REVIEW
online©ML Comm
ISSN 2092-6855 Vascular Neurology 2009;1:6-15
Treatment for Vascular Dementia
Youg Tae Kwak
Department of Neurology, Hyoja Geriatric Hospital, Yougin, Korea
혈관성 치매의 치료
효자병원 신경과
곽 용 태
Received April 23, 2009 Accepted May 3, 2009 Correspondence Youg Tae Kwak Hyoja Geriatric Hospital, 33 Sangha-dong, Giheung-gu, Yongin 446-512, Korea Tel +82-31-288-0500 Fax +82-31-288-0519 E-mail [email protected]
Background Vascular dementia (VaD) is the second most common cause of dementia and re- cently a number of therapeutic trials have been performed in VaD. The results of these trials have generally been considered as promising though there is some limitation.
Summary Progress in understanding VaD has resulted in promising symptomatic and preventive treatments. Cholinergic deficits and excessive NMDA stimulation induced by ischemia may be major pathophysiology of VaD. According to these hypothesis, controlled clinical trials with cho- linesterase inhibitors and NMDA antagonis (memantine) in patients with VaD, have demonstrated significant improvement in cognition though showed equivocal improvement for global functions.
Primary and secondary stroke prevention, in particular with control of hypertension and hyper- lipidemia, can decrease VaD incidence.
Conclusions From clinical viewpoint, correction of vascular burden on the “brain at risk” may be most important and symptomatic treatment of VaD may lead to some improvement.
Vascular Neurology 2009;1:6-15 Key Words Vascular dementia, Cholinesterase inhibitor, Memantine.
서 론
평균 수명이 증가함에 따라서 뇌졸중과 치매가 급격하게 증가하고 있으며 특히 동양권에서는 혈관성 치매가 알츠하 이머병 못지 않게 흔하고 중요한 질환이다.1 그러나 뇌졸중 이 어떻게 혈관성 치매나 혈관성 인지기능의 손상을 일으키 는지, 뇌졸중이 알츠하이머병의 병태생리와 어떤 관계인지 에 대해서는 아직도 잘 알려지지 않았다.2-4 간단하게 혈관 성 치매가 뇌혈관 질환 결과라고 생각할 수 있으나 그 발생 기전은 단순하지 않다. 여기에는 다양한 혈관성 위험인자가 있고 개인의 유전적 감수성 등이 관여하여 혈관성 치매가 생기는 것이다.
역학적으로 65세 이상의 뇌졸중 환자에서 뇌졸중후치매 (poststroke dementia)가 3분에 1에서 관찰되며5 정상 노 인 MRI에서 무증상 뇌경색(silent brain infarct)이 있는 경
우 없는 경우에 비하여 치매로 진행하는 경우가 두 배 증가 한다.6 더구나 노인에서는 현성이든 불현성이든 뇌졸중이 생 기는 경우 치매는 아니지만 인지기능의 장애가 있는 경우가 (vascular cognitive impairment with no dementia, VCI- ND) 흔한 것으로 알려져 있다.7,8 이와 같이 노인에서는 뇌 졸중의 빈도가 높아질 뿐 아니라 뇌졸중후치매로 진행되거나 치매는 없더라도 인지기능 손상이 있는 경우가 많으므로 이 연령군에 대해서 이에 대한 평가 및 치료가 필요하다.9
병태생리가 잘 연구되었고 비교적 단일 질환인 알츠하이머 병과 달리 혈관성 치매는 병태생리가 잘 알려지지 않았을 뿐 아니라 많은 이질적인 병들이 포함되어 있으며 이에 대한 특 이적인 치료도 최근까지 없었다. 과거 혈관성 치매의 치료는 주로 뇌졸중을 일으킬 수 있는 고혈압, 당뇨 등을 치료하는 것에 국한되어 있었다. 하지만 혈관성 치매의 정의나 분류 등 기본적인 연구 방법들이 정립되고 또한 알츠하이머병에 대
한 약물들이 개발됨에 따라서 이러한 약제들이 혈관성 치매 에도 연구되었다. 그 결과 일부 약들은 일부 국가에서 혈관성 치매 치료에 승인되어 사용되고 있다.10
본 논문에서는 간단히 혈관성 치매의 정의, 진단과 연구 방 법론을 언급한 후에 이를 바탕으로 시행되었던 중요한 논문 들을 고찰하고 비교함으로써 혈관성 치매 치료 효과와 그 한 계점 등을 분석하여 혈관성 치매의 이해나 치료에 도움이 되 고자 한다.
본 론
혈관성 치매의 정의와 진단기준
치매는 정상적으로 발달을 거친 후 사회생활이나 직장생활 에 영향을 줄 수 있는 인지기능의 장애를 보이는 경우를 말 하는 증후군이다. 현재까지 치매 진단 기준은 기억력장애와 비가역적인 진행 등을 주요 특징으로 하고 있는 알츠하이머 병에 기반하고 있다. 하지만 혈관성 치매의 경우 기억력장애 가 심하지 않고 진행이 비교적 느린 경우가 많다.11 과거에는 혈관성 치매를 다발성 경색 치매(multi-infarct dementia) 나 뇌졸중후치매로 부르는 경우가 많았으나 모든 뇌병변과 연관된 치매가 다발성 뇌경색 치매로 대표되지 않으며 또한 뇌졸중후 치매가 뇌졸중뿐 아니라 다른 퇴행성 치매와도 연 관되어 있는 경우가 많기 때문에 현재는 혈관성 치매로 사용 하며 이들을 혼용하여 사용하지는 않는다. 최근 혈관성 치매 의 개념은 뇌혈관 질환과 연관된 모든 종류의 인지기능 장 애를 포함하는 방향으로 그 개념이 확장되고 있으며 이를 혈 관성인지장애(Vascular cognitive impairment, VCI)라고 정 의한다. 혈관인지장애는 중요하고 기능적인 장애를 가진 환 자를 말하며 이에는 치매를 가지지 않은 환자(VCIND)를 포 함하고 있는데 이들 역시 많은 경우에 치매로 진행된다.7,8
혈관성 치매 진단에 많은 진단 기준이 있지만 연구 목적으 로 사용할 경우 위양성(일반적으로 뇌졸중을 동반한 알츠하 이머병)을 배제하여야 하기 때문에 대부분 혈관성 치매 연 구에서는 특이성이 높은 National Institute of Neurological Disorders and Stroke-Association Internationale pour la Recherche et l’Enseignement en Neurosciences(NI- NDS-AIREN) 진단 기준을 사용한다.12 특히 이 진단 기준 을 사용할 때는 과거력상 뇌졸중이 있기 전에 있었던 기억력 장애나 경도인지기능이 있는 환자를 잘 배제하여야 혼합성 치매를 연구에서 배제할 수 있다.
