대한소화기학회지 2003;42:303-312
서 론
1)만성 B형 간염에서 치료의 목표는 바이러스의 활동을 종식시켜 궁극적으로 간경변이나 간세포암으로의 진행을 막아 합병증 예방과 사망률 감소, 그리고 삶의 질을 향상시 키는 데 있다.12)최근 널리 사용되고 있는 뉴클레오사이드
접수: 2003년 4월 14일, 승인: 2003년 7월 30일 연락처: 박능화, 682-714, 울산광역시 동구 전하동 290-3
울산대학교병원 내과학교실
Tel: (052) 250-8845, Fax: (052) 251-8235 E-mail: nhpark@uuh.ulsan.kr
유도체인 라미부딘은 B형 간염 바이러스의 역전사 효소에 경쟁적으로 작용하여 바이러스의 DNA 합성을 차단시켜 바이러스의 증식을 억제하는 것으로 알려져 있다.2 라미부 딘 투여로 대부분의 환자에서 혈청 ALT치가 정상화되고 HBV DNA가 소실되며 간내 염증도 호전되는 것으로 알려 져 있으나3-6 투약을 중단하면 대부분 HBV DNA가 재양전
Correspondence to: Neung Hwa Park, M.D.
Department of Internal Medicine, Ulsan University Hospital 290-3 Jeonha-dong, Dong-gu, Ulsan 682-714, Korea Tel: +82-52-250-8845, Fax: +82-52-251-8235 E-mail: nhpark@www.uuh.ulsan.kr
만성 B형 간질환 환자에서 라미부딘의 치료 효과 및 예측 인자
울산대학교 의과대학 내과학교실, 울산대학교병원
박능화․신정우․박종호․방성조․김대현․주광로․김도하
Predictive Factors and Efficacy of Lamivudine Treatment in Chronic Hepatitis B Infection
Neung Hwa Park, M.D., Jung Woo Shin, M.D., Jong Ho Park, M.D., Sung Jo Bang, M.D., Dae-Hyun Kim, M.D., Kwang Ro Joo, M.D., and Do Ha Kim, M.D.
Department of Internal Medicine, University of Ulsan College of Medicine, Ulsan University Hospital, Ulsan, Korea
Background/Aims: Lamivudine, an oral nucleoside analogue, effectively suppresses hepatitis B virus (HBV)
replications and improves liver enzymes as well as liver histology. The aim of this study was to evaluate the effectiveness of lamivudine and the patient-dependent or laboratory variables that predict HBeAg seroconversion.
Methods: We retrospectively analyzed 519 consecutive patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B who
were treated with lamivudine. The duration of lamivudine therapy was from 6 to 64 months (mean 20 months).
Results: The HBeAg seroconversion was achieved in 192 patients (37%). The cumulative HBeAg seroconversion
rates were 28% at 12 months, 39% at 24 months, 49% at 36 months, and 53% at 48 months. The predictive factors of lamivudine-induced HBeAg seroconvresion were the changing patterns of quantitative HBeAg level during lamivudine therapy, pretreatment quantitative HBeAg levels, ALT levels, and the duration of lamivudine therapy. One hundred eighty-three patients who had achieved HBeAg seroconversion showed patterns that HBeAg levels were continuously decreased. Therapy was discontinued after HBeAg seroconversion in 121 patients.
Sixty-six patients experienced a relapse during the follow-up period (mean 8.9 months). Conclusions: The continuously decreasing patterns of quantitative HBeAg levels during lamivudine therapy can predict HBeAg seroconversion in clinical settings. (Korean J Gastroenterol 2003;42:303-312)
Key Words: Hepatitis B, chronic; Lamivudine; Predictive factors; Quantitative HBeAg levels; Relapse
대한소화기학회지: 제42권 제4호, 2003 304
되고 혈청 ALT치가 상승하게 된다.3-7 라미부딘은 장기간 투여할수록 HBeAg의 음전이나 혈청전환을 늘릴 수 있으나
5,6,8-11
약제 내성 변이형 바이러스의 발생률이 점점 증가하 게 된다.6,8,9,12 그러나 변이형은 야생형보다 복제 장애가 있 어 증식력이 낮고13 변이형이 생기더라도 야생형과 마찬가 지로 HBeAg의 음전이 일어나므로8,9,14 계속 투여할 것을 권고하고 있으나 일부에서는 간기능이 급격히 악화되기도
9,12,15
하여 임상 경과에 대해 논란이 많다.
