Yakhak Hoeji Vol. 64, No. 5 DOI 10.17480/psk.2020.64.5.350
종 설(Review)
치매 치료 보조제로서 커큐민의 유효성 및 안전성에 대한 문헌고찰
최선경·유봉규#
가천대학교 약학대학
Literature Review of Curcumin as an Adjuvant for the Treatment of Dementia Disease
Sun Kyung Choi and Bong Kyu Yoo#
College of Pharmacy, Gachon University
(Received April 19, 2020; Revised August 20, 2020; Accepted August 22, 2020)
Abstract Curcumin is a polyphenol compound derived from Curcuma longa and possesses potential for alternative option in the management of Alzheimer
’
s disease. In this literature review, we aimed to evaluate results reported in clinical studies, particularly focusing on efficacy and safety of curcumin in the management of Alzheimer’
s disease. A total of 806 articles were searched in the Pubmed and clinicaltrials.gov databases. Four records of the articles were clinically related with Alzheimer’
s disease: two phase 1 studies, two phase 2 studies, and all of which being randomized placebo-controlled prospective studies. In phase 1 studies with elderly population having no memory or cognition impairment, curcumin showed beneficial effect on mood and cognition. However, in phase 2 studies with Alzheimer’
s disease patients having memory and cognition loss, curcumin failed to show benefits. The inconsistent results might be probably because of short study duration as well as quality differences of curcumin products used in clinical studies. In conclusion, although curcumin might be an alternative option in the prevention of the Alzheimer’
s disease, further research is warranted to match in-vitro results with clinical outcomes.Keywords curcumin, dementia, efficacy, safety, mood, cognition
서 론(Introduction)
Curcumin 은 생강과에 속하는 식물인 Curcuma longa (Zingib- eraceae)의 뿌리에서 추출된 폴리페놀 성분이다. Curcumin은 이 담작용, 건위작용, 항산화작용, 항염증작용, 항암작용 등 여러 작 용을 하여 질병예방 및 치료에 활용될 수 있다.
1)또한 curcumin 은 NF-κB 활성을 억제함으로써 COX-2 발현을 억제하므로 항 암보조요법제로도 사용된다.
2,3)Curcumin의 다양한 생리작용으로 인해 현재 여러 종류의 건강기능식품이 개발되어 전 세계적으 로 판매되고 있다.
4)Curcumin 은 치매를 일으키는 원인으로 알려진 amyloid beta (Aβ)를 소거하는 작용이 밝혀지면서 이 원료를 함유한 health supplement가 개발되어 치매 예방을 위해 사용되기도 한다.
1)그 러나 curcumin은 경구로 복용 시 소화관에서 잘 흡수되지 않아 생체이용률이 매우 낮으며, 또한 in vitro 실험결과에서 발견된
생리작용이 실제로 인간의 질병을 예방하거나 치료하는 효과로 연결되기가 어려운 점을 감안할 때 health supplement로써의 효 과를 기대하기는 어렵다. 더군다나 curcumin의 치매 예방 및 치 료에 대한 증거는 아직까지 충분히 축적되지 않아 세계 각국의 보건당국으로부터 공식적으로 효과를 인정받지는 못한 실정이 다. 이에 따라 curcumin의 효능을 연구하는 많은 연구자들은 여 러 가지 제제기술을 통하여 생체이용률을 향상시킴으로써 치매 예방 및 치료에 사용될 수 있도록 노력하고 있다. 이러한 노력 의 일환으로 curcumin의 치매 예방 및 치료에 대한 전임상 및 임상시험이 진행 중에 있다.
현재 우리나라에서 curcumin은 2014년 식품의약품안전처로부 터 관절/뼈 건강에 도움이 되는 기능성식품 원료로 개별인정을 받았지만 치매와 관련된 질환에 대해서는 그 효능에 대하여 인 정받은 바 없다. 그럼에도 불구하고 curcumin은 in vitro 실험결 과 및 외국에서 수행된 몇 안 되는 임상시험결과를 근거로 하 여 치매 예방 및 치료보조 목적으로 사용되고 있다.
중앙치매센터의 ‘2019 중앙치매센터 연차보고서’에 따르면, 2019 년 60세 이상 전국 치매환자 수는 약 81만 명으로 추산되 며 이는 만 60세 이상 인구 수의 7.21% 수준이라고 한다.
5)우 리나라는 이미 2017년도에 UN이 정한 65세 이상의 고령 인구
#
Corresponding author
Bong Kyu Yoo, College of Pharmacy, Gachon University, 191 Ham- bakmoe-ro, Yeonsu-gu, Incheon, 21936 Korea
Tel: +82-32-820-4937, Fax: +82-32-820-4829
E-mail: [email protected]
수가 14%가 넘는 고령사회로 진입했으며, 중앙치매센터의 ‘국 제치매동향 2019’을 따르면, 2019년 총 치매관리비용은 16조 3000억 원에 이르며 향후 국내 총 치매관리비용은 10년마다 평 균 약 1.3배씩 증가할 것으로 예측된다.