혈관성 치매의 일차 및 이차 예방
일차 예방(primary prevention)은 뇌졸중 발생 위험도가
높은 사람들(brain at risk)을 대상으로 그 원인이나 위험인 자를 제거함으로써 인지기능장애 발생을 방지하거나 발생률 을 줄이는 것을 말한다. 혈관성 치매에서 그 목표는 뇌혈관 질환의 위험성이 있는 군을 찾아내서 고혈압, 지질대사장애, 심방세동, 심근경색, 동맥경화, 당뇨, 흡연 등과 같은 혈관성 위험인자를 치료하여 뇌졸중을 예방하는 것이다.13-15 하지만 뇌졸중과 인지기능장애가 없는 사람에서 실지로 이러한 위험 인자를 제거하거나 치료하였을 때 일차 예방에 효과가 있는 지 또 있다면 어느 정도인지는 아직도 불확실하다. Systolic Hypertension in Europe(Syst-Eur) 연구에 의하면 수축기 고혈압 환자 치료가 치매의 발병을 의미있게 줄인다는 보고 가 있는 반면,16 노인에서 고혈압 치료와 치매의 상관 관계 에 대해서 의미가 없다는 보고도 있다.17 이는 여러 방법론 적인 문제도 있지만 뇌졸중과 인지기능장애를 일으키는 원 인이 다양하고 복잡하여 몇 가지 위험인자를 조절한다고 해 서 치매의 발병에 영향을 주기 어려울 수도 있으며 무엇보 다도 치매 발병에 가장 중요한 나이를 조절할 수 있는 방법이 없기 때문이라는 주장도 있을 수 있다. 하지만 실지로 혈관 성 위험인자를 조절하면 뇌졸중이 상당히 예방된다는 것이 알려져 있기 때문에 이와 연관된 인지기능장애를 예방 혹 은 감소시킬 수 있을 것으로 생각한다.
이차 예방은 이미 뇌졸중이 발생한 환자를 대상으로 하며 중요한 목표는 뇌졸중의 치료와 예방이다. 이는 1) 급성기 뇌 졸중의 초기 진단과 적절한 치료, 2) 뇌졸중의 재발 방지, 3) 위험인자를 적극적으로 조절함으로써 혈관성 치매와 관 계되는 뇌변화를 감소시키거나 예방하는 것이다.
아직까지 임상에서 뇌졸중 발병 후 뇌신경 세포를 보호하 려는(neuroprotection) 시도들에서는 의미있는 결과가 없지 만,16 급성기 뇌졸중의 치료와18 예방에서는19 중요한 진전이 있다. 하지만 아쉽게도 급성기 뇌졸중 이차 예방에 대한 연 구가 대부분 최종 평가 도구로서 인지기능의 평가를 하지 않 았기 때문에 연구된 것에 비해서는 이차 예방과 혈관성 치 매와의 관계는 잘 알려져 있지 않다.
이차 예방에 연구된 약물로는 angiotensin-converting 효 소의 억제제인 perindopril과 지질을 감소시키는 약물에 대 해서 몇 가지 의미있는 연구가 있다. 특히 perindopril의 경 우 뇌졸중 환자에서 사용할 경우 뇌졸중 재발 예방 외에도 치 매의 발병률을 낮추었다는 보고가 있다.20 하지만 이 결과가 고혈압 치료의 효과인지 peridopril 자체의 약리 작용에 의 한 것인지는 정확하게 알려져 있지 않다. 지질을 감소시키는 약물인 simvastatin 의 경우 동물 실험에서 β-secretase를 억제하여 뇌내에서 아밀로이드의 생성을 감소시키며21 loasta- tin과 simvastatin은 butylcholinesterase를 억제한다.22 특히
이런 약제들이 임상 실험에서 뇌졸중과 치매의 예방에 효과가 있다는 보고가 있다.23,24
이와 같은 연구는 뇌졸중이 처음 발병하였을 때 이러한 약 물들을 지속적으로 투약할 경우 뇌졸중 자체의 재발뿐만 아 니라 이와 연관된 이차적 병변의 진행을 막거나 경감시킬 수 있음을 보여준다. 하지만 이들 약물이 일단 치매가 발병하였 을 경우에도 이러한 효과가 있는지는 아직 확실하지 않고 따 라서 치매가 분명해지면 치매의 진행을 막기 위해서 이러한 약물을 계속 투약해야 하는지에 대해서는 연구가 필요하다.
혈관성 치매 치료 목표와 연구 방법
혈관성 치매의 치료 목표는 1) 중요 증상의 호전(인지기능, 생활수행능력, 행동장애) 2) 병의 진행의 완화 3) 우울증, 불 안, 초조감등 신경심리 증상의 호전 등이다.
