888 서 론
여성 성기능장애는 나이가 들어감에 따라 유병률이 증가 하며 폐경과 혈관질환 위험인자의 유무와 관련되어 있다.1,2 폐경이란 갱년기의 한 과정으로 난소기능의 정지 후에 일 어나는 생리의 영구적인 정지를 의미하며 폐경여성은 성교 중 불쾌감, 질 건조증, 질 충혈저하 등을 호소한다고 하였으 며 여성호르몬인 에스트로겐은 여성의 성 기능을 유지하거 나 조절하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다.3,4 Park 등5은 암컷토끼를 이용한 여성 성기능 동물모델에서
골반신경자극에 의한 음핵과 질의 충혈은 혈류의 증가에 의하고 동맥경화증과 같은 만성적인 허혈성 질환은 음핵과 질조직의 섬유화를 초래하여 충혈부전을 일으킨다고 하였 다. Tarcan 등6도 여성호르몬 저하와 동맥경화증과 같은 만 성허혈성 질환이 음핵해면체 섬유와 평활근 감소의 원인이 라고 하였다. 폐경기와 관련되어 나타나는 여러 증상들을 폐경기 증후군이라고 하며 이는 사회문화적 노화의 영향을 배제할 수 없으나 여성호르몬 부족에 의한다고 알려져 있 다. 따라서 여성호르몬 결핍상태가 노화의 생리적 결과라 하더라도 나타나는 증상 혹은 질병 위험도가 여성 호르몬 의 결핍에 의한 것이라면 부족한 호르몬을 보충하는 것이
Effects of Korean Red Ginseng on the Vaginal Blood Flow and Structure in Female Castrated Rats
Sun-ouck Kim, Mina Lee, Y Xui2, Kyu Youn Ahn1, Hee-Do Hong3, Sung Soo Kim3, Kwangsung Park
From the Departments of Urology and 1Anatomy, Chonnam National University Med- ical School, Gwangju, Korea and 2Department of Urology, Jinan University Medical School, People's Republic of China, 3Korea Food Research Institute, Seongnam, Korea Purpose: Ginseng is a traditional Asian remedy for sexual dysfunction.
The purposes of this study were to investigate the effects of Korean red ginseng (KRG) on the vaginal blood flow and tissue structure in female castrated rats.
Materials and Methods: Female Spague-Dawley rats (200-210gm) were divided into 4 groups: the control (n=20), castration (n=30), and castration plus oral administration of KRG extracts (50 and 100mg/kg/day, n=15 and n=15, respectively). After 1 month of treatment, the serum estrogen and total cholesterol levels were measured. The vaginal blood flow was measured using laser Doppler flowmeter before and after pelvic nerve stimulation (PNS). The vaginal tissue was processed for Masson's tri- chrome stain, immunohistochemistry and Western blotting.
Results: The serum estrogen level was significantly decreased in the castration group (0.8±1.9ng/ml); however, it increased up to the control level (2.2±1.3ng/ml) in both the KRG administration groups (p＜0.05).
The PNS-induced vaginal blood flow tended to improve in the KRG treatment groups. On the histology, the vaginal epithelial layer and sub- mucosal microvasculature showed improvement in the KRG treatment groups. The expression of estrogen receptor increased in the KRG treat- ment groups compared to the castration group.
Conclusions: These results suggested that KRG extracts seem to have an estrogenic effect on castrated female rats. This implies that the KRG extracts may have an ameliorating effect on sexual function in menopausal woman. (Korean J Urol 2006;47:888-894)
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Key Words: Ginseng, Sexual dysfunction, Menopause, Vagina
대한비뇨기과학회지 제 47 권 제 8 호 2006
전남대학교 의과대학
비뇨기과학교실, 1해부학교실
2중화인민공화국 지난대학교
비뇨기과, 3한국식품개발연구원
김선옥․이미나․서의조2․안규윤1
홍희도3․김성수3․박광성
접수일자：2006년 4월 18일 채택일자：2006년 6월 15일
교신저자: 박광성
전남대학교병원 비뇨기과 광주광역시 동구 학동 8번지 ꂕ 501-757
TEL: 062-220-6703 FAX: 062-227-1643 E-mail: kpark@chonnam.
ac.kr
이 논문은 2004년도 한국식품개발연구원 지원에 의하여 연구되었음.