6,7)이처럼 고령사회에서 초고령사회로의 진행과 그에 따른 치매 환자의 증가로 인하여 치매 예방과 치료에 대한 관심이 증가하 고 있다. 그 중 치매를 유발하는 물질로 알려진 Aβ의 응집을 억제하는 효능이 있는 curcumin이 주목 받고 있어 본 연구자들 은 그 효과를 확인하고자 하였다. 특히 치매 중 가장 큰 비율을 차지하는 AD에 초점을 두어, curcumin의 AD 개선 효과나 인지 능력 향상 효과에 초점을 둔 4개의 임상시험을 취합하여 유효 성과 안전성에 대해 문헌 조사하였다.
본 연구는 curcumin 함유 건강기능식품이 일반인에게 사용되 고 있지만 이와 관련된 자세한 임상시험 데이터가 알려지지 않 았기에 curcumin의 치매 예방 및 치료에 관련한 효능을 과학적 인 문헌조사를 통하여 검토하고자 하였다. 특히 curcumin의 효 능에 대한 임상시험 중에서 Pubmed 데이터베이스와 미국 국립 보건원 산하 US National Library Of Medicine에서 운영하는 ClinicalTrials.gov 에 등록된 결과자료와 호주 및 뉴질랜드 임상시 험 등록부(ANZCTR.org)에 등록된 결과자료를 수집해 치매 예 방 및 치료에 대한 안전성 및 유효성에 대해서 알아보고자 하였다.
연구 방법(Research Methods)
Pubmed 에서 검색 범위를 [Title/Abstract]로 제한하고 “curcumin or turmeric or curcuma” and “dementia or Alzheimer” 를 키워드 로 입력하여 총 803개의 논문을 찾았다. 검색된 자료 중 clinical trial 을 진행한 논문으로 제한하여 총 8개의 논문을 골랐다. 또한 clinicalTrials.gov (https://clinicaltrials.gov) 에서 같은 키워드로 검색 하여 3개의 완료된 임상시험을 찾았다. Pubmed 데이터베이스와 ClinicalTrials.gov 에서 검색된 총 11건의 자료 중에서 다른 약과 의 상호작용을 다룬 시험, 인지능력과 연관이 없는 다른 질병을 다룬 시험, 임상시험약이 curcumin 외에도 다른 유효성분을 포 함한 경우, pilot study, 아직 결과치가 입력되지 않은 ClinicalTri- als.gov 자료 및 중복된 자료를 제외했을 때 총 4건의 논문이 선 정되었다. 이 4건의 논문에 대하여 문헌고찰하기로 결정했다. 논 문과 ClinicalTrials.gov에 보고된 수치 사이에 불일치가 발견될 경우 논문에 보고된 수치를 기준으로 하였다. 문헌검색 전 문헌 자료 선정기준은 Alzheimer’s disease (AD), 치매, 완료된 임상시 험으로 하고 모집 중이거나 아직 완료되지 않은 임상시험은 배 제하였다. 문헌고찰 대상 임상시험은 두 명의 연구자가 각각 독 립적으로 선정하였다.
결 과(Results)
위 검색방법에서 Rainey-Smith 등(ACTRN12611000437965), Cox 등(ACTRN12612001027808), Baum 등(NCT00164749), Ringman
등(NCT00099710) 4건의 임상시험이 발표되었으며 모두 전향적 무작위 이중맹검 위약 대조약군시험이었다(Table 1). 이들 임상 시험은 1상 임상시험과 2상 임상시험이 각각 2건씩이었다. 또한 선정된 논문에 대하여 well-controlled trail 여부는 CONSORT 2010 statement 지침에서 제시한 초록, 서론, 방법(시험설계, 참 가자, 중재, 표본수, 무작위화(배열생성, 배정은폐, 적용, 맹검, 통 계 검정), 결과(참가자 흐름, 모집, 초기 자료, 분석된 수, 결과 물과 평가, 부수적 분석, 위험요소), 고찰(한계점, 일반화 가능성, 해석), 그 밖의 정보(등록, 프로토콜, 기금) 등 확인 목록을 기준 으로 평가한 결과, 20개 목록 이상에서 4건의 임상시험모두 잘 설계된 임상시험인 것으로 평가되었다.
임상시험 4건의 개요
Rainey-Smith (ACTRN12611000437965) 등이 발표한 논문은 특 별한 인지능력 손상이 없는 40-90세의 성인 지원자 160명을 대 상으로 서호주에서 12개월 동안 진행한 무작위, 이중맹검, 위약 대조군 1상 임상시험이다.
8)이 임상시험에 참여한 지원자는 160 명이었고, 유효성 평가는 이 중 임상시험을 끝까지 참여한 96명 에 대해서 실시되었다.
Cox (ACTRN12612001027808) 등은 인지능력 손상이 없는 60- 85세의 성인 지원자 60명을 대상으로 호주에서 4주간 진행한 무 작위, 이중맹검, 위약 대조군 1상 임상시험이다.
9)이 임상시험에 참여한 60명 모두 복약순응도 기준(80~120%)을 충족하였으며 따라서 참여자 전원에 대하여 유효성 및 평가를 실시했다.
Baum (NCT00164749) 등은 홍콩에서 기억 및 인지장애가 있 는 50세 이상의 성인 환자 34명을 대상으로 홍콩에서 6개월 동 안 진행한 무작위, 이중맹검, 위약 대조군 2상 임상시험이다.
10)이 임상시험에 참여한 환자 34명 중 4 g 시험약군은 11명, 1 g 시험약군은 11명, 위약군은 12명으로 임의 배정되었다. 이 중 유 효성 및 안전성 평가는 목표 순응도(>0.83)에 도달하는 27명에 대해서만 실시되었다.