현재 혈관성 치매 연구는 미국 FDA에서 권장하는 알츠하 이머병 연구에서 사용되는 일차평가[cognitive portion of the Alzheimer’s Disease Assessment Scale(ADAS-cog), Clinician’s Interview-Based Impression of Change plus caregiver input (CIBIC-plus), Clinical Global Impression of Change(CGIC)]를 동일하게 사용하고 있다.25 ADAS- cog와 CIBIC-plus는 혈관성 치매를 포함하는 모든 종류의 치매에 영향을 줄 수 있는 여러 인지기능의 분야를 측정하는 것이며 이 평가 방법 들은 알츠하이머병의 콜린 분해효소 억제제 연구에 유용한 것으로 밝혀져 있다. 알츠하이머병뿐 아니라 혈관성 치매에서도 콜린 신경계의 장애가 있다고 알 려져 있기 때문에 혈관성 치매에서 같은 측정 방법을 사용하 는 것이 불합리하지는 않다. 하지만 혈관성 치매 연구에서 CIBIC-plus가 임상적 호전을 측정하기 힘든 경우가 있으며26 이것은 memantine 연구나 다른 대부분의 콜린 분해효소 억제제 연구에서 ADAS-cog에서는 유의한 결과가 있음에 도 불구하고 CIBIC-plus는 유의한 호전을 보이지 않는 경 우가 있어 혈관성 치매 연구에 문제가 될 수가 있다.27 더구 나 이 방법들이 혈관성 치매의 인지기능장애의 주요 원인인 전두엽/피질하 기능장애에는 비교적 예민하지 않아 일부 연 구에서는28 ADAS-cog의 혈관성 치매 판인 VaDAS-cog 나 실행기능을 측정할 수 있는 다른 방법을 사용하기도 하였 다. 흥미로운 것은 일상생활 수행능력(activities of daily living, ADL)이 실행기능의 평가에 대체적인 기능을 하는 것 이다. 이는 뇌졸중 후 치매 환자에서 실행기능장애는 일반적 인 일상생활 수행능력(basic ADL)과 도구적 일상생활 수행 능력(instrumental ADL, IADL) 모두에 중요한 결정인자가 되기 때문이다.29 따라서 도구적 일상생활수행능력 IADL을 포 함하는 실행기능 측정도구가 혈관성 치매의 진단뿐 아니라 치
료의 효과를 측정하는 유용한 도구가 될 수 있다.
약물에 의한 혈관성 치매의 병의 진행의 변화에 대해서는 아직도 잘 알려져 있지 않은데 이는 연구된 것이 많지 않을 뿐더러 대부분의 연구가 6개월 이내의 연구이기 때문에 정확 하게 측정하기가 쉽지 않다. 다만 일부 약제에서 개방 실험 연 구(open-label extension study)에서 12개월까지 그 효과 가 지속되어 병의 자연 경과를 바꿀 수 있는 가능성도 있다.30
혈관성 치매 연구에서 정서와 행동증상에 대한 평가 유 용성은 좀 더 연구가 필요하다.31,32 인지기능의 장애에 따라 서 예측 가능하게 손상되는 일상생활 수행장애가 나타나는 알츠하이머병과 달리 혈관성 치매의 기능적 손실은 인지기 능장애와 일치되지 않을 수 있다. 즉 혈관성 치매는 여러 이 질적인 아형들이 포함되어 있고 기능 손실의 진행에 대한 특 징이 잘 정의되지 않았다. 더구나 뇌졸중 자체가 신체적 장애 를 가져 오는데 이로 인한 손실과 치매에 의한 기능 손실을 분리하는 것이 중요하다. 하지만 현재 알츠하이머병 연구 방 법에서 사용되는 도구들은 이러한 차이를 구별하는 데 한계 가 있기 때문에 이들에 대한 연구가 선행되어야 할 것이다.
혈관성 치매의 약물 치료
혈관성 치매 치료제로 항혈소판제제, ergot alkaloids, 뇌 기능 보호제(nootropics), 갑상선분비 호르몬(thyroid re- leasing hormone), 호르몬 유사물질, ginkgo, 혈관의 점도 영 향을 주는 물질, 고압산소, 항산화제, 세로토닌과 히스타민 수 용체 길항제, 혈관작용 물질(vasoactive agents), xanthine 유도체, 칼슘 길항제 등 다양한 약물 등이 연구되었다.33 그 러나 이러한 연구들은 연구 집단이 적거나, 치료 기간이 짧 거나, 이질적인 집단이 포함되어 있거나, 진단적 기준이 다 양하거나, 평가 방법의 문제 등 때문에 대부분 혈관성 치매 치료제로서의 신뢰성이 떨어진다.
아교세포조절체(glial cell modulator)인 propentofyline 은 몇몇 대조군 연구에서 혈관성 치매 환자에서 학습과 기억 력에 유의한 효과를 보였다.34,35 이 약물을 투약 후 48주까 지 위약군에 비하여 ADAS-cog와 CIBIC-plus가 유의하게 호전되었으며 이 효과는 약물을 중단 후 12주까지 지속되는 것으로 보아 병의 진행에도 영향을 주는 것으로 생각된다.35 하지만 propentofylline의 메타 분석에 따르면 비록 혈관성 치매에 이 약물이 효과가 있는 것으로 보고되었지만 그 방 법론에 있어서 일정 부분 문제가 있는 것으로 알려져 있어 향후 이를 보완한 연구가 필요할 것으로 생각된다.36
Dihydropyridine calcium antagonis인 nimodipine은 뇌 혈관의 자동조절(autoregulation)에 영향을 주어 혈류빼앗김 효과(steal effect) 없이 혈관을 확장하는 효과가 있으며 L-
type 칼슘 수용체을 길항함으로써 신경보호 효과도 있는 것 으로 알려져 있다. 특히 이중맹검 위약 연구에서 소혈관성 치매에서 유의한 효과를 보였다.37,38 하지만 최근 연구에서 이 약물이 혈관성 치매에 인지기능의 호전을 보고하였지만 그 호전이 위약군에 비하여 nimodipine 투약군이 악화가 덜 되는 정도이고 Mini-Mental State Examination(MMSE) 점 수 차이가 -0.26점으로 그 차이가 매우 적어 임상적 의의에 대해서는 논란의 여지가 있다.39
Memantine은 moderate-affinity, voltage dependent, non-competitive, fast receptor kinetics를 가진 N-methy- lD-aspartate(NMDA) 수용체 길항제이며 뇌경색에서 glu- tamate가 신경독성과 연관되어 있으므로 이의 사용이 이들 증상을 호전시킬 가능성이 있다. 초기 요양원의 환자를 대상 으로 한 이중맹검, 위약 연구에서 고도의 혈관성 치매에서 memantine은 위약군에 비하여 기능과 보호자 의존도에서 유의하게 호전되었으며 비교적 부작용도 적었었다.40 이후 NINDS-AIRENS 진단 기준에 따라 좀 더 많은 경도와 중 등도의“probable” 혈관성 치매 환자에서 2개의 이중맹검 무작위 위약 연구가 6개월 기간으로 시행되었다(MMM300/
MMM500).27,41
MMM300 연구에서 147명은 memantine을 복용하였고 141명은 위약을 복용하였다. 28주 후에 memantine군에서 는 ADAS-cog가 0.4점 증가된 것에 비하여 위약군에서는 1.6점이 감소하여 memantine 복용군이 위약군에 비하여 ADAS-cog가 유의하게 호전되었다(p=0.0016). Meman- tine군에서 CIBIC-plus 호전율이 60%인데 비하여 위약군 에서는 52% 였다(p=0.227). MMM500 연구에서는 277 명이 memantine에 271명이 위약군에 배당되었다. 28주 후에 복용군에서 ADAS-cog가 0.53점 증가된 데 비하여 위약군은 2.28 감소하여 memantine 복용군에서 유의한 호 전을 보였다(p<0.05). 그러나 CGIC, MMSE, Gottsfries- Brane-Steen(GBS),42 Nurse’s Observational Scale for Geriatric Patients(NOSGER)43에는 유의한 차이가 관찰되 지 않았다. 두 연구 모두에서 memantine은 내약성이 우수하 였다. 사후 분석(post hoc analysis)에서 MMSE가 15점 이 상과 이하로 나누어 분석하였을 경우에 15점 이하의 군에서 15점 이상의 군에 비하여 인지기능 호전에 효과가 더 있었다.