바람직하다. 폐경기 증후군의 치료제로 에스트로겐을 투여 하여 증상을 개선시킬 수 있으나 장기투여 시, 자궁내막암, 유방암, 고혈압, 혈전증 등을 일으키는 등 여러가지 문제가 제시되고 있다. 따라서 보다 안전하고 효과적인 치료법의 개발이나 약제의 대체가 요구되는 실정이다.7
생약제인 고려홍삼은 우리나라를 비롯한 동서양에서 식 품으로서뿐만 아니라 약학적으로도 널리 사용되고 있으며 이에 대한 꾸준한 연구가 이루어져 이의 약리학적 효능에 대해 밝혀져 있다. 인삼은 당뇨, 고혈압, 스트레스, 콜레스 테롤 대사 등에 미치는 다양한 약리작용이 있는 것으로 알 려졌으며, 최근 남성 성기능 장애에서 인삼의 효과에 대한 연구 결과 발기능 향상에 긍정적 역할을 하는 것으로 알려 져 있으며, 인삼이 남성의 발기능에 미치는 영향에 대한 연 구는 많이 이루어지고 있으나8-11 여성의 성기능에 미치는 영향에 대한 연구는 미흡하다. 한편, 인삼의 주요한 효능 중 식물성 에스트로겐 (phytoestrogen)을 함유하여 에스트로겐 효과를 갖는다는 사실이 주목받고 있다.12-16
따라서 저자들은 폐경여성에서 고려홍삼이 폐경기 증상 을 완화시켜 성기능을 개선시킬 수 있는지 알아보기 위한 기초연구로서 암컷 백서를 동물모델로 하여 고려홍삼 추출 물이 음핵과 질의 혈류 및 조직에 미치는 영향과 혈중 에스 트로겐의 변화를 알아보고자 하였다.
재료 및 방법
1. 폐경모델 확립
Sprague-Dawley계 암컷 백서 (200-210g)를 대조군 (n=20)과 처지군 (n=30)으로 나누었으며 처치군은 ketamine (50mg/kg)과 xylazine (5mg/kg) 혼합액의 근육주사로 마취시킨 후 복부의 털을 제거한 다음 무균 상태로 수술을 시행하였다. 먼저 복 부 정중절개를 시행하여 개복한 다음 양측의 난소를 제거 한 후 다시 복부를 봉합하고, 2일 동안 항생제를 근육 주사 해 감염을 방지하였다.
2. 홍삼 투여
처치군은 두 군으로 나누어 각각 홍삼추출물을 50mg/kg/day, 100mg/kg/day를 1개월 동안 매일 경구 투여하고 대조군은 생리식염수를 투여하였다.
3. In vivo 동물모델: 골반신경자극하 질 혈류 측정 대조군 동물을 ketamine (50mg/kg)과 xylazine (5mg/kg) 혼 합액의 근육주사로 마취시킨 후 angiocatheter를 경동맥에 유치시켜 전신 동맥혈압을 측정하고 복부 정중절개하여 질 로 가는 골반신경을 노출시킨 후 subminiature electrode를 골
반 신경 주위에 위치하였다. 전기자극은 Grass stimulator (Grass S8800)를 이용하여 일측 골반신경을 자극하였다. 예 비주파수 변조반응 시험에서 최대혈류 반응은 16Hz에서 관 찰되었다. 따라서 골반신경의 자극조건은 16Hz, 0.8msec, 7V, 20초로 확립되었다.
혈류는 laser Doppler flow probe를 이용하여 측정하는데, 탐침자를 질 전벽 표면에 닿도록하여 각각 3회씩 측정한 값의 평균치를 산출하였다. 이러한 혈류 탐침은 laser Dopp- ler flowmeter (Transonic System Inc.)에 연결하며 100gm의 조직에 분당 ml의 단위로 내측 표준 혈류를 계산하였다.
4. 조직염색
동물은 과량의 pentobarbital sodium (50mg/kg)으로 희생시 켜 질조직을 절제한 후 phosphate buffered paraformaldehyde 고정액으로 3시간동안 냉고정한 후 세척과 탈수과정을 거 쳐 파라핀에 포매하여 5μm 두께로 절개한 후 Hematoxylin
& Eosin과 Masson's trichrome염색을 시행하였다.