라미부딘 투여 후 HBeAg이 혈청전환되면 투약을 중단 하더라도 재발되지 않는 것으로 알려져 있으나6,8,16 B형 간 염의 유병률이 높은 국내나10,17 대만에서는18 높은 재발률을 보이는 것으로 알려져 있다. 최근 미국 간학회와 아시아-태 평양 간학회에서는 재발률을 줄이기 위하여 치료 종료 시 점을 HBeAg의 음전보다는 HBeAg의 혈청 전환점으로 하 고 초기에 혈청전환이 일어나더라도 최소한 12개월 이상 라미부딘을 투여할 것을 권고하고 있다.19,20
현재까지 라미부딘 치료에 대한 반응 예측 인자로 알려 져 있는 것으로는 치료 전 혈청 ALT치,5,9,12,16,21
HBV DNA
치,3,14,22 라미부딘 투여 기간,9,17,21 HBeAg치,17 바이러스의
유전자형23 등이 있다. 본 연구에서는 만성 B형 간질환 환 자에서 라미부딘 치료 효과 및 치료 종료 후 재발률을 알아 보았고 치료 반응 예측 인자에 대해 알아보고자 하였다.
대상과 방법
1. 대상
울산의대 울산대학교병원에 내원한 만성 B형 간질환 환 자 중 HBeAg과 HBV DNA치가 양성이며 ALT치가 정상보 다 상승되어 있고 라미부딘을 6개월 이상 투여한 519명을 대상으로 하였다. 과거 인터페론을 사용하였던 예는 59예 (11.4%)였다. 평균 연령은 39.0세(범위 17~66세)였고 남녀 비는 417:102이었다. 치료 전 혈청 ALT 평균치는 255 IU/L (범위 47~1,780 IU/L), 혈청 AST 평균치 159 IU/L (범위 35~1,665 IU/L), 치료 전 혈청 ALT치가 정상 상한치의 2배 미만은 62예(11.7%), 2배 이상에서 5배 미만은 250예 (48.2%)였다. 5배 이상은 207예(40.1%)였으며 이 중 88예 (17%)는 10배 이상이었다. 혈청 HBV DNA 평균치는 1,071 pg/mL (범위 0.6~6,000 pg/mL)였다. 치료 전 정량적 HBeAg 평균치는 213 SICO (범위 1.8~831)였다. 라미부딘 투여 중 정량적 HBeAg치의 변화 양상을 알 수 있었던 490예 (94.4%)를 대상으로 정량적 HBeAg치가 감소하여 치료 전 에 비해 75% 이상 계속적으로 감소한 경우를 지속적 감소 군(Decrescendo group, n=285), 감소되지 않았거나 75% 이 하로 감소한 경우를 지속적 유지군(No changing group,
n=114), 계속 감소하여 치료 전에 비해 75% 이상 감소하였 다가 다시 증가되는 경우를 감소 후 증가군(Decrescendo- crescendo group, n=91)으로 나누었다. 임상적으로 진단된 간경변 환자는 70명(13.5%)이었으며 비대상성 간경변은 대 상에서 제외하였다.
2. 방법
라미부딘은 1일 100 mg씩 6개월(평균 20개월, 범위 6~64개월)이상 투여하였다. 12개월 이상 투여한 예는 398 예(77%)였으며 18개월 이상, 24개월 이상 투여한 예는 각 각 237예(46%), 165예(32%)였으며 56예(11%)는 36개월 이상 투여하였다. 투여 전과 투여 개시 후 1~2개월 간격으 로 간기능검사, HBeAg, anti-HBe, HBV DNA검사를 시행 하였다. HBeAg과 anit-HBe의 측정은 microparticle enzyme immunoassay (AxSYMTM, Abbott, North Chicago, IL, USA) 를 사용하여 정량적으로 측정하였으며 HBeAg치가 1.0 S/CO (sample/cutoff) 이상인 경우를 양성으로 하였다. HBV DNA측정은 정량적 hybridization capture법(Digene Hybrid Capture II, Gaitherburg, MD, USA)을 이용하였으며 검출 한계는 0.5 pg/mL였다. 라미부딘 치료 효과에 대한 평가는 투여 중에 혈청 HBV DNA가 음전되고 혈청 ALT치가 정 상 수치로 회복되며 HBeAg이 혈청전환된 경우를 치료 반 응군으로, 혈청 HBV DNA가 음전되었다가 연속적으로 2 회 이상 재양전된 경우를 virological breakthrough군으로, 그 외의 경우를 비반응군으로 정의하였다. 반응군 중에서 치료 반응이 일어난 시점을 기준으로 라미부딘 치료를 계 속하여 적어도 2개월 이상 반응이 유지되는 것을 확인한 후 투약을 중단하고 재발 여부를 추적관찰하였다.
3. 통계 분석
통계는 Window용 SPSS release 10.0을 사용하였다.