즉 MMSE 점수가 15점 이하인 경우에 ADAS-cog 호전율 은 위약군에 비하여 3.2점으로 높았다. 더하여 memantine 의 인지기능에 대한 효과는 CT나 MRI에서 피질 뇌경색이 없는 소혈관성 치매 환자에서 효과가 뚜렷하였고 반면 위약 군 중 소혈관성 치매가 있는 환자가 대혈관 질환(large ves- sel type)이 있는 환자에 비하여 진행이 더 뚜렷하였다.
혈관성 치매에서 콜린 신경계장애와 콜린 분해효소 억제제 혈관성 치매에서 콜린 신경계장애는 알츠하이머병이 동반 된 것과 관계없이 보고 되고 있다.44 이는 소혈관에 의하여 혈류공급을 받는 기저전뇌 콜린 신경핵(basal forebrain cho- linergic nuclei)이 고혈압에 잘 손상될 뿐 아니라 해마(hip- pocampus) 역시 허혈에 매우 취약한 것 등과 연관있다.45 또 한 혈관성 치매 환자에서 피질, 해마 등의 콜린 아세틸 전환 효소(choline acetyl trasferase) 활성도가 감소되어 있어 뇌혈관 질환에 의한 원인 외에도 콜린 신경계의 퇴행이 있음 을 시사한다.44 두 개의 콜린 신경다발이 기저핵(nucleus ba- salis)에서 백질을 경유하여 대뇌피질이나 편도(amygdale) 까지 진행하여 신피질에 콜린 신경을 전달하는데46 뇌졸중이 이들 콜린 신경다발에 손상을 줄 수 있다.47 뇌졸중을 유발시 킨 동물 실험에서 신피질, 해마, 뇌척수액에서 콜린 신경 지 표인 아세틸콜린(acetylcholine)양이 감소된 것이 보고되 었다.48 임상에서는 부검하였을 경우 알츠하이머병 환자에서 콜린 신경계가 70% 감소되었으며 혈관성 치매의 경우 40%
가 감소되었으며 특히 피질, 해마, 선조체, 뇌척수액에서 아 세틸콜린활성도가 감소되어 있다.
이와 같이 알츠하이머병이나 혈관성 치매 모두에서 아세틸 콜린 신경계 이상이 있기 때문에 알츠하이머병에서 효과가 있는 콜린 분해효소 억제제가 혈관성 치매에서도 효과가 있 을 가능성이 있으며 이에 대한 연구들이 진행되었다. 특히 연구된 결과에 따라서 우리나라를 포함한 일부 국가에서 혈 관성 치매에서 콜린 분해효소 억제제가 치료제로 허가되어 사 용하고 있다. 이와 같이 일부 약물은 혈관성 치매의 치료제로 서 정식으로 사용되고 있으므로 이들 약물의 효과와 연구된 논문들의 시사점에 대해서 정확한 고찰이 필요하다.
Donepezil
Donepezil은 경도에서 고도의 알츠하이머병에서 허가된 piperidine 계열의 콜린 분해효소 억제제이며 혈관성 치매에 대한 효과와 부작용이 보고되었다.49 30750과 30851연구로 명명된 24주 이중맹검, 무작위, 위약, 다기관에서 시행한 연 구에서 총 1,219명을 모집하여 위약군, donepezil 5 mg 복 용군, donepezil 10 mg 복용군으로 나누어 시행하였다. 이 두 연구는 기본적으로 같은 연구 구조를 가지고 있으며 비슷 한 결과를 보였다. 10 mg군은 처음에는 5 mg을 복용하다가 4주 후 10 mg으로 올려서 복용하였다. 모든 환자에서 CT나 MRI를 시행하여 뇌졸중을 확인하였고 알츠하이머병이 있거 나 혼합성 치매는 연구에서 제외되었다. 73% 환자는 뇌졸중 의 시점과 치매가 시간적으로 연관성을 갖는“probable” 혈 관성 치매이고 27%에서는 시간적 연관성이 모호한“pos-
sible(혹은 피질하)” 혈관성 치매였다. 연구의 최종 평가는 ADAS-cog, MMSE, CIBIC-plus, Clinical Dementia Rat- ing Scale(CDR-SB)와 Alzheimer’ Disease Functional Assessment scale(ADFACS)를 이용하였다.
307 연구에서 donepezil 복용군에서 ADAS-cog로 측정 되는 인지기능 점수가 유의한 호전을 보였다(donepezil 5 mg 군 -1.9, p=0.001, donepezil 10 mg군 -2.33, p<0.001).
MMSE 점수 역시 위약군에 비하여 donepezil 복용군에서 유의한 호전을 보였다. 하지만 CIBIC-plus에서 5 mg 복용 군이 유의한 차이를 보였으나(p=0.014), 10 mg군에서는 유의한 차이를 보이지는 않았다(p=0.27). 반면 CDR-SB 는 10 mg 복용군에서는 유의한 차이를 보였으나(p=0.007), 5 mg군에서는 유의한 차이가 관찰되지 않았다. ADFACS 는 치료군에서 위약군에 비하여 유의한 호전을 보였다.