Ringman (NCT00099710) 등은 49세 이상의 경도에서 중증도 AD 환자 36명을 대상으로 미국에서 24주간 진행한 무작위, 이 중맹검, 위약 대조군 2상 임상시험이다.
11)이 임상시험에 참여한 36명 모두에 대해 안전성과 내약성 평가가 실시되었고, 유효성 평가는 이 중 임상시험을 끝까지 참여한 30명에 대해서만 실시 되었다.
임상시험 4건에서 나타난 curcumin의 유효성 및 안전성
Rainey-Smith (ACTRN12611000437965) 등의 임상시험에서 1
차 유효성평가는 mood 관련지표와 인지능력 관련지표를 사용했
다. 유효성평가에 사용된 여러 가지 지표 중 인지능력을 나타내
는 지표인 Montreal cognitive assessment (MoCA)는 curcumin을
12 개월 복용한 시험약군의 경우 baseline 대비 유의성 있는 개선
을 나타낸 것으로 평가되었다. MoCA 점수는 위약군의 경우
baseline 시점의 26.4±0.3에서 12개월 복용 후 26.5±0.4로 0.1점
증가한 반면에 시험약군의 경우에는 25.8±0.3에서 26.5±0.4로
0.7 점 증가하여 baseline 대비 유의한 차이를 보였다(p=0.02, Table 2).
36-Item Short Form Health Survey (SF-36), depression, anxi- ety and stress scales (DASS), prospective and retrospective memory questionnaire (PRMQ) 등 대부분의 지표에서 시험약은 baseline 대비 유의성 있는 결과를 나타내지 못했다(DASS depres-
sion: p=0.80, DASS anxiety: p=0.68, DASS stress: p=0.87, PRMQ: p=0.22, Wechsler Digit Symbol Scale: p=0.91). 이 논문 에서 2차 유효성 지표로 biomarker를 사용했다고 언급했지만, 해 당 지표에 대한 자료는 보고되지 않았다.
이 임상시험은 지원자 160명으로 시작하였으나 중도탈퇴한 지 원자가 40%에 이르는 64명이었으며, 탈퇴 이유는 등록과정에서 Table 1. Study design of four clinical trials
Rainey-Smith et al.
8)(ACTRN12611000437965)
Cox et al.
9)ACTRN12612001027808)
Baum et al.
10)(NCT00164749)
Ringman et al.
11)(NCT00099710) Publication
year 2016 2015 2008 2012
Subjects 160 60 34 36
Sites Western Australia Australia Hong Kong Academic medical centers
Phase Phase 1 Phase 1 Phase 2 Phase 2
Design r, db, pc r, db, pc r, db, pc r, db, pc
Inclusion criteria
- 40~90 yo
- no memory or cognitive impairment
- no trouble with daily living activities
- 60~85 yo
- no memory or cognitive impairment
- no history of neurological conditions, depression, psychiatric disorder, alcohol abuse
- ≥50 yo
- progressive decline in memory and cognitive function for at least 6 mo
- probable AD
- >49 yo and MMSE: 17~29 - stable dosage of AchE-I and
memantine for 1 mo prior to enrollment
- probable AD
Exclusion criteria
- dementia
- history of stroke or cerebral vascular disease
- MMSE <24
- depressive or psychiatric disorder
- bleeding risk factors
- auto-immune disorder, bleeding disorder, heart conditions, diabetes, glaucoma, high blood pressure,
osteoporosis, dementia - taking anti-coagulation drugs or
anti-cholinergics or steroid medications
- anticoagulant of antiplatelet treatment of bleeding risk factors
- severe illness
- history of GI bleeding - aspirin ≥325 mg/day - NSAIDs >3 times/wk - taking warfarin, heparin,
gingko biloba
Duration 12mo 16wk (4wk followed by 1mo rest
and additional 8wk) 6mo 24wk followed by open-label extension for 48 wk
Treatment regimen
• 1500 mg/day
(n=80, Biocurcumax
®)
• pbo (n=80)
• 400 mg/day (n=30, Longvida
®)
• pbo (n=30)
• 4000 mg/day (n=11, local brand)
• 1000 mg/day (n=11, local brand)
• pbo (n=12)
• 4000 mg/day
(n=12, Curcumin C3 Complex
®)
• 2000 mg/day
(n=12, Curcumin C3 Complex
®)
• pbo (n=12)
Primary endpoint
• mood (SF-36, DASS)
• cognition (PRMQ, MoCA, RAVLT, wechsler digit symbol scale, COWAT, NCCS, CCS)
• mood (DASS
21, CFS, BLVAS, VAS for stress and fatigue, STAI)
• cognition (COMPASS)
• biomarker (A β
40, isoprostanes, antioxidant level)
• tolerance (adverse event, laboratory values)
• cognition (ADAS-Cog)
• bleeding time
Second
endpoint NR
• biomarker (lipid profile, fibrinogen, inflammatory markers, A β)