Breakthrough군과 치료 종료 후 재발군에서 paired t test를 이용하였으며 치료 종료 후 재발 형태는 Mann-Whitney U test와 Fisher's exact test를 이용하여 비교하였다. HBV DNA의 음전율, ALT의 정상화율, HBeAg 혈청전환율, breakthrough의 누적 발생률 및 치료 종료 후 재발률 등은 Kaplan-Meier법을 이용하였고 각각에 대한 인자들은 log- rank test를 이용하여 비교하였다. 치료 기간 중 관찰 시점 까지 치료 반응이 일어나지 않았거나, 추적이 되지 않았거 나(loss of follow-up), 치료 도중에 치료를 포기한 경우 (drop-out) 등은 불확실한 자료(censored data)로 처리하였 다. 치료 반응에 대한 예측 인자는 다변량 분석법으로 Cox's regression model을 이용하였다. p값이 0.05 미만인 경우를 통계학적으로 유의한 것으로 판정하였다.
박능화 외 6인. 만성 B형 간질환 환자에서 라미부딘의 치료 효과 및 예측 인자 305
결 과
1. 라미부딘의 치료 효과
라미부딘 투여로 519명 중 490명(94.5%)에서 혈청 HBV DNA가 음전되었다. 29명(5.5%)에서는 HBV DNA의 음전 이 한 번도 일어나지 않았다. 혈청 HBV DNA의 누적 음전 율은 1개월 후 64%, 3개월 후 89%, 6개월 후 96%, 12개월 후 98%였다. 라미부딘을 12개월 이상 투여한 398명 중 혈 청 HBV DNA가 지속적으로 음성을 보인 예는 virological breakthrough가 일어난 20예와 음전이 일어나지 않은 18예 를 제외한 360명(90.5%)이었으며, 18개월 이상 투여한 237 명 중 169예(71.3%)에서, 24개월 이상 투여한 165명 중 94 예(57%)에서, 36개월 이상 투여한 56명 중 22예(39.3%)에 서 지속적으로 음전되었다. 혈청 ALT치는 519명 중 452 명(87%)에서 정상으로 회복되었으며 366명(81.2%)에서 6 개월 내 정상화되었다. 혈청 ALT치의 누적 정상화율은 2 개월 후 27%, 4개월 후 57%, 6개월 후 72%, 9개월 후 81%, 12개월후 85%, 18개월후 90%였다. 혈청 ALT치가 정상화된 452명 중 120예(26.5%)에서 라미부딘을 계속 투 여하였으나 다시 정상치 이상으로 상승하는 biochemical breakthrough 현상이 나타났다. 혈청 ALT치가 지속적으로 정상화 된 예는 12개월 후 83% (332/398), 18개월 후 63%
(149/237), 24개월 후 50% (83/165), 36개월 후에는 30%
(17/56)였다. 임상적으로 추정되는 virological breakthrough 는 124예(23.9%)에서 일어났고 누적 발생률은 12개월 후 8%, 18개월 후 24%, 24개월 후 36%, 36개월 후 52%였다 (Fig. 1). HBeAg의 혈청전환은 투약 후 1~52개월(평균 10 개월) 사이에 192예(37%)에서 일어났다. HBeAg의 누적 혈 청전환율은 6개월 후 18%, 12개월 후 28%, 18개월 후 34%
24개월 후 39%, 36개월 후 49%, 48개월 후 53%였다(Fig.
2). HBeAg 혈청전환이 된 6명에서 추가적인 라미부딘 투 여 도중에 HBeAg의 재양전이 2~20개월 사이에 일어났으 며 또 다른 4명에서는 HBeAg의 혈청전환은 유지되었으나 4~24개월 사이에 HBV DNA가 다시 검출되고 혈청 ALT치 가 상승되는 HBeAg 음성 만성 B형 간염 형태로 break- through가 일어났다.
2. 라미부딘 투여12개월 내에 반응하지 않는 군에서의 치료 효과
라미부딘 투여 12개월 내에 치료에 반응하지 않은 군은 292예였으며 이 중 라미부딘의 계속적인 투여로 52명(18%) 에서 치료에 반응이 있었다. 누적 치료 반응률은 18개월 후 9%, 24개월 후 14%, 36개월 후 28%, 48개월 후 34%였다
Fig. 1. Cumulative breakthrough rates during lamivudine treatment.
The rates at 12, 24, and 36 months were 8%, 36%, and 52%, respectively.
Fig. 2. Cumulative HBeAg seroconversion rates during lamivudine treatment. The rates at 12, 24, 36, and 48 months were 28%, 39%, 49%, and 53%, respectively.
Fig. 3. Cumulative HBeAg seroconversion rates during lamivudine therapy in patients who did not achieve HBeAg seroconversion within 12 months. The rates at 24, 36, and 48 months were 14, 28, and 34%, respectively.
The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 42, No. 4, 2003 306
Fig. 4. Cumulative breakthrough rates during lamivudine therapy in patients who did not achieve HBeAg seroconversion within 12 months. The rates at 18, 24, and 36 months were 29, 42, and 58%, respectively.
Fig. 5. Cumulative relapse rates in patients who discontinued lamivudine after HBeAg seroconversion. Cumulative relapse rates at 6, 12, and 24 months were 47%, 60%, and 66%, respectively.