308 연구에서 donepezil 복용군이 ADAS-cog로 평가되 는 인지기능에 유의한 호전을 보였다(donepezil 5 mg군 -1.65, p=0.003, donepezil 10 mg군 -2.09, p=0.002).
MMSE 역시 위약군에 비하여 유의한 호전을 보였다. CIBIC plus는 307 연구와 마찬가지로 5 mg 복용군에서는 유의한 차이를 보였으나 10 mg군에서는 관찰되지 않았다. ADFA- CS로 표현되는 일상생활 수행능력은 donepezil 복용군에서 모두 호전되는 경향이 있었으나 위약군에 비하여 유의한 차 이는 관찰되지 않았다.
흥미로운 것은 이 연구에서 약물 치료를 하지 않은 혈관성 치매 환자가 약물 치료를 하지 않은 알츠하이머병 환자에 비 하여 인지기능의 악화가 덜 심하였다. 이러한 차이는 CIBIC- plus로 대변되는 전반적인 효과 역시 알츠하이머병 환자에 비하여 혈관성 치매 환자에서는 약물 투약 전에 비하여 실제 적인 호전이 있었다.
이 연구들에서 비록 10 mg에서 5 mg에 비하여 부작용이 더 많이 보고되지만 donepzil은 내약성이 좋았으며 부작용 으로는 위장장애가 대부분이나 드물게는 실신이나, 서맥 등 이 있었다.
Galantamine
Galantamine은 중추신경계의 니코틴 수용체를 조절하는 콜린 분해효소 억제제이며 현재까지 두 개의 이중맹검 연구 가 있다.52,53 2002년에 Erkinjuntti 등이 NINDS-AIRENS 진단 기준에 의한“probable”혈관성 치매와 National Insti- tute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer’s Disease and Related Disorders As- sociation(NINCDS-ADRDA) 진단 기준에 따른 possible AD 환자를 대상으로 galantamine 24 mg을 복용한 396명
과 위약을 투약한 196명을 연구하였다(GAL6).52 이들은 모 두 CT나 MRI에서 뚜렷한 혈관성 질환이 있으며 이들 혈관 성 질환은 다발성 대혈관 질환, 단일의 전략적인 뇌경색(모이 랑, 시상, 기저핵 등), 적어도 2개 이상의 기적핵이나 백질의 소공성 뇌경색, 혹은 백질병변이 25% 이상인 질환 등으로 분 류하였다. MMSE 점수는 10~25점, ADAS-cog/11 점수는 12점 이상, 나이는 40세에서 90세까지 포함되었다. 일차 평 가는 ADAS-cog/11로 대변되는 인지기능, CIBIC plus로 대 변되는 전반적인 기능이며 이차 평가는 Disability Assess- ment in Dementia(DAD)54로 대변되는 일상생활 수행능력 과 Neuropsychiatric Inventory(NPI)55로 대변되는 행동장 애 증상이다.
양쪽 군을 통합하여 분석하면 galantamine을 투여한 군은 모든 결과에서 유의한 호전을 보인다. ADAS-cog 점수에 서 galantamine 투약군이 1.7점 호전되는 데 반하여 위약 군은 1.0점 악화되어(2.7점, p<0.0001) 유의한 효과가 있 었다. CIBIC-plus에서 약물 복용군에서 74% 호전된 데 반 하여 위약군에서는 59% 호전되었으며(p<0.001), DAD와 NPI (p<0.05)에서도 호전되었다. 하지만 이 연구에서 혈 관성 치매 환자와 뇌졸중을 동반한 알츠하이머병 두 군을 나 누어 분석하면 뇌혈관 질환을 동반한 알츠하이머병 환자에서 혈관성 치매 환자에 비하여 위약군에 대해서 ADAS-cog 점 수(p< 0.01)와 CIBIC-plus 점수가(p=0.019) 더 유의하게 효과가 있었다. 이 군을 개방 실험 연구하였을 때 galanta- mine을 투여한 군이 12개월까지 지속적으로 인지기능의 호 전을 보였다.30 반면 galantamine을 투여한“probable” 혈관 성 치매군은 ADAS-cog 점수가 약물 투약 전에 비하여 2.4점 호전되어 약물 투약 전에 비하여 호전을(p=0.024) 보였으나, 위약군은 0.4점 호전되어 이 두 군의 차이는 2.0 점으로 호전되는 경향이 있지만 통계적으로 유의하지는 않 았다(p=0.06). 마찬가지로 galantamine을 투여한 환자에서 CIBIC-plus가 호전되었으나 통계적으로 유의한 차이는 관 찰되지 않았다.
GAL6 연구는 혈관성 치매뿐 아니라 뇌혈관 질환이 있는 알츠하이머병 환자도 포함되어 있기 때문에 해석에 문제가 있 을 수 있었다. 최근에 발표된 두 번째 연구는 NINDS-AIRE- NS 진단 기준에 의한“probable”혈관성 치매만 포함한 788 명을 대상으로 하였다(GAL26).51 이 연구에서는 모든 환자 에서 MRI를 시행하였으며 혈관성 질환은 다발성 대혈관 질 환, 단일의 전략적인 뇌경색, 다발성 기저핵이나 백질의 소공 성 뇌경색, 혹은 백질병변이 25% 이상을 포함하는 질환 등 4가지로 분류하였다. MMSE 점수는 10~26점, ADAS-cog/
11 점수는 12점 이상, 나이는 40세에서 90세까지 포함되
었다.
일차 평가는 ADAS-cog/11로 대변되는 인지기능, Alzhei- mer’s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living Inventory(ADCS-ADL)로55 대변되는 일상생할 수 행능력이며 이차 평가는 CIBIC-plus, NPI와 수행능력을 평 가하는 EXIT-25를56 사용하였다. 26주 후 ADAS-cog 점 수는 약물 투약군에서 -1.8점, 위약군은 -0.3점으로 유의한 호전을 보였다(p<0.001). 하지만 ADCS-ADL은 통계적으 로 유의하지 않았으며(p=0.783), CIBIC-plus는 투약군에 서 호전되는 경향을 보였으나 통계적으로 유의하지 않았다 (p=0.069). EXIT25 점수는 투약군에서 유의한 차이를 보 였다(p=0.041).