• tolerance
• cognition (MMSE)
• biomarker (curcumin level, cholesterol, triglycerides)
• behavior (NPI)
• cognition (ADCS-ADL, MMSE)
• biomarker (A β
1-40, A β
1-42, t-tau, p-tau
181, F
2-IsoPs)
* each study used different curcumin-containing supplement, Aβ=amyloid beta, AchE=acetylcholine esterase, AD=Alzheimer ’ s disease, ADAS- Cog=Alzheimer ’ s disease assessment scale-cognitive subscale, ADCS-ADL=Alzheimer ’ s disease cooperative study-activities of daily living, Apo- E=apolipoprotein E, BLVAS=Bond-Lader Visual Analogue Scales, CCS=computerised composite score, CFS=Chalder Fatigue Scale, COMPASS=
computerized mental performance assessment system, COWAT=controlled oral word association task, DASS=Depression, Anxiety and Stress
Scales, db=double-blinded, F
2-IsoPs=F
2isoprostanes, GI=gastrointestinal, MMSE=mini-mental state examination, mo=months, MoCA=montreal
cognitive assessment, NART=the National Adult Reading test, NCCS=non-computerised composite score, NPI=neuropsychiatric inventory, NR=not
reported, NSAIDs=Non-steroidal anti-inflammatory drugs, pbo=placebo, pc=placebo-controlled, PRMQ=prospective and retrospective memory
questionnaire, p-tau
181=tau phosphorylated at theronine 181, r=randomized, RAVLT=Rey Autditory verbal Learning Test, SF-36=36-Item Short
Form Health Survey, SNSM=state-non-specific mood, STAI=State-Trait Anxiety Inventory, t-tau=total-tau, VAS=visual analog scale, wk=weeks,
yo=year old
의 오류, 부작용 발생 혹은 임상시험과 관련이 없는 개인적인 사유 등 다양하였다. 이 중 부작용 발생으로 인해 탈퇴한 지원 자는 23명이었으며 특히 위장장애가 가장 흔한 부작용인 것으 로 보고되었다. 또한 복약순응도가 70%가 미만인 지원자도 15 명에 달하였으며 이는 부작용과 직간접적으로 연관이 있는 것 으로 평가된다.
Cox (ACTRN12612001027808) 등의 임상시험에서 1차 유효성 지표는 mood와 인지능력으로 구분하여 실시하였다. Mood 지표 인 Chalder Fatigue Scale (CFS)는 curcumin을 4주간 복용한 결 과 위약군 대비 유의한 차이를 보였다. CFS의 total fatigue는 위 약군에서 2% 감소, 시험약군에서 17% 감소했고(p=0.030), physical fagitue는 위약군에서 4% 감소, 시험약군에서 11% 감소하였다 (p=0.008). 또한 Bond-Lader Visual Analogue Scales (BLVAS)로 mood에 대하여 비교분석을 시행했는데 4주차 시점에서 content- edness 와 calmness가 개선되었으며 유의성 분석 결과 p-value가 각각 0.023, 0.024로 시험약이 mood의 개선에 효과가 있음을 보 였다.
인지능력 지표인 computerized mental performance assessment system (COMPASS) 중 serial three subtraction task (STS)와 digit vigilance task (DVT)에서 시험약은 개선효과를 보이는 것 으로 나타났다. STS는 baseline 대비 첫 복용 1시간 후 및 4주 차에서 측정하였는데 위약군에 비해 시험약군에서 더욱 큰 개 선을 보였다(p=0.030). DVT는 첫 주차에 baseline 대비 복용 1 시간 후 개선된 결과를 보였다. 해당 측정값이 보고되지 않았지
만, 논문의 그래프에 자를 사용해 값을 측정한 결과 위약군은 93.04%, 시험약군은 95.4%로 시험약군에서 더 개선된 경향을 보 였다(p=0.046).
2 차 유효성 지표는 biomarker로 지질수치와 염증지표, fibrinogen, Aβ 농도를 사용했다. 측정값이 보고되지 않아 논문의 그래프에 자를 사용하여 측정했다. 4주차에서 총 콜레스테롤과 LDL 농도 가 위약군 보다 시험약군에서 더 낮은 결과를 보였고, 유의성 분석 결과 각각 p-value는 0.032, 0.012이었다.
안전성에 관한 지표로 이 임상시험은 간기능검사와 신장기능 검사 결과를 사용하였으며 위약군과 시험약군 사이에 유의성 있 는 차이가 없는 것으로 보고되었다. 또한 이 임상시험은 4주의 단기간 동안 실시되는 임상시험이어서 중도탈퇴한 지원자는 없었다.
Baum (NCT00164749) 등의 임상시험에서 1차 유효성 지표는 biomarker 로 혈청 내 Aβ
40, 혈장 내 isoprostanes, 항산화 물질의 농도를 baseline, 1개월 후, 6개월 후에 측정하였다. Aβ
40농도는 각 측정시점에서 위약군과 시험약군에서 유의한 차이를 보이지 않았다(baseline: p=0.63, 1개월 시점: p=0.78, 6개월 시점: p=0.36).
6개월 복용한 결과 isoprostanes 농도는 시험약군에서 증가하였 지만 그룹 간 유의한 차이를 보이지 않았다(p=0.23). 항산화 물 질 중 vitamin E 농도에서만 의미 있는 결과를 얻을 수 있었다.
복용 1개월 후 Vit E 농도는 위약군에서는 감소하지만 시험약 군의 경우에는 약간 증가했다(p=0.001). 이는 curcumin의 항산화 작용에 의해 항산화물질인 Vit E의 사용이 줄어듦에 따라 혈장 내 농도가 증가한 것으로 사료된다.