(Fig. 3). Virological breakthrough는 117예(40%)에서 일어 났으며 누적 발생률은 18개월 후 29%, 24개월 후 42%, 36 개월 후 58%였다(Fig. 4). 치료 반응 후 치료를 종료한 24 예 중 9예(37.5%)에서 재발하였다.
3. 라미부딘 치료 종료 후 재발률
HBeAg의 혈청전환 후 평균 투여 기간은 7.8개월(범위 2~51개월)이었다. 투여 중지한 반응 예는 121명이었으며 평균 추적 기간은 8.9개월(범위 1~40개월)이었다. 이 중 66 명(54.5%)에서 재발하였으며 투여 중지 6개월 내에 49명 (75%)이 재발하였다. 66명 중 50예(75.8%)에서는 HBeAg 이 재양전된 HBeAg 양성 만성 간염 형태로, 16예(24.2%) 에서는 HBeAg의 음전이 유지되었으나 HBV DNA가 재양 전된 HBeAg 음성 만성 간염 형태로 재발하였다. HBeAg 음성 만성 간염 재발군과 양성 만성 간염 재발군 간에 통 계학적으로 유의한 차이는 없었다. 누적 재발률은 1개월 후 6%, 3개월 후 27%, 6개월 후 47%, 12개월 후 60%, 18 개월 후 64%, 24개월 후 66%였다(Fig. 5). 재발군에서 평균 혈청 ALT치, AST치 및 HBV DNA치는 치료 전과 유의한 차이를 보이지 않았다.
4. 라미부딘에 대한 치료 반응 예측 인자
연령, 성별, 간경변 유무, 과거 인터페론 치료 유무, 치료 전 혈청 HBV DNA치, ALT치, AST치, 라미부딘 총 투여 기간, 정량적 HBeAg치 및 라미부딘 투여 중 정량적 HBeAg의 변화 양상을 Cox's regression model을 이용하여 다변량 분석을 하였다. HBeAg 혈청전환의 예측 인자로는 라미부딘 투여 중 정량적 HBeAg의 변화 양상, 라미부딘 총 투여 기간, 정량적 HBeAg치, 치료 전 혈청 ALT치가 통계
Table 1. Odds Ratios for Predictive Factors of HBeAg Seroconversion in Patients with Lamivudine
Factor Odds ratio (95% CI) p value
Changing patterns of HBeAg levels Decrescendo group*
Duration of lamivudine therapy Pretreatment HBeAg levels Pretreatment ALT levels Pretreatment HBV DNA levels Age
Sex
Pretreatment AST levels Cirrhosis presence
23.784 (7.461-75.818) 0.899 (0.867-0.933) 0.997 (0.995 -0.998) 1.001 (1.000 -1.001) 1.000 (1.000 -1.000) 0.993 (0.976 -1.011) 0.956 (0.619 -1.477) 0.999 (0.997 -1.001) 0.837 (0.453 -1.547)
<0.001
<0.001
<0.001 0.006 0.090 0.446 0.841 0.292 0.570 Stepwise Cox's regression model was used for multivariate analysis.
CI, confidence interval.
*Decrescendo group, continuous decrease of HBeAg levels to less than 75% of pretreatment values.
Park HN, et al. Predictive Factors and Efficacy of Lamivudine Treatment in Chronic Hepatitis B Infection 307
Fig. 6. Clinical courses of chronic hepatitis B patients according to the changing patterns of quantitative HBeAg levels during lamivudine therapy. Decrescendo pattern, continuous decreasing of HBeAg levels to less than 75% of pretreatment values; Decrescendo- crescendo pattern, continuously decreased to less than 75% of pre- treatment values and then the progressive increasing of HBeAg levels.
학적 의미를 나타냈다(Table 1). HBeAg의 혈청전환 예측인 자로 나타난, 라미부딘 투여 중에 정량적 HBeAg의 변화양 상은 490예에서 분석 가능하였으며 이 중 치료 반응을 보 였던 187예 중 거의 전 예가 HBeAg 정량치가 지속적으로 감소하는 군에 속했다. 즉 지속적 감소군 285명 중 183예 (64.2%)에서 HBeAg의 혈청전환이 있었고 10예(3.5%)에서 만 breakthrough가 일어났다. 반면 지속적 유지군에서는 2 예(1.7%)에서 혈청전환이 있었으며 27예(23.7%)에서 breakthrough가 있었고 감소 후 증가군 91명 중 75예 (82.4%)에서 breakthrough가 생겼고 혈청전환은 2예(2.2%) 에서만 일어났다(Fig. 6). 치료 전 혈청 ALT치를 정상 상한 치의 2배 미만군(n=62), 2배 이상에서 5배 미만군(n=250), 5 배 이상군(n=207)으로 나누어 HBeAg의 혈청전환율을 비교 하였을 때 5배 이상군에서 2배 미만군, 2배 이상에서 5배 미만군 보다 유의하게 높았다(Fig. 7A). 그러나 2배 미만군 과 2배 이상에서 5배 미만군 사이에는 의미 있는 차이는 없 었다. 또한 각 군 간에 평균 혈청전환 시기는 차이가 없었 다. 정량적 HBeAg치를 측정 가능했던 490명을 HBeAg치 에 따라 200 S/CO 미만군(n=240), 200 S/CO 이상군(n=250) 으로 나누어 비교하였을 때, 200 S/CO 미만군에서 HBeAg 의 혈청전환율이 의미 있게 높았다(p= 0.0000, Fig. 7B).