이 연구에서 혈관성 치매의 아형에 따른 분석에 따르면 단 일의 전략적 뇌경색을 제외한 모든 아형에서 인지기능의 호전 을 관찰할 수 있었다. 또한 6개월 이내 발병한 경우에는 차이 가 없었지만 6개월 이상의 환자에서 효과가 있었으며 인지기 능 손상이 심한 환자에서 효과가 더 있었다.
Rivastigmine
Rivastigmine은 아세틸콜린 분해효소와 부틸콜린 분해효 소에 동시에 작용하며 최근 혈관성 치매에 대한 연구가 보고 되었다(VantagE).28
이 연구는 NINDS-AIRENS 진단 기준과 4th edition of the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV)57에 의한“probable” 혈관성 치매이며 이 중 ri- vastigmine 투약군이 365명, 위약군이 345명이었다. MM- SE 점수는 10~24점이었고 이들은 모두 MRI를 시행하였다.
약물 투약은 16주간에 걸쳐서 환자가 복용할 수 있는 가장 높은 용량을 투약하였으며 24주까지 연구가 진행되었다.
일차 평가는 Vascular Dementia Assessment Scale(Va- DAS)58와 Alzheimer’s Disease Cooperative Study-Cli- nician’s Global Impression of Change(ADCS-CGIC)59 ADAS-cog/11로 대변되는 인지기능, CIBIC plus로 대변되 는 전반적인 기능이며 이차 평가는 ADAS-cog, Alzheimer’
s Disease Cooperative Study-Activities of Daily Living (ADCS-ADL),55 NPI, MMSE GDS이다.
연구가 끝날 때까지 투약 용량은 평균 9.6mg/day 이며 rivastigmine 투약군에서 VaDAS(투약군에서 0.7점 호전, 위약군에서 0.6점 악화, p=0.028), MMSE(p=0.007), AD- AS-cog(p=0.029) 등에서는 유의한 효과가 있었으나 다른 항목에서는 유의한 변화가 없었다. 이 연구를 75세 이상과 75세 이하로 나누어 시행한 분석에서는 75세 이상의 환자에 서 VaDAS의 차이가 유의한 반면 75세 이하의 환자에서는 약
물 투약의 차이가 없었다. 안쪽측두엽 위축(medial temporal lobe atrophy) 유무는 약물 투약 효과에 유의한 차이가 없었다.
혈관성 치매에서 Memantine과 콜린 분해효소 억제제 최근 들어와서 혈관성 치매에 대한 약물들이 많이 연구되 었지만 비교적 방법론적으로 신뢰성 있으며 적정기간 연구가 된 것은 2개의 memantine 연구(MMM300, MMM500), 2개의 donepezil 연구(307, 308), 2개의 galantamine 연구 (GAL6, GAL26)와 1개의 rivastigmine 연구(VantagE)가 있다. 이들 연구를 대상으로 종합하여 혈관성 치매에서 이들 약제의 효과나 한계점에 대해서 분석하고자 한다.
이 연구들의 방법들은 대부분 미국 FDA에서 알츠하이머 병 약물 연구에서 사용되는 기준과 동일하다. 경도에서 중등 도의 치매 환자가 연구 대상이고 비슷한 용량과 용량조절 방 법이 사용되고 있으며 최종 판단은 ADAS-cog, CIBIC- plus 등에 의미있는 변화를 보는 것이다. 최근에는 이들 평 가 도구의 문제점을 보완하기 위해 VaDAS-cog를 같이 평 가하거나28 실행기능을 평가하기 위하여 EXIT 등25을 보완 하여 사용하였으나53 근본적인 연구 방법의 차이는 없다. 극 단적으로 표현하면 알츠하이머병 연구와 유일한 차이점은 연 구 대상군 포함 기준이다. 즉 같은 연구 방법에 알츠하이머 병 연구에서는 알츠하이머병 환자를 대상으로 하였고 혈관성 치매 연구에서는 혈관성 치매 환자가 대상이다.
모든 연구에서 이들 약물을 투약하였을 경우 ADAS-cog 점수에서는 유의한 결과를 보여주었으나 전반적인 평가(glo- bal assessment)에서는 donepezil 연구에서만 유의한 효과 를 보여주고 있으며 일상생활 수행능력에서는 모두 유의한 효과가 없었다. 이들 연구에서 공통적으로 시행되었던 AD- AS-cog 점수를 혈관성 치매 환자에서만 meta-analysis 하 면 투약군과 위약군의 차이는 rivastigmine에서 -1.10점, do- nepezil 10 mg 군에서 -2.17점, galantamine 군에서 -1.60 점, memnatine 군에서는 -1.86점이었다. MMSE 점수에서 는 donepezil 5 mg 군에서 0.69점, 10 mg 군에서 1.10점, ri- vastigmine 군에서 0.60점 memantine 군에서 1.23점이 었다.60
모든 약물 연구에서 ADAS-cog 점수의 호전이 관찰되었 지만 그 호전되는 양상은 약물마다 차이가 있다. 즉 donepe- zil과 galantamine 연구에서는 알츠하이머병과 달리 연구 기 간 동안 위약군이 기저치 이하로 악화되지 않았고 그러므로 이들 약물 효과는 투약군이 투약 전보다 실지로 호전됨으로 써 생기는 것이다. Rivatsigmine 연구에서도 VaDAS 점수, ADAS-cog와 같이 인지기능에 영향을 주는 평가 도구에서 는 유의한 차이를 보였으나 다른 평가에서는 유의한 차이가
없었다. 반면 좀 더 인지기능 손상이 진행된 환자를 대상으 로 한 memantine과 rivastigmine 연구에서는 ADAS-cog 점수가 투약군에서는 약물 투약 전에 비하여 유의한 차이가 없었지만 위약군이 연구를 시작할 때보다 악화되어 결과적 으로 약물 투약에 따른 유의한 차이가 관찰되었다.