Table 2. Primary and secondary endpoints of the two Phase 1 clinical trials Treatment
regimen Primary endpoint Secondary
endpoint
Rainey- Smith et al.
8)Mood Cognition
NR
SF-36 mental SF-36 physical MoCA
baseline 6 mo 12 mo baseline 6 mo 12 mo baseline 6 mo 12 mo Placebo 84.6±1.5 81.6±2.4 82.3±1.9 79.6±2.0 77.5±2.4 75.1±2.7 26.4±0.3 25.7±0.3 26.5±0.4 Biocurcumax
®83.1±1.8 82.4±2.8 81.8±2.3 77.7±2.4 77.3±2.8 75.9±3.2 25.8±0.3 26.4±0.4* 26.5±0.4*
Cox et al.
9)Mood Cognition Biomarker
(mmol/L)
CFS BLVAS VAS COMPASS
TC LDL total
fatigue
physical fatigue
contented-
ness calmness fatigue STS DVT
4 wk 4 wk
4wk (1 h after
intake)
4wk (3 h after
intake)
4wk (3 h after
intake)
baseline (1 h after
intake)
4 wk
baseline (1 h after
intake)
4 wk 4 wk
Placebo -2% -4% -2% -7% +44% +2% +3% 93.04%
a5.69
a3.44
aLongvida
®-17%
†-11%
††+2%
†+5%
†0%
†+16%
†+17%
†95.04%
a†5.42
a†3.16
a†BLVAS=Bond-Lader Visual Analogue Scales, CFS=Chalder Fatigue Scale, COMPASS=computerized mental performance assessment system, DVT
=digital vigilance task, h=hour, LDL=low density lipoprotein, mo=month, MoCA=montreal cognitive assessment, NR=not reported, STS=serial three subtraction task, TC=total cholesterol, VAS=visual analog scale, wk=week
a
estimated from the graph using ruler, *p-value<0.05 compared to baseline, **p-value<0.01 compared to baseline,
†p-value<0.05 compared to
placebo,
††p-value<0.05 compared to placebo
2 차 유효성 지표는 cognition와 biomarker로 cognition 평가를 위해 mini-mental state examination (MMSE)를 사용했으며, biomarker 로는 혈장 내 curcumin 농도, 혈청 내 콜레스테롤, 중 성지방의 농도를 사용했다. MMSE는 baseline 시점과 복용 6개 월 후의 변화 값을 비교하였는데, 각 그룹 간에 유의성 있는 차 이는 없었다(p=0.43). Vitamin E나 AD 치료제를 복용하는 환자 를 배제하여 값을 비교했을 때 위약군과 시험약군 사이에 유의 성 있는 차이는 없었다(p=0.39). 각 시험약군의 total curcuminoid 농도는 glucuronidase 처리 후에 측정되었으며 용량에 따라서 혈 장농도가 약간 높게 나타났지만 유의성 있는 차이는 없었다.
Tetrahydrocurcumin, ferulic acid, vanillic acid 의 혈장농도 역시 유 의성 있는 결과는 없는 것으로 보고되었다.
이 임상시험에서 부작용이 발생한 지원자는 전체 34명 중 22 명으로 부작용 발생률이 약 65%인 것으로 보고되었다. 이 중 7 명은 부작용으로 인해 중도탈퇴하였으며 그룹별로 살펴보면 위 약군에서 4명, 시험약군에서 3명이었다. 부작용이 발생했음에도 6 개월 간의 임상시험을 완료한 지원자는 15명이이었으며 그룹 별로는 위약군에서 7명, 시험약군에서 8명이었다. 임상시험 시 작 시에 위약군이 12명, 시험약군이 22명이었으므로 부작용 발 생비율은 위약군이 92%, 시험약군이 50%로 시험약군에서 더 낮 았다. 한편 중도탈퇴한 지원자들의 경우 부작용 유형은 위장관 부작용 3명, 현기증 3명, 기관지감염증 1명으로 소화기 및 중추 신경계 부작용이 대부분이었다.
Ringman (NCT00099710) 등의 임상시험에서 1차 유효성 지표
는 tolerance 지표와 인지능력지표를 사용했다. 임상시험기간인 24주를 완료한 환자는 위약군은 11명, 2 g 시험약군은 9명, 4 g 시험약군은 9명이었다. Baseline 대비 Alzheimer's disease assess- ment scale-cognitive subscale (ADAS-Cog) 변화값은 세 그룹 사 이에 유의성 있는 차이는 없었다(p=0.26).
2 차 유효성 지표는 behavior 측정을 위한 것으로써 시험약군 에서 행동장애가 위약군 및 2 g 시험약군에 비해 약간 개선된 것으로 나타났지만 표준편차가 커서 의미 있는 결과 값으로 보 긴 어려웠다. ADCS-ADL=Alzheimer’s disease cooperative study- activities of daily living (ADCS-ADL) 도 그룹 간 유의성 있는 차 이는 없는 것으로 나타났다(p=0.72). MMSE의 경우 위약군은 복 용 24주 후 변화 값이 −0.45±2.6, 2 g 시험약군은 −1.89±2.6, 4 g 시험약군은 −2.90±2.0으로 curcumin의 복용량을 증가해도 정신 상태가 개선되지는 않는 것으로 나타났다(p=0.08). Biomarker 중 혈장 Aβ
1-40농도는 그룹 간의 유의성 평가 결과 p=0.29로 시험 약군이 혈장 AD 지표에 유의성 있는 영향을 미치지 않았다. 이 외의 다른 biomarker 지표 모두 그룹 간 유의성 있는 차이를 보 이지 않았다(혈장 Aβ
1-42: p=0.98, CSF Aβ
1-42: p=0.96, t-tau:
p=0.97, p-tau
181: p=0.83, F
2-IsoPs: p=0.08).