5. 치료 전 혈청 ALT치를 정량적 HBeAg치에 따라 세 분하여 치료 효과 비교
5배 이상군을 정량적 HBeAg치에 따라 200 S/CO 미만군 (n=110)과 200 S/CO 이상군 (n=89)으로 나누어 혈청전환율
Fig. 7. Cumulative HBeAg seroconversion rates. They were significantly different between subgroups according to (A) pretreat- ment ALT levels and (B) pretreatment HBeAg levels. Group A, patients with pretreatment ALT levels less than 2 times the upper limit of normal (ULN); Group B, patients with pretreatment ALT levels between 2 and 5 times the ULN; Group C, patients with pretreatment ALT levels greater than 5 times the ULN. *p<0.001,
†p=0.008, ‡p=0.7
을 비교한 결과 200 S/CO 미만군에서 유의하게 높았다 (p=0.001). 치료 전 혈청 ALT치가 2배 미만군에서는 정량 적 HBeAg치의 정도에 따른 차이는 없었다(p=0.2). 치료 전 혈청 ALT치가 2배 이상 5배 미만군에서도 5배 이상군에서 와 마찬가지로 HBeAg이 200 S/CO 미만군이 200 S/CO 이
A
B
대한소화기학회지: 제42권 제4호, 2003 308
상군보다 통계학적으로 유의하게 높았다(p=0.0000). 즉 정 량적 HBeAg치가 200 S/CO 미만이고 혈청 ALT치가 5배 이상인 경우는 71명이었으며 이 중 41예에서 혈청전환이 있었고 정량적 HBeAg치가 200 S/CO 이상이고 혈청 ALT 치가 2배 미만인 경우는 17명으로 이 중 1명에서만 혈청전 환이 있었다.
고 찰
라미부딘은 세포 내에서 인산화되어 B형 간염 바이러스 의 DNA polymerase의 기능을 선택적으로 억제하며2 바이 러스의 양을 감소시켜 숙주의 면역 반응이 회복되어 면역 력을 증강시키는 것으로 알려져 있다.24 라미부딘은 B형 간 염 바이러스를 빠르게 억제하여 2~4주 내에 혈청 HBV DNA가 검출되지 않게 되며3-6 혈청 ALT치가 정상화되고 간내 염증 및 섬유화도 호전되지만3-6,12 HBeAg의 소실 없 이 투약을 중지하면 대부분에서 혈청 HBV DNA가 다시 검출되고 혈청 ALT치가 상승하게 된다.5,6,8,12 또한 일부에 서는 B형 간염 바이러스의 증식이 활발하게 되면 면역 반 응이 증가하게 되어 급격한 간기능 악화를 보이기도 한
다.3,4,6,15 혈청 HBV DNA치는 라미부딘을 투여하는 동안에
는 계속 억제되지만 치료 시작 6개월 이후부터는 변이형 바이러스가 생기게 되고 시간이 지남에 따라 점차 증가하 게 되어 HBV DNA의 음전율은 감소하게 된다. 혈청 ALT 치가 정상으로 회복되는 시기는 빠르게는 2주 내에 일어나 며 12주 후 36~65%, 6개월 후 45~65%, 1년 후 72~92%로 증가하게 되지만 장기 투여할수록 변이형 바이러스가 증가 하게 되어 2년 후 50%, 3년 후 49%로 혈청 ALT치의 정상 화율이 점차 감소하게 된다.3-6,11,25-28
HBeAg의 혈청전환은 1년 후 16~18%, 2년 후 27%, 3년 후 40%로 국내외에서 유 사한 결과를 보였으며3-6,11,25-28
본 연구에서의 HBeAg의 누 적 혈청전환율은 6개월 후 18%, 1년 후 28%, 2년 후 39%, 3년 후 49%, 4년 후 53%였다.