이와 같이 연구들이 비슷한 결과를 보였지만 일부 차이가 있기도 하는데 이는 몇 가지 이유를 고려해야 한다. 첫 번째 로 우선 이들 연구에서 공통적으로 사용되는 NINDS-AIR- ENS 진단 기준의 문제점이 있을 수 있다. 이 기준은 특이성 이 높은 진단 기준이기는 하지만 다양한 혈관성 치매가 포함 될 수 있는 기준이다. Memantine 연구에서는 77% 환자가 백질병변을 동반하는 경우이고27 rivastigmine 경우 정확한 분류가 없지만 피질하뇌경색이 72%이고 donepezil 연구의 57% 환자가 백질병변이 존재하지 않는 뇌졸중 환자이며 17% 경우에는 뇌졸중 없이 백질병변만 있는 경우이다. ga- lantamine 연구(GAL6) 경우 혈관성 치매는 경우는 주로 뇌 졸중이 있는 경우이고 반면 뇌졸중을 동반한 알츠하이머병 환자는 백질병변이 있는 경우이다. Galantamine 두 번째 연 구(GAL26)에서 64%가 백질병변이 있었다(Table 1). 결론 적으로 donepezil이나 galantamine 연구 경우에는 비교적 백 질병변이 적은데 반하여 memantine 이나 rivastigmine 연 구 경우 대부분 백질병변이 있는 경우이다. 즉 비록 같은 진 단 기준을 사용하지만 이들 연구 대상군이 같지 않고 다양 하며 이질적인 집단들이 혼재되어 있다. 이들 집단의 다양성 은 위약군이 시간이 지남에 따라서 어떤 과정을 거치는가를 보면 간접적으로 추론할 수 있다.
Donepzil307, 308 연구와 GAL26 연구를 사후 분석 하
면 피질하병변이 있는 경우 피질 혹은 다발성 뇌경색 병변이 있는 경우가 예후가 더 좋았다. 반면 memantine 연구에서 는 백질병변이 있는 경우에 더 약물 효과가 있었다. 이는 혈 관성 치매의 경우 피질하 백질병변의 유무가 예후에 영향을 줄 수 있는 중요한 인자 중 하나이기 때문이다. 특히 최근 소 혈관성 치매에 대한 연구에서 백질병변이 있는 경우 지속적 으로 악화된다는 보고나61 백질병변이 심한 경우는 대부분 허혈성 질환에 의한 것이며 이는 뇌졸중 위험인자의 조절에 도 불구하고 진행성이고 예후가 좋지 않다는 보고와 일치한 다.이는 이 연구들에서도 백질병변이 있는 군에서 ADAS- cog 점수 차이가 더 나는데 이는 백질병변이 있는 경우 위 약군에서 진행이 빨리 되기 때문이다.
두 번째로 이 연구들에서 결과의 차이는 영상진단의 차이 에서 비롯될 수 있다. 예를 들어 CT나 MRI 촬영을 시행한 donepezil307, 308, GAL6 연구와 달리 GAL26 연구나 VantagE 연구와 같이 MRI 촬영만을 한 경우에는 작은 병 변이나 백질병변을 더 많이 찾아 낼 수가 있다. 이는 결과적 으로 전자의 연구에서는 백질병변이나 피질하 소공성 뇌경 색 병변이 과소 평가 될 수 있음을 시사한다. 그렇게 되면 연 구대상군에서 피질하 혈관성 치매의 분포가 적어지고 이런 것 들이 이들 연구를 비교 분석하기 어렵게 할 수 있다. 예를 들어 donepezil 연구와 GAL26 연구에서 연구 대상 환자들 의 백질병변이 차이가 있음에도 Hachinski ischemic score 점수가 다른 연구들보다 비슷하며 이러한 유사성이 이 두 연 구의 위약군에서 비슷한 변화를 설명할 수가 있다(Table 1).
세 번째로 비록 NINDS-AIRENS 진단 기준에 의하여 혈 관성 치매 환자만를 연구 대상군에 모집하더라도 알츠하이머
Table 1. Summary of Vascular dementia trial
Trials Study group Age Characteristics HIS ADAS-cog outcome Other measure
Memantine 300
156 placebo 165 memantine
76.4 77% white matter change 36% large cortical subcortical lesion. MMSE=16.9
7.8 No change with drug, decline with placebo
CIBIC-plus, CGIC, functional ratings not significant Memantine
500
284 placebo 295 memantine
77.4 28-29% macro lesion MMSE=17.6
≥4 No change with drug, decline with placebo
CGIC and functional ratings not significant
Donepezil 307
199 placebo 198 doenepzil 05 mg 206 donepezil 10 mg
73.9 57% cortical or subcortical stroke, 18% white matter lesion only MMSE=21.8
9.9 Improvement with drug, no decline in placebo
CIBIC-plus significant at 5mg, functional ratings; trend Donepezil
308
193 placebo 208 doenepzil 05 mg 215 donepezil 10 mg
75.0 56% cortical or subcortical stroke, 15% white matter lesion only MMSE=21.8
9.5 Improvement with drug, no decline in placebo
CIBIC-plus significant at 5mg functional ratings; trend
GAL6 196 placebo
396 galantamine
75.1 39-46% territorial lesion, 64% white matter lesion.
MMSE=20.5
--
Improvement with drug, no
decline in placebo (trend) CIBIC-plus and functional ratings; not significant GAL26 391 placebo
397 galantamine
72.3 12-13% territorial infarction, 52% white matter lesion.
MMSE=20.3
11.8 Improvement with drug, no decline in placebo (trend)
CIBIC-plus (trend). EXIT significant; other functional ratings, not significant VantagE 345 placebo
365 rivastigmine
72.9 MMSE=19.2,
subcortical stroke 71.2%
8.2 Improvement with drug, no decline in placebo (trend)
Other functional ratings; not significant
HIS: hachinski ischemic score, CGIC: clinical global impreeion of change CIBIC-plus: clinician’s interview-based impression of change plus caregiver input.
병을 완전히 연구에서 배제하기 힘들 가능성이 있고 혈관성 치매에서 효과는 같이 포함된 알츠하이머병에 대한 약물 효 과일 가능성도 있다. Rivastigmine 연구에서 이들을 75세 이상과 이하로 나누어 분석하였을 때 75세 이상의 환자에서 약물 효과가 크다고 보고되었다. 이는 75세 이상의 환자에 서는 알츠하이머병이 같이 있을 확률이 많다는 보고나 나이 가 든 혈관성 치매가 좀 더 빨리 진행한다는 보고는62 고령의 환자일수록 알츠하이머병이 같이 있을 확률이 높다는 점을 시사한다. Memantine 연구가 다른 혈관성 치매 연구보다 평균연령이 높았는데 이렇게 연령이 높아지면 알츠하이머병 이 포함될 가능성이 있고 그래서 memantine 위약군이 연구 기간 동안 지속적으로 진행할 가능성도 있을 것으로 생각된다.