이 임상시험이 종료되는 24주 시점에서 부작용 발생률은 논 문에 보고되지 않고 중도탈퇴율만 보고되었다. 중도탈퇴 환자는 6명이었으며 그룹별로 살펴보면 위약군에서 1명, 2 g 시험약군 에서 3명, 4 g 시험약군에서 2명으로 시험약군의 탈퇴율이 높게 나타났다. 중도탈퇴 이유를 살펴보면 위약군의 경우 기억력 악 Table 3. Primary and secondary endpoints of the two phase 2 clinical trials
Treatment
regimen Primary endpoint Secondary endpoint
Baum et al.
10)Biomarker Cognition Biomarker
A β
40(ng/L) Isoprostane (%) Vit E (%)
MMSE curcuminoid SUM w/o Vit E, (nM)
AD treatment
baseline 6 mo Δ6 mo Δ1 mo Δ6 mo Δ6 mo Δ2 h
Placebo 30±6 26±3 -11±10- -21±5 1.3±0.6 1.3±0.6 NR
curcumin 1 g NR NR 12±10
1±3** -0.6±1.0-
0.2±0.7 0650±214
curcumin 4 g 28±6 35±7 6±8 0.7±1.1 1040±150
Ringman et al.
11)Tolerance Cognition Behavior Cognition Biomarker Adverse event (%) Lab
ADAS-cog NPI MMSE A β
1-40Total EC DH JP Hct (%) Glu
(mg/dL)
6 mo 6 mo Δ24 wk Δ24 wk Δ24 wk Δ24 wk Placebo 91.70 17* 4 15 42.9* 85.9* 2.2±0.5 1.8±10.0 -0.45±2.6 -13.8±63.9 C3
®2 g
100 3* 6 9 41.8* 91.6* 6.3±8.1 2.1±10.1 -1.89±2.6 -13.3±39.6 C3
®4 g 19* 8 5 42.3* 90.5* 3.1±3.4 -2.8±14.7- -2.90±2.0 -18.9±58.1 A β =beta amyloid, C3
®=Curcumin C3 Complex
®, cap=capsule, cog=cognition, DH=diarrhea, EC=endocrine, Glu=glucose level, Hct=hematocrit, h=hour, JP=joint pain, Lab=laboratory value, NR=not reported, pwd=powder, UD=undefined, wk=weeks, w/o=without
*p-value<0.05 compared to placebo, **p-value<0.001 compared to placebo
화가 원인이었으며 2 g 시험약군의 경우에는 위장관 부작용 2명 과 연하곤란 1명, 4 g 시험약군의 경우에는 설사 1명, 연하곤란 1 명이었다.
고 찰(Discussion)
Rainey-Smith 등이 수행한 임상시험의 에서 시험약으로 사용 한 BCM-95CG (Biocurcumax
))는 curcuminoids (curcumin, bis- demethoxycurcumin, demethoxycurcumin)를 88%, C. longa Linn 의 뿌리줄기에서 추출한 정유를 7% 함유하는 제품이다. 이 논 문에서 유효성 지표로 cognition를 측정하기 위해 사용한 MoCA 를 제외하고는 위약군과 시험약군에서 유의한 차이를 보이지 않 았다. 위약군과 시험약군의 MoCA는 baseline에서 각각 26.4과 25.8 로 시험약군이 위약군에 비해 낮은 측정값을 가졌는데, 이 는 12개월 후 26.5로 시험약군과 위약군의 측정값이 동등했다.
이는 임상시험기간 12개월은 MoCA 감소 예방효과를 관찰하기 에는 짧은 기간이었고, 인지기능은 생리작용 외에도 사회적 관 계, 지적 수준 및 나이와 관련이 있으므로 해당 인자의 영향을 고려하여 결과를 분석하는 방안을 찾아야 한다.
12)Curcumin 은 기존에 우울증과 불안 증상에 긍정적인 영향을 미친다는 보고 가 있었지만 본 문헌고찰 연구에서는 그 영향이 매우 미미한 것 으로 나타났다. 이는 이전의 긍정적인 결과를 보인 연구들은 주 요 우울장애가 있는 사람들을 대상으로 진행된 반면, 본 문헌고 찰에서 대상이 된 임상시험 연구는 시험 대상에서 우울증상이 있는 사람을 제외하였기 때문이라고 추측된다.