라미부딘은 장기 투여할 경우 시간이 경과함에 따라 변 이형 바이러스가 증가하여 혈청 HBV DNA의 음전율과 혈 청 ALT치의 소실률은 점차 감소하게 되지만 HBeAg의 음 전율은 더욱 증가하게 된다. 즉 치료 기간이 길수록 HBeAg 의 혈청전환이 많이 일어나기 때문에 라미부딘을 장기간 투여하는 것이 바람직한 것으로 알려져 있다. 그러나 1년 이내의 혈청전환율과 1년 이후의 혈청전환율을 비교하였을 때 1년 이후의 혈청전환율이 의미 있게 감소하였다. 즉 라 미부딘 투여 1년 내 치료에 반응하지 않는 환자에서 라미 부딘을 계속 투여하더라도 1년 이후에 치료에 대한 반응이 일어난 경우는 불과 18%로 이미 알려져 있는 자연 음전율 10~20%와29-31 유사하였다. 그러므로 향후 라미부딘을 장기
간 투여함으로써 오는 치료 반응률과 치료를 유지하여 나 타나는 breakthrough에 의한 간기능 악화의 위험성, 치료 반 응이 일어나지 않는 상태에서 라미부딘 중단하였을 때 뒤 에 발생하는 간염의 재발 등에 대한 전향적 연구가 필요할 것으로 생각된다.
HBeAg의 혈청전환과 관련된 인자로는 치료 전 혈청 ALT치, AST치, HBV DNA치, 라미부딘 총 투여 기간, 정 량적 HBeAg치, 바이러스 유전자형, 조직 내 염증 정도 등 이 있으며5,9,12,16,17,21,22
치료 도중에 측정한 HBV DNA의 양 이나 변화 정도32,33 등도 의미 있는 것으로 알려져 있다. 이 중 특히 치료 전 혈청 ALT치가 높을수록 혈청전환이 높은 것으로 알려져 있다. 혈청 ALT치에 따라 2배 미만군, 2배 이상에서 5배 미만군, 5배 이상군으로 나누었을 때 치료 반 응률은 각각 7%, 20%, 42%였으며 위약군의 자연 음전율은 각각 5%, 9%, 15%로 보고되었다.11 즉 위약군의 자연 음전 율을 고려하더라도 치료군에서 반응률이 높았으며 혈청 ALT치가 높을수록 반응률이 높다고 하였다.11 높은 ALT치 를 보이는 환자들은 면역 반응이 높아 covalently closed circular DNA (cccDNA)가 있는 간세포가 빨리 제거되고 라미부딘에 의해 바이러스의 양이 급격히 감소되므로 T 임 파구의 면역성이 증가되어 불완전한 면역 반응이 회복되기 때문으로 해석된다.16 반면 치료 전 혈청 ALT치가 정상이 거나 높지 않은 경우나 간내 염증이 경한 경우에는 위약군 과 비슷한 정도의 혈청전환을 보였다.9 본 연구에서 치료 반응과 관련한 예측 인자로는 라미부딘 투여 중 HBeAg의 변화 양상, 라미부딘 투여 기간, 치료 전 정량적 HBeAg치, 치료 전 혈청 ALT치가 의미 있는 인자였다.
다른 보고들과 마찬가지로 본 연구에서도 치료 전 혈청 ALT치가 정상 상한치의 5배 이상을 보인 급성 악화군에서 5배 미만군보다 의미 있게 HBeAg의 음전률이 높았다. 그 러나 2배 미만군과 2배 이상 5배 미만 군에서는 차이가 없 었다.
라미부딘 투여 중 정량적 HBeAg의 변화 양상에 따른 치 료 효과 및 breakthrough 발생에 대한 보고는 현재까지 없 다. 본 연구에서는 측정 가능했던 490예 중 치료에 반응한 187명 중 183명이 지속적 감소군(n=285)에 해당하였으며 breakthrough는 거의 일어나지 않았다. 반면 지속적 감소 후 증가를 보인 91명 중 75명에서 breakthrough가 일어났고 2 예에서만 치료에 대한 반응이 있었다. 치료 경과에 따른 정 량적 HBeAg의 변화가 거의 없었던 지속적 유지군의 114명 중 112명에서 치료에 대한 반응이 없었고 27명에서 breakthrough가 있어 치료 중에 정량적 HBeAg의 변화 양상 만으로도 치료 반응을 예측할 수 있었다. 이것은 HBeAg이 소실되기 위해서는 바이러스의 증식이 억제되어 HBeAg의 생성이 감소되어야 하고 치료에 대한 반응이 없는 경우에
박능화 외 6인. 만성 B형 간질환 환자에서 라미부딘의 치료 효과 및 예측 인자 309
는 바이러스의 증식이 억제되지 않거나 억제가 덜 되어서 정량적인 HBeAg치의 변화가 거의 없기 때문이다. 반면 breakthrough가 일어난 경우에는 치료 초기에는 바이러스의 증식이 억제되어 정량적 HBeAg치가 감소하였다가 break- through가 일어난 후에 변이형 바이러스의 증식이 활발해 져서 HBeAg치가 다시 증가하게 된다고 생각된다. 이러한 정량적 HBeAg치의 변화 양상은 HBeAg 양성 만성 B형 간 염 환자에서 라미부딘뿐만 아니라 다른 항바이러스제의 치 료 효과를 예측하는 데에도 이용될 수 있을 것이다.