5. Western blot
조직을 분리하여 Phosphate buffer (10mM phosphate buffer, pH 7.4; 150mM Nacl; 1mM phenylmethylsulfonylfluoride, 25 ug/ml aprotinin, and 25ug/ml leupeptin)에서 균질화하였다. 균 질액을 eppendorf tube에 넣어 4oC에서 10,000RPM으로 20분 간 원심분리하였다. 상층액에서 단백량을 Lowry micro 방 법으로 측정하였다. 각 sample은 Laemmli sample buffer에서 100oC에 5분 동안 변성시켰다. 동량의 단백을 16.5% SDS- PAGE에서 전기영동시켜 분리하여 nitrocellulose membrane
Fig. 1. Hemodynamic study of rat vagina in the control, oophorec- tomy and oophorectomy plus Korea red ginseng (50mg/kg and/or 100mg/kg) groups.
Fig. 2. Masson's trichrome stain of the vaginal tissue from animals of the control (A), oophorectomy (B), and Korea red ginseng treatment groups (C). (A) Note the normal mucosa and the normal distribution of smooth muscle and connective tissue and the normal microvasculature. (B) Note the thinned vaginal epithelial layers and the decreased vaginal submucosal vasculature in the oophorec- tomized animal. (C) Note the increased epithelial layer and sub- mucosal vasculature compared to (B) (x90).
A
B
C
에 전이시킨다. 이 membrane은 pH 7.2, 20mM Tris saline buffer에 0.2% casein과 0.1% Tween으로 차단하였다. 이 membrane은 Tropix (Medford, MA)에서 공급받은 chemi- Fig. 3. Expression of estrogen receptor in the animals of the control (A), oophorectomy (B), and Korea red ginseng treatment (C) groups (x90).
A
B
C
luminescence reagents에서 처리되었다. 각 band는 x-ray film 으로 찍어 분석하였다.
6. 면역조직화학
면역조직화학 염색은 Vector ABC Kit (Vector Labora- tories, Burlingame, USA)를 이용하였다. 탈파라핀 과정을 거 친 절편은 내재성 peroxidase 활성을 제거하기 위해 60%
methanol에 녹인 3% H2O2에 30분간 부치시킨 다음 PBS 완 충액으로 세척하였다. 10% normal horse serum으로 1시간 반응시켜 주변부의 비특이적 반응을 억제한다. 일차항체 (희석률, 1:2,000)에 4oC에서 14-16시간 반응시켰다. 이때 대 조염색은 일차항체 대신 normal horse serum을 사용하였다.
반응시킨 조직은 PBS로 세척하고 biotinylated anti-mouse IgG에 30분간 부치시킨 다음 avidin and biotinylated horsera- dish peroxidase reagents에 30분간 반응시켰다. 반응이 끝난 절편은 PBS로 세척 후 3,3-diaminobenzidine tetrahydrochloride (DAB)로 5분간 발색시킨 다음 탈수과정을 거친 후 per- mount로 봉입하여 광학현미경으로 관찰하였다.
7. 혈액 검사
쥐의 심장에서 1-2ml 혈액을 채취하여 혈청 estradiol치를 Coat-A-Count kit (Diagnostic Products Co, USA)를 이용한 competitive radioimmunoassay 방법으로 측정하였다.
8. 계산 및 통계처리
일반적인 통계 처리는 SPSS software (ver 12.0)를 이용하 며, 실험값들은 평균±표준편차로 표시하였다. 통계적 유의 성은 Student's t-test, ANOVA, 사후분석은 Scheffe로 검정하
여 p＜0.05를 유의한 것으로 판정하였다.
결 과
1. 질 혈류
동일한 동물모델에서 난소절제 후 1개월 동안 홍삼 투여 량을 두 가지 용량 (홍삼 50mg/kg, 100mg/kg)으로 하였다.
골반신경 자극 후 질 혈류는 정상 대조군에서 24.4±9.8 ml/min/100gm tissue였으며 폐경군에서는 14.0±8.7ml/min/
100gm tissue로 유의하게 감소하였는데 (p=0.023), 폐경 후 홍삼 50mg/kg/day 투여군에서는 16.0±6.7ml/min/100gm/tissue, 홍삼 100mg/kg/day 투여군에서는 15.8±11.6ml/min/ 100gm tissue로 폐경군보다 증가한 경향을 보였으나 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았다 (p=0.958) (Fig. 1).