역설적으로는 혈관성 치매를 정확하게 정의할수록 콜린분해 효소억제제에 대한 효과가 떨어지는 경향이 있음이 보고 되 었다.60
네 번째로 연구에 이용된 측정 도구의 문제점이 있을 수 있다. 모든 연구들에서 사용되는 ADAS-cog는 주로 기억력, 언어력, 지남력을 측정하며 혈관성 치매에 영향을 주로 받는 실행기능 장애 등은 측정이 잘 되지 않는다. 비슷하게 알츠 하이머병에서 유용하게 사용되는 CIBIC plus와 같은 일상생 활 수행능력 측정은 혈관성 치매에는 적합하지 않을 수 있다.
이러한 점을 보완하기 위하여 VantagE 연구에서는 VaDAS 점수를 같이 사용하였으나 ADAS-cog 점수와 차이를 관찰 할 수가 없다. 이는 비록 측정 도구 자체에도 문제가 있지만 혈관성 치매 자체가 알츠하이머병에 비하여 약물에 반응이 떨어지는 것이 아닌가 하는 의구심을 불러 일으킨다.
다섯 번째로 이런 연구를 모두 종합하여 혈관성 치매 치료 에 memantine이나 콜린 분해효소 억제제가 의미있는 효과 가 있냐 하는 점이다. 혈관성 치매에서 일관적으로 관찰되는 인지기능 호전만 보아도 각각 연구에서 투약군과 위약군의 차이는 ADAS-cog 1~2점 정도로 크지 않은 차이를 보이며 effect size는 크지 않았다(0.17~0.22). 이는 이들 약물들이 혈관성 치매에서 보이는 효과는 알츠하이머병에서 보이는 효 과 정도이거나 더 낮은 반면,63-65 전반적인 평가 호전, 일상 생활 수행능력 호전, 기능적인 호전, 행동장애에 대한 효과 등이 확실하지 않다. Donepezil만 인지기능의 호전과 더불 어 다른 기능의 호전을 보이지만 다른 기능에 대한 결과가 일 관적이지 않다. ADAS-cog 점수는 일관되게 10 mg에서 5 mg보다 더 호전되었으나 CIBIC-plus에서는 10 mg 에서는 유의한 호전없이 5 mg군에서만 위약군에 비하여 유의하게 호 전되었다. 반면 그러나 CDR-SB에서는 5 mg군에서는 유 의한 효과가 없었고 10 mg군에서만 유의한 효과를 보였다.
미국의 FDA 등에서는 유의한 인지기능의 호전이 임상적으
로 의미있는 변화를 가져와서, 전반적인 임상호전을 보이거 나 일상생활 수행능력을 호전시켜야만 치매의 치료 약물로 승인된다. 그러므로 비록 ADAS-cog 점수가 호전되지만 소 수의 나라에서만 혈관성 치매 치료제로 허가되었다.
마지막으로 이들 약물이 혈관성 치매의 증상 치료뿐 아니라 예후를 변화할 수 있냐는 점이다. 대부분의 약물 연구가 6개 월 이내 동안만 진행되었는데 6개월이라는 연구 기간은 주 로 증상호전을 볼 수 있는 기간이지 병의 진행 경과를 바꿀 수 있는 신경 보호 효과를 보기에는 너무 짧은 시간이다. 또 한 더욱 중요한 것은 혈관성 치매의 자연 경과가 치료에서 변 화하는지를 알기 위해서는 혈관성 치매의 자연경과에 대해서 알고 있어야 하는데 이에 대해서도 잘 알려지지 않아 평가하 기 쉽지 않다. 예를 들어 GAL26 연구에서 뇌졸중 후 6개월 이상 지난 환자에서 약물 효과가 좋았는데 이는 실지로 약물 효과가 좋았다기 보다는 6개월 이내 환자에서는 위약군에서 도 자연적으로 좋아지는 경우가 많기 때문에 약물 효과가 감 추어 질 수 있기 때문이다. 또한 혈관성 치매 환자의 진행 시 점에 따라서 진행의 정도가 차이가 날 수가 있는데 예를 들어 GAL 26 연구에서는 MMSE 18점 이하인 경우와 meman- tine 연구에서는 MMSE가 15점 이하인 경우에 위약군의 진 행 속도가 빠르다고 보고 되었는데 실지로 중등도 이상의 시점에서 진행이 빠른지 아니면 이 시점에 같이 동반될 수 있 는 알츠하이머병의 효과인지는 정확하지 않다. 즉 혈관성 치매 의 정도나 소분류에 따라서 자연 경과가 다를 수 있고 그러므 로 이들을 정확하게 분류하여 연구하지 않는 한 약물 효과를 판정하기는 쉽지 않을 것으로 생각된다.
결론적으로 최근에 많은 약물들이 혈관성 치매에 연구되었 고 인지기능에 일관적으로 효과가 있다고 알려져 있지만 여 러 문제때문에 이들 약물을 혈관성 치매에 사용할 때는 정확 한 환자 선택과 평가가 필요하다.
결 론
이전에 비하여 최근 혈관성 치매에 대한 관심이 증가되고 이에 대한 연구도 많이 이루어 지고 있으며 특히 알츠하이머 병에서 유용하다고 알려진 donepezil, galantamine, rivastig- mine, memantine 연구가 시행되었다. 이들 약물들이 treat- ment effect size가 작기는 하지만 분명히 긍정적인 결과가 있으나 알츠하이머병에서와 같이 전반적인 기능 호전을 보이 지는 않는다. 이들 약물에 대한 연구와 병행하여 좀 더 정확 하게 혈관성 치매의 분류나 자연 경과를 파악할 필요가 있고 근본적으로는 뇌졸중 자체를 예방하여 혈관성 치매에 대한 일 차, 이차 예방이 중요하다.
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