치료 전 HBeAg치의 정도에 따른 치료 반응률과 관련된 보고는 거의 없다. 본 연구에서는 치료 전 HBeAg치의 측 정이 가능했던 490예를 대상으로 치료 반응률과의 관계를 알아본 결과 치료 전 HBeAg치가 낮을수록 치료 반응률이 높았다. 그 이유는 확실치 않으나 혈청 HBeAg는 cccDNA 에서 생기므로 혈청 HBeAg치가 낮은 것은 cccDNA가 적 다는 것을 의미하기 때문일 것이다. 그러나 치료 전 혈청 HBeAg치가 치료 반응 예측 인자로서 의미는 없다는 보고34 가 있으나 대상자 수가 15명으로 너무 적고 치료 기간과 추 적 기간이 각각 6개월로 너무 짧아 향후 추가적인 연구가 필요하겠다.
혈청 ALT치가 정상 상한치의 5배 이상을 보인 급성 악 화군을 정량적 HBeAg치에 따라 세분하여 치료 반응률을 보았을 때 정량적 HBeAg치가 낮은 군에서 의미 있게 반응 률이 높았다. 이는 B형 간염의 자연 경과 중에 자연 음전이 일어나기 전에 혈청 ALT치가 상승하는 것으로 알려져 있 고 HBeAg의 음전이 일어나기 위해서는 정량적 HBeAg치 가 감소해야 하기 때문이다. 그러므로 치료 반응이 좋은 것 으로 알려져 있는 군 즉, 혈청 ALT치가 높고 HBeAg치가 낮은 경우에는 B형 간염의 자연 경과 중에 자연 음전이 일 어나는 환자들이 다수 포함되어 있을 가능성이 높다. 또한 치료 전 혈청 ALT치가 2배 미만인 군에서는 정량적 HBeAg치의 정도에 따른 치료 반응률에는 차이가 없었다.
따라서 항바이러스 치료를 결정하기 전에 자연 음전이 일 어날 가능성이 높은 환자에서는 일정 기간의 관찰 기간이 필요하겠으며 병의 진행이 느릴 것으로 예상되는 혈청ALT 치가 낮은 환자들은 치료를 하더라도 치료 효과가 적을 뿐 더러 변이형의 발생 및 치료 중단 시의 재발을 고려하여 치 료 여부를 결정하여야 하겠다.
라미부딘 치료시 가장 큰 문제점은 라미부딘에 내성을 가진 변이형이 생기는 것과 정확한 종료 시점이 확립되어 있지 않는 것이다. 내성은 B형 간염 바이러스의 DNA polymerase에 있는 YMDD motif의 돌연변이에 의해 생긴 다.35 변이형은 대개 치료 시작 6개월 후부터 생기기 시작하 며 1~4개월 뒤에 음전되었던 HBV DNA가 다시 검출되고 breakthrough 현상을 보인다.5,36 변이형의 발생은 치료 기간
이 길수록 증가하여 1년 후 14~32%, 2년 후 26~40%, 3년 후 49%, 4년 후 66%에서 일어난다.6,8,9,12 본 연구에서는 분 자생물학적으로 내성 변이종의 발생을 확인하지는 못했지 만 임상적으로 virological breakthrough로 추정되는 약제 내 성이 23.9%에서 일어났다. 그러나 변이형이 생긴 뒤에 breakthrough가 생기므로 실제로는 더 많은 수에서 변이형 이 생겼을 것으로 예상된다. 누적 발생률은 1년 후 8%, 2년 후 36%, 3년 후 52%로 다른 보고와 유사한 결과를 보였다.
변이형 출현과 관련된 인자로는 치료 전 혈청 HBV DNA 치가 관련이 있는 것으로 알려져 있는데,10 이는 치료 전 혈 청 HBV DNA치가 높을수록 바이러스의 증식이 활발하여 변이가 더 잘 생기게 되는 것이다. 그러나 본 연구에서는 통계학적으로 유의성은 없었다.