2. 조직형태학적 분석
질 조직을 Masson's trichrome 염색을 하여 홍삼 투여에 따른 조직학적인 변화를 관찰하였는데 폐경군에서는 정상 대조군에 비하여 질의 점막 및 상피세포가 현저하게 감소 하였고 질점막하 조직의 위축 및 혈관의 감소 소견을 보였 다. 그러나 홍삼투여 후에는 콜라겐과 같은 결체조직은 남 아 있는 상태로 질의 상피세포, 질점막하 평활근조직 및 혈 관은 폐경군에 비해 호전되는 양상을 보였다 (Fig. 2).
3. 면역조직화학 염색
질 조직에서 estrogen receptor와 TGF-β1의 발현을 면역조 직화학 방법으로 관찰하였으며 정상대조군과 폐경군, 폐경 후 홍삼투여군에서 각각 비교하였다. 질 조직에서 에스트
Fig. 4. Expression of TGF-β1 in the animals of the control (A), oophorectomy (B), and Korea red ginseng treatment (C) groups (x90).
A B C
로겐 수용체의 경우 폐경군에서 정상대조군이나 홍삼투여 군에 비해 발현이 감소되는 양상을 보였다 (Fig. 3). 반면 TGF-β1는 정상대조군에 비하여 폐경군에서 증가하였으며, 홍삼 투여 시 약간 감소하는 경향을 보였다 (Fig. 4).
4. Western blot
홍삼투여에 따른 질조직에서 TGF-β1, estrogen receptor의 발현을 정상대조군과 폐경군, 폐경후 홍삼투여군을 각각 비교하였다. 질조직에서 TGF-β1는 난소절제 후 더 강하게 반응하였고 홍삼투여군에서는 정상대조군과 비슷한 소견 을 보였다. Estrogen receptor는 정상대조군에 비해 폐경군에 서 현저히 감소하였고 홍삼투여군에서는 정상대조군과 비 슷하게 발현이 증가하였다 (Fig. 5).
5. 혈중 estradiol
암컷 백서의 폐경군에서는 혈중 estradiol치가 평균 0.8±
1.9ng/ml로 정상 대조군 2.2±1.3ng/ml보다 통계적으로 유의 한 차이가 있었다 (p=0.023). 한편 폐경 후 홍삼투여군 (50 mg/kg, 100mg/kg)에서는 각각 2.5±0.7ng/ml, 2.4±1.2ng/ml로 유의하게 증가하였다 (p=0.001) (대조군, 홍삼 50mg/kg 투여 군, 홍삼 100mg/kg 투여군＞폐경군).
고 찰
예로부터 인삼은 동양에서 여러 가지의 질병 치료에 사 용되어 온 생약제로서, 최근에는 기초 연구 및 여러 질병에
서 임상적 연구가 활발하게 시도되고 있으며 그 결과 인삼 은 항당뇨, 혈압강하작용, 스트레스 억제효과, 콜레스테롤 대사의 개선 효과가 있다고 한다.17,18 성기능장애의 치료제 로서 남성의 경우 해면체 내 약물주사요법, 경구용 발기부 전 치료제 등이 개발되어 사용되고 있으나 일부에서 여러 부작용들이 보고되고 있고 대부분의 약물들이 장기간 사용 시 안정성이 확보가 되지 못하고 있다. 이에 따라 생약제에 대한 관심이 높아져 구미 선진국에서도 한국의 고려인삼의 효능에 대해 많은 연구를 하고 있다. 고려홍삼이 남성의 성 기능에 미치는 영향에 대한 연구는 국내외에서 많은 연구 가 이루어져 왔고,8-11,19 인삼이 발기능에 미치는 효과에 대 한 연구로 Choi 등20은 토기 음경해면체의 organ bath 실험에 서 인삼추출물이 NO의 분비, 세포 내 칼슘의 증가와 과분 극 (hyperpolarization)에 의해 이완작용을 나타낸다고 보고 하였고, Cho 등12은 고려홍삼을 토끼의 음경해면체 평활근 이 투여하였을 때 평활근에 이완됨을 실험적으로 보여주었 고 Hong 등21은 이중맹검 교차임상시험을 통해 고려홍삼이 발기부전 환자에서 유의하게 발기능을 개선시켰다고 보고 하였다.