Cox 등의 임상시험에서 시험약으로 사용한 400 mg의 Longvida 는 80 mg의 고체 지질형태의 curcumin을 함유하는 제품이며 위 약은 dextrin과 염색을 위해 약 4 mg의 tartrazine을 함유한다. 이 임상시험에서 1차 유효성 지표로 사용된 CFS의 total fatigue와 physical fatigue가 개선되었음을 보였는데 이는 피로도 개선은
일상생활에서 삶의 질이나 능력을 향상시킨다는 점에서 주목할 만하다. 또한 특정 시점에서 BLVAS의 contentedness와 calmness 가 개선됨을 보아, curcumin은 삶의 질을 향상시켜 줄 수 있는 잠재력이 있는 것으로 사료된다.
13)DASS
21의 depression, anxiety, stress 수치는 매우 낮아 시험약에 따른 차이를 관찰하기 어려웠 는데, 이는 시험자 선정 시에 우울 증상을 갖는 사람은 배제됐 기 때문이라고 추정한다.
Cognition 평가에서는 위약군에 비해 시험약군이 첫 주차의 복 용 직후에서 집중력 유지 평가인 DVT와, 기억력의 척도를 측 정하는 STS가 개선되었다. 시험약군은 COMPASS에서 기억력과, 정신운동 속도와 관련 있는 STS에는 개선이 있었지만, 실질적 시행 기능과 관련 있는 serial seven subtraction task에는 개선이 없는 것으로 보아, curcumin이 실질적 시행 기능보다는 기억력 과 집중력 유지에 도움을 주는 것으로 생각된다. 노인의 경우 working memory의 결손이 여러 유형의 치매에서 나타나므로 curcumin 이 이에 대한 예방책으로 사용될 수 있을 것이다. 4주 후에도 이 효과가 지속되진 않았지만, 4주라는 기간이 curcumin 의 효과를 유지하고 향상시키기에 짧았기 때문이라고 추정한다.
2차 유효성 지표 중 기존에 치매의 원인으로 알려진 Aβ 등의 개선에는 효과를 보이지 않았지만 해당 임상시험은 baseline과 4 주차 당일에만 각각 biomarker를 측정했기 때문에, 시험기간 도 중이나 후에 미처 발견하지 못한 변화가 있을 수도 있다.
Baum 등의 임상시험은 시험약으로 curcumin, demethoxycur-
cumin, bisdemethoxycurcumin을 함유하는 제품을 사용했다. 이
논문에서 1차 유효성 지표 중 Aβ
40농도는 curcumin 용량에 따
른 유의한 차이를 보이지 않았지만, curcumin이 증량됨에 따라
Aβ
40의 농도가 증가하는 경향을 가졌다. 이는 curcumin이 뇌에
축적되어 있는 Aβ를 분해함에 따라, 혈청 내 순환하는 Aβ 농
도가 증가된 것이라는 가능성을 보였다. 또한 Curcumin 투여량
이 증가함에 따라 Vit E 농도의 증가했는데 이는 curcumin의 항
Fig. 1. Flow chart of literature search
산화 효과가 Vit E의 항산화 효과를 대신하여 고갈을 감소시켰 거나, AD의 진행을 늦춰 항산화 물질의 필요성을 감소시킨 것 으로 추측된다. 2차 유효성 지표 중에 인지능력 지표이며 치매 의 진단에 주로 사용되는 MMSE는 6개월 동안 위약군과 시험 약군 모두에서 유의한 감소를 볼 수 없어 인지능력에 대한 curcumin의 효과를 입증하기 어려웠다. 이로 인해 MMSE 감소 속도가 느리며 6개월은 MMSE의 변화를 관찰하기에는 짧았음 을 알 수 있었다.
Ringman 등의 임상시험에서 시험약으로 사용한 Curcumin C3 Complex는 70~80%의 curcumin과 15~25%의 demethoxycur- cumin 과 2.5~6.5%의 bisdemethoxycurcumin으로 구성된 curcumi- noids를 95% 함유한다. 이 논문에서 1차 유효성 지표로 사용된 laboratory value는 위약군 대비 시험약군에서 hematocrit의 감소 와, 혈당 농도의 증가가 확인되었으나, 변화 정도가 적으며 정 상 범위 내에서의 변화였다. 2차 유효성 지표는 모두 시험 그룹 간 유의한 차이가 없었으며, biomarker 중에 AD와 관련하여 curcumin이 영향을 주는 것으로 밝혀진 Aβ
1-40, Aβ
1-42, t-tau, p- tau
181등의 농도에서도 의미 있는 변화는 관찰되지 않았다. 이 는 시험자수가 적고 시험기간이 짧으며, 환자 당 치매 정도가 매우 다양하기 때문에 치매정도에 따른 curcumin의 효능이 가 려졌을 것이라고 추측된다.
24주 동안 임상시험을 진행한 뒤 위약군으로 배정받았던 12 명 중 중도탈퇴하지 않은 11명을 시험약군에 나눠 배정하여 24 주 동안 추가로 open-label 임상시험을 진행했다. 추가로 진행한 24주 동안 기존에 위약군으로 배정받았던 2명이 각각 증상 악 화와 체중감소로 중도탈퇴했다. 48주 동안 부작용은 위약군의 91.7% 와 시험약군의 100%에서 발생했으며, 2 g 시험약군에서 가 장 낮은 결과를 보였다(p=0.02). 부작용 중 무릎통증은 위약군에 서 15%, 2 g 시험약군에서 9%, 4 g 시험약군에서 5% 발생했다.
유의성 분석 결과 p=0.19였지만, curcumin이 1 g씩 증가할 때마 다 무릎통증 발생률이 2.5%씩 감소하는 경향을 보였다(p=0.07).
