (Q3)
Q1：Q2 Q2：Q3 Q3：Q1
Between 1 month 1.905+1.215 2.343+0.952 1.32±0.87 0.478 0.064 0.346
After 1 month 1.75±0.94 2.27±0.70 0.733±0.44 0.057 0.000 0.001
Table 4. Comparison of mean difference pre and post operation blood calcium level P-value Interval 3ㆍ2-PHD (Q1) 3-PHD (Q2) 2-PHD (Q3)
Q1：Q2 Q2：Q3 Q3：Q1
Between 1 month 233.43+86.12 129.15+78.39 114.66+81.52 0.006 0.908 0.004
After 1 month 239.73+124.89 102.03+142.52 42.90+105.39 0.001 0.547 0.001
성 부갑상선 기능 항진증의 원인으로, 커져있는 부갑상선 에서 11번 염색체 유전자결손을 보고하였고, 이것은 다발 성 내분비 종양(MEN) type 1과 연관되어 있는 부갑상선 암 종과도 관련이 있는 것으로 알려져 있다.(14) 그리고, 다발 성 선종과 증식증은 단발성 선종과 달리 EGF 수용체의 과 발현과 연관되어 있다는 연구 결과도 있어서 이들이 다른 병태생리를 가지고 있음을 짐작케 한다.(15) Tominaga 등(4) 은 만성 신부전에 의한 부갑상선의 증식은 초기에는 미만 성, 다클론성 증식의 형태를 보이다가, 단클론성 증식의 과 정을 통해 결절성 증식의 형태로 변한다고 보고하면서, 결 절성 증식의 형태를 보이는 부갑상선은 단클론성 부갑상선 암종성 증식을 뜻하는 것이므로 제거하여야 한다고 하였 다. 또한 2차성 부갑상선 기능항진증 환자에서 부갑상선의 크기가 크면 Maxacalcitol 치료에 반응하지 않으므로 제거 하여야 한다고 보고하면서, 부갑상선의 크기가 수술의 적 응증이 될 수 있음을 제시하였다.(16) 이것은 병적으로 커 져있는 부갑상선은 정상 부갑상선과 다른 과정이 진행되고 있다는 것을 추측해 볼 수 있다. 따라서, 최근에는 기존에 시행하였던 부갑상선 아전 절제술이나, 전절제술 및 자가 조직이식 등의 수술 외에 선택적 부갑상선 절제수술에 관 한 의견이 제시되고 있다. Kligo 등(2)은 부갑상선은 기능 적, 형태학적으로 다양성이 존재하며, 육안적으로 커져있는 부갑상선만을 제거하여도 임상적인 호전을 보인다고 하였 고, 수술도중 커져있는 부갑상선만을 제거하여도 부갑상선 전 절제수술을 시행한 것과 결과에서 차이가 나지 않고 오 히려 수술 후 저칼슘혈증을 줄일 수 있다고 하였다. Nichol 등(10)도 하나 혹은 두개의 부갑상선 선종만을 절제수술한 군과 아전절제수술이나 전절제수술 및 자가조직이식수술 을 한 군을 비교한 논문에서 평균 62개월의 추적관찰결과 양군간의 동일한 완치율을 보였다. Gasparri 등(6)은 2차성 및 3차성 부갑상선 기능항진증 환자들의 재발에 관한 연구
에서, 결절성 형태의 부갑상선이 미만성 형태보다 재발의 빈도가 높았고, 정상적인 모양의 가장 작은 부갑상선을 남 겨놓은 경우가 가장 안전 하였다고 분석하였다. 따라서 본 연구에서도 수술당시 육안적 소견상 결절성과 미만성의 두 가지 형태의 부갑상선이 혼재되어 있는 경우 결절성 부갑 상선을 우선적으로 절제하였으며 과형성성 부갑상선을 선 택하여 그중에서도 가장 작은 것을 보존하였고, 모든 부갑 상선이 결절성인 경우 그 중 가장 크기가 작은 부갑상선을 선택하여 보존하여 비교하였다. 수술 전 후 혈중 칼슘 및 i-PTH를 비교한 결과 3ㆍ2-부갑상선 절제술, 3-부갑상선절 제술, 2-부갑상선 절제술 각군에서 수술 후 지속적인 고칼 슘혈증을 보이는 환자는 없었다.