홍삼의 여성 성기능과의 관계에 대한 연구로, 최근 암컷 토끼모델연구에서 고려인삼의 주성분인 ginsenosides가 질 평활근을 농도 의존적으로 이완시키고 그 기전 중 일부만 이 NO-cGMP계가 관여함을 보고한 바 있는데 이는 질평활 근 이완에 관여하는 다른 요소가 있으리라 추정하였다.22 Kang 등23은 폐경여성에 쓰이는 대체의학 요법을 고찰하면 서 인삼이 여성호르몬 효과가 있고 폐경증상을 감소시킨다 Fig. 5. Expression of TGF-β1 and estrogen receptor in rat vagina. A: control, B: oophorectomy, C: Korea red ginseng treatment group.
1, 2: control, 3, 4: oophorectomy, 5, 6: Korea red ginseng treatment group. a, b, c: control, d, e, f: oophorectomy, g, h, i: red ginseng treatment group.
A B C A B C
8 2
6
4 1
sDensitometric analysi 2 Densitometric analysis
TGF-β Estrogen receptor
0 0
25kD 67kD
6 f i
5 e h
4 d g
3 c
2 b
1 a
고 하였다. 또한 Huntley와 Ernst24는 폐경증상 치료로 herb 를 사용하는 연구결과를 고찰한 결과 인삼은 행복감과 우 울증 등의 정신적인 증상을 유의하게 개선시켰다고 보고하 였다.
여성 성기능장애는 나이가 들어감에 따라 유병률이 증가 하며 폐경과 혈관질환 위험인자의 유무와 관련되어 있으며 음핵해면체 평활근이 감소하면서 음핵해면체의 섬유화가 관찰되는데 그 원인으로 여성호르몬 저하와 동맥경화증과 같은 만성적인 허혈성 질환이 영향을 미칠 수 있을 것이라 고 하였다.1,2 이렇듯 여성호르몬인 에스트로겐은 여성의 성 기능을 유지하거나 조절하는 데 중요한 역할을 하는데, 폐 경 후 여성에서 에스트로겐의 감소는 질건조증과 자극 증 상, 성욕 및 성감의 감소, 극치감 도달의 어려움을 호소하 며, 골반혈류량의 감소에 의한 성각성 시 성기 조직의 감소 된 울혈반응, 질 상피조직의 위축 및 질 점막하 혈관의 감소 를 유발한다고 한다.3,4 이때 여성호르몬의 보충요법은 음핵 의 민감도 향상, 성욕 증가, 성교 시 동통과 작열감의 감소 를 가져온다.25
Park 등25은 암컷 토끼를 이용한 여성호르몬 결핍모델에 서 음핵의 혈류 및 조직학적 변화를 관찰하였는데 여성호 르몬 보충요법으로 음핵변화로 인한 성기능 장애를 회복시 킬 수 있다고 보고하였다. 이와 같이 여성호르몬인 에스트 로겐은 여성의 성기능을 유지하는 데 중요한 역할을 하며 폐경여성에서 여성호르몬 보충요법이 여러 가지 폐경기 증 상완화에 필요하나 유방암과 자궁내막암 등을 발생시킬 수 있다.7 따라서 이러한 문제를 극복하고 보다 안전하고 효과 적인 대체 약제가 요구되고 있고 인삼의 대체 약제로서 활 용 가능성에 대한 관심과 함께 그 작용기전에 대한 연구가 계속 진행 중에 있다. 인삼 활성물질 중 ginsenoside는 핵 내 에서 스테로이드와 유사한 활성을 가지며 이는 스테로이드 대체성 물질로 개발 가능하다고 여겨지고 있다.16 여러 연구 에서 인삼은 여성호르몬 역할을 나타내며 에스트로겐 수용 체 양성인 세포의 성장을 자극하며 유방암 세포와 에스트 로겐 반응 유전자를 자극하여 직접 또는 간접 에스트로겐 효과를 나타낸다.12,14-16