이로써 말초에 대한 효과를 기대할 수 있었지만, 혈액뇌장벽의 통과율은 낮은 것으로 보인다. 또한 심각한 부작용이 발생하지 않았지만 발생율은 문헌고찰에 사용된 다른 임상시험들에 비해 높았다. 이는 시험약의 curcumin 복용량이 다른 임상시험약 보 다 높으며 제제에 따른 차이로 추정된다.
Curcumin 은 in vitro 실험에서 항염증작용과 항산화 작용을 통 해 AD를 예방하는 것이 발견되었다.
14)해당 실험에서 curcumin 은 Aβ와 결합하여 펩타이드가 집적되어 섬유조직 형성을 억제 하는 것으로 밝혀졌다. 또한 curcumin은 세포의 Aβ 흡수를 증 가시켜 플라크 형성과 세포질 손상을 억제하고 beta-site APP- cleaving enzyme 의 발현을 통해 Aβ 생성을 감소시킬 수 있다.
더 나아가 AD 유발 원인물질 중 하나라고 예측되는 tau 단백질 의 형성을 예방하고, 이미 형성된 tau 필라멘트를 분해하는 것 이 발견되었다.
15,16)쥐를 통한 in vivo 실험에서 curcumin은 Aβ 플라크 근처의 손 상된 신경염을 방지하고 Aβ 농도를 낮춰 뇌에 축적되는 것을
방지하는 것이 밝혀졌다. 또한 curcumin은 neurofibrillary tangle 의 형성을 막고 tau 단백질의 처리 및 인산화를 조절 할 수 있어 AD의 예방과 치료에 도움을 줄 수 있을 것으로 평가된다.
17,18)그 러나 임상시험은 물론 in vitro 실험에서 사용되는 물질은 모두 curcumin, demethoxycurcumin, bisdemethoxycurcmin이 공존하는 curcuminoid이기 때문에 이 세 가지 화합물 중 어떤 물질이 위 와 같은 효과에 직접적으로 연관이 있는지에 대해서는 아직까 지 잘 알려져 있지 않다.
커큐민의 작용에 대해서는 항산화작용과 항염증작용을 비롯 하여 그밖에도 항암작용 등 다양한 생리활성이 널리 알려져 있
다.
19,20)그러나 curcumin은 물에는 거의 녹지 않는 난용성 화합
물이며 또한 소화관에서 일부 흡수되어도 간을 통과하면서 glucuronide 포합체로 대사되어 생리활성을 잃게 되는 문제가 있
다.
10,21)따라서 rat에게 100 mg/kg의 고용량을 투여하여도 대사되
지 않은 free curcumin은 혈중에서 거의 검출되지 않았다.
22)따 라서 curcumin을 health supplement로 개발하는 데 있어서 생체 이용률을 향상시키는 것은 매우 중요한 관건이다. 하지만 본 연 구에서 고찰한 4건의 임상시험은 curcumin을 복용했을 때 대사 되지 않은 free curcumin이 혈중에서 어느 정도 검출되었는지에 대한 데이터가 제시되지 않은 점은 아쉬운 점이다.
본 연구에서 문헌고찰을 실시한 4건의 임상시험 중 Rainey- Smith 등과 Cox 등은 각각 Biocurcumax
TM, Longvida
TM를 시험 약으로 사용하였는데 이 제품들은 turmeric에 함유된 essential oil 또는 인지질을 사용하여 생체이용률을 향상시킨 제품이다. 반면 에 Baum 등과 Ringman 등은 생체이용률 향상을 위한 별도의 제제학적 공정을 가하지 않은 conventional 제품을 사용하였다.
흥미롭게도 생체이용률이 향상된 제품을 사용한 1상 임상시험 에서는 시험약군에서 인지능력 지표가 유의성 있게 개선된 것 으로 나타난 반면에 conventional 제품을 사용한 2상 임상시험에 서는 인지능력지표인 ADAS-Cog 변화값에 유의한 차이가 없는 것으로 나타났다.
결 론(Conclusion)
본 문헌고찰 연구에서 전향적 무작위 이중맹검 위약 대조약
군시험 4건을 분석한 결과 curcumin은 식재료의 일종인 만큼 부
작용 발생 등 안전성 관련 문제는 거의 없는 것으로 나타났으
며, 노인인구의 인지능력 향상의 가능성이 있음을 확인할 수 있
었다. 특히 기억과 인지장애가 없는 건강인을 대상으로 실시한
1 상 임상시험 2건에서는 curcumin 투여가 인지능력지표에 유의
성 있는 차이를 보였다. 그러나 이미 인지장애가 있고 알츠하이
머병 증상이 뚜렷한 환자의 경우에는 MMSE와 ADAS-Cog 등
인지능력지표, 혈청 내 Aβ
40농도 및 행동장애 개선에 유의한
차이가 나타나지 않았다. 종합하면, curcumin은 치매 예방을 위
해서는 어느 정도 도움이 될 수 있으나 알츠하이머병으로 여겨
지거나 확진된 환자에게 curcumin을 치료보조제로서 사용하기에
는 아직 근거가 부족한 것으로 평가된다.
Conflict of Interest
모든 저자는 이해 상충을 가지고 있지 않음을 선언한다.
References