하지만, Kebebew 등(17)은 4.8년 추적 관찰한 연구에서 3 차성 부갑상선 기능 항진증을 제한적 절제수술을 한 경우 에서 지속적이거나 재발하는 환자가 많았고, 그 원인으로 는 3차성 부갑상선 증식은 대부분이 다발성 부갑상선증식 이 원인이며, 영상검사에서 이소성의 부갑상선이나 과잉의 부갑상선을 모두 찾아낼 수 없기 때문에 양측 경부 탐색이 나 부갑상선 전절제 및 자가조직이식수술이나 아전 절제수 술을 시행하여야 한다고 주장하였다. 실지로 본 연구에서 도, 2-부갑상선 절제수술을 시행한 군에서 유의하게 혈중 칼슘이 높았고, 혈중 i-PTH도 통계적으로 유의하지는 않았 지만, 다른 군에 비해 높게 나타났다.
또한 3-부갑상선 절제수술을 받은 한 환자에서 신장이식 거부반응이 보여 다시 투석을 받았으며 이 환자는 이후 혈 중 칼슘이 지속적으로 상승하는 소견을 보였다. 일반적으 로 이식된 신장의 5년 생존율은 67.1%이고, 신장이식수술 을 받은 환자의 79.8%가 기능을 하고 있는 신장을 유지하는 것으로 보고되고 있다. 10년 경과 시에는 이 확률은 36.7%
와 57.5%로 각각 감소한다.(18) 그러므로 20.2%와 42.5% 의 신장이식을 받은 환자들은 5년이나 10년 후에 다시 투석을
할 가능성이 높다. 따라서 부갑상선 전부를 수술하지 않은 환자들에서 삼차성 부갑상선 기능 항진증이 재발할 가능성 이 높다. Triponez 등(19)은, 부갑상선 전절제수술 및 자가조 직이식수술이나 아전 절제수술이 재발률도 줄이고, 특히 다시 투석을 해야되는 환자를 고려할 때 더 적합한 방법이 라고 제시 하였다.
본 연구는 환자군이 적고, 추적관찰기간이 길지 않아 3차 성 부갑상선 기능 항진증 환자의 수술방법의 선택에 대하 여 결론을 내리기는 이르지만 아전 절제수술이 선택적 절 제수술에 비해, 고칼슘혈증의 빈도가 적고, 신이식 거부반 응이 발생한 경우 선택적 부갑상선 절제수술이 재발률을 높일 가능성이 있으므로, 3ㆍ2-부갑상선 절제술, 3-부갑상선 절제술이 좀 더 타당한 수술치료 방법이라고 생각한다.
결 론
삼차성 부갑상선 기능 항진증의 원인은 하나 혹은 두개 의 선종이거나 여러 개의 부갑상선을 침범하는 선종이나 과분화 조직이었다. 3ㆍ2-부갑상선 절제술이나 3-부갑상선 절제술 및 2-부갑상선 절제술의 모두에서 수술 후에 고칼슘 혈증이 지속적이거나 재발한 경우는 없었다. 또한 수술 후 일시적인 저칼슘혈증을 보인 예도 없었다.
그러나 선택적 부갑상선 절제수술의 경우 평균 혈중 칼 슘 및 부갑상선호르몬수치가 높았고, 신이식 거부반응이 발생한 경우 선택적 부갑상선 절제수술이 재발률을 높이는 점들을 고려할 때, 3ㆍ2-부갑상선 절제술이나 3-부갑상선 절제술이 좀더 타당한 수술치료방법이라고 생각한다.
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