폐경여성에서 홍삼은 난소로의 혈류를 증가시키고 난소 의 기능을 향상시켜서 폐경기 증상을 치료하며 실제 혈중 17-estradiol 수치를 올린다고 보고하였는데26 본 연구 결과, 폐경군에서 혈중 estradiol치는 평균 0.8±1.9ng/ml이며 폐경 후 홍삼투여군 (50mg/kg, 100mg/kg)에서는 각각 2.5±0.7ng/
ml, 2.4±1.2ng/ml로 혈중 에스트론겐 수치가 홍삼을 투여한 후 유의하게 증가하였다. 이는 난소가 절제된 폐경군에서 콜레스테롤 구조를 가지고 있는 ginsenoside가 난소가 아닌 근육, 지방조직, 부신 등에서 콜레스테롤대사과정을 거쳐
혈중 17-estradiol을 상승시켰을 것으로 생각한다.27 그러나 서로 유사한 분자구조를 공유하기 때문에 ginsenoside가 체 내에서 대사되는 과정 중 17-estradiol과 유사한 어떤 중간 대사 물질이 17-estradiol로 측정되었을 가능성을 배제할 수 없다. 임상적으로 폐경여성에서 홍삼을 투여하였을 때 ginsenoside가 17-estradiol로 전환되어 임상적 효과를 나타낼 정도로 그 수치의 상승을 유도할 수 있는 지는 미지수이며 임상시험을 통하여 이에 대한 입증이 필요하다.
본 연구에서, 골반신경 자극하에 질 혈류 측정 시 폐경군 은 정상대조군에 비해 혈류가 감소하는 소견을 보였으나 고려홍삼을 투여받은 후에는 혈류가 증가하는 양상으로 관 찰되었으나 통계적으로 유의하지는 않았다. 통계학적으로 유의한 차이를 보이지 않은 이유로 홍삼의 투여기간이 짧 았거나 하루 한차례 투여로 인해 조직이 충분한 이완반응 을 나타내지 못했기 때문으로 생각되며 향후 좀더 장기간 의 홍삼투여와 보다 높은 농도에서의 추가 실험이 필요하 다고 본다.
조직학적으로 폐경군에서는 정상대조군에 비하여 질의 점막 및 상피세포가 현저하게 감소하였고 질점막하 조직의 위축 및 혈관의 감소 소견을 보였다. 그러나 홍삼투여 후에 는 콜라겐과 같은 결체조직은 남아 있는 상태로 질의 상피 세포, 질점막하 평활근조직 및 혈관은 폐경군에 비해 호전 되는 양상을 보였다. 난소를 절제한 폐경쥐의 질 조직에서 에스트로겐 수용체 발현이 정상대조군에 비해 감소하였으 나 고려홍삼을 투여한 후에는 에스트로겐 수용체의 발현이 현저히 증가하였다. 이는 조직학적으로 고려홍삼에 의한 식물성 에스트로겐의 효과가 나타난 것으로 생각한다.
음경해면체 섬유화가 만성적인 허혈에 의한 교원질섬유 의 증가와 관련이 있으며, 이때 TGF-β1이 중요한 역할을 한다고 하였는데28 본 연구에서 난소제거군의 질 조직에서 정상 대조군에 비해 TGF-β1이 증가하였으며 고려홍삼 투 여 후에는 그 발현의 현저한 감소를 보여 앞에서 언급한 식물성 에스트로겐 효과를 뒷받침해주고 있다.
고려홍삼이 폐경쥐 모델에서 혈중 에스트로겐 농도를 향 상시키고 질 조직의 조직학적인 변화를 나타내어 폐경기 여 성의 성기능에 긍정적인 효과를 나타낼 수 있을 것으로 생 각한다.
결 론
본 연구에서 고려홍삼의 경구투여는 질 혈류를 유의하게 개선시키지는 못했으나 폐경쥐에서 혈중 에스트로겐치를 유의하게 상승시키고 질 조직의 에스트로겐 수용체의 발현 을 증가시켰으며 TGF-β1 발현을 유의하게 억제시켰다. 이
러한 결과는 고려홍삼이 폐경여성에서 폐경기 증상을 완화 시키고 성기능을 개선시킬 수 있을 가능성을 시사하였다.
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