서구6,8,16,19에서는 HBeAg이 소실되거나 혈청전환이 일어
난 후 2~3개월 뒤에도 계속 유지되면 대부분에서 투약을 종료하더라도 재발하지 않는 것으로 알려져 이 시점을 투 약 종료 시점으로 하고 있다. 반면 동양에서는 면역 관용이 생겨 라미부딘을 투여하더라도 면역 반응이 불완전하여 바 이러스를 완전히 제거하지 못하며 인종적 특성, 바이러스 의 유전자형 등도 관련이 되어 재발률이 높아 1년 후 37.5~45.5%, 2년 후 49.2~56.3%에 달하는 것으로 알려져
있다.10,18 또한 재발 후 급격한 간기능 악화를 보이는 경우
도 있다고 보고하고 있다. 본 연구에서도 치료 반응을 보여 투약을 중단한 후 반수 이상에서 재발하였으며, 이 중 75%
가 6개월 내에 재발하였다. 누적 재발률은 3개월 후 27%, 6개월 후 47%, 12개월 후 60%, 24개월 후 66%로 유사한 결과를 보였다. 최근 미국 간학회와 아시아-태평양 간학회 에서 제시한 만성 B형 간염의 라미부딘 치료 지침에 따르 면 재발을 줄이기 위하여 치료 종료 시점을 HBeAg의 음전 보다는 HBeAg의 혈청전환시점으로 하고, 혈청전환이 1년 이내에 일어난 경우에도 라미부딘이 간세포의 핵속에 존재 하는 cccDNA에는 영향을 미치지 못하므로 cccDNA가 제 거될 때까지 1년 이상의 치료 기간이 필요하므로37 치료 기 간을 최소한 1년 이상 할 것을 권고하고 있다. HBeAg이 혈 청전환된 이후에도 미량의 바이러스혈증(viremia)이 남아 있을 수 있는데, 치료 시작 6개월 뒤 예민한 방법으로 HBV DNA를 측정한 결과 92.5%에서 검출되었고 103 copies/mL 이상 검출된 환자의 63.2%에서 변이형이 생겼으며 그 이하 로 검출된 경우는 13%에서 변이형이 생겼다고 하였다.38 또 한 HBeAg 혈청전환 후에도 bDNA법으로는 검출되지 않지 만 PCR법으로 측정하면 거의 대부분의 환자에서 HBV DNA가 검출되고 일부에서는 HBeAg의 재양전이 일어났으 며39 혈청 내 HBV DNA가 소실되었다고 하더라도 간 내에 는 비교적 많은 양의 cccDNA가 존재하는 것으로 알려져 있다.40 치료 종료 후 재발률이 높은 지역에서는 단순히
The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 42, No. 4, 2003 310
HBeAg의 음전이나 혈청전환으로 하여도 재발률에 차이가 없어 치료 종료 시점으로 할 수 없으며 추후 다른 인자나 다른 방법을 통해 종료 시점을 찾는 노력이 필요하겠다. 치 료 반응 후 치료를 중단한 환자에서 라미부딘 총 사용 기간 이 12개월 미만 투여군과 12개월 이상 투여군으로 나누어 두 군 사이에 재발률을 비교하였으나 차이가 없었다. 이는 미국 간학회의 권고안과 달리 치료 반응군 중에서 라미부 딘 총 투여 기간이 12개월 이상군과 12개월 이하군 간에 재발률에 차이가 없어 재발이 낮거나 낮을 것으로 예상되 는 군에서는 조기에 중단하는 것도 가능할 것으로 예상된 다. 그러나 유병률이 높은 지역에서 재발이 많을 것으로 예 측되는 경우에는 치료에 반응을 하였더라도 12개월이 아닌 더 장기간의 치료를 하거나 재발을 막을 수 있는 다른 방안 이 필요하겠다. 즉, 혈청전환이 일어난 이후에는 변이형이 잘 생기지 않고 HBeAg의 재양전이 생기는 경우는 있지만 드물기 때문에 혈청전환이 된 이후에도 일정 기간 추가적으 로 라미부딘을 더 투여하거나 예민한 HBV DNA 측정 방법 을 통해 HBV DNA를 일정 수치 이하로 유지하는 등의 방 법으로 중단 뒤에 재발을 줄일 수 있는 방법을 찾아야 할 것으로 사료된다.
본 연구에서도 HBeAg의 혈청전환을 보인 환자 중 6명 에서 추가적인 라미부딘 투여 도중에 HBeAg의 재양전이 2~20개월 사이에 일어났다. 또한 4명에서는 HBeAg의 혈청전환 후 11~24개월 뒤에 HBV DNA가 재검출되고 혈청 ALT치가 상승되었다. 이는 야생형과 precore나 core promoter 변이형이 공존하다가 면역 압력에 선택적으로 억 제되지 않는 변이형이 우세하게 되거나 야생형이 precore 나 core promoter 변이형으로 교체되기 때문으로 알려져 있다.39
결론적으로 라미부딘 투여 중 HBeAg치가 지속적으로 감소되는 경우에서 HBeAg의 혈청전환이 대부분 일어나고 breakthrough가 거의 일어나지 않아 라미부딘을 장기간 투 여하더라도 breakthrough의 발생 가능성보다는 치료에 대한 반응이 일어날 가능성이 높다. 반면 HBeAg치가 지속적으 로 감소되지 않거나 감소하였다가 증가되는 경우에는 라미 부딘을 계속 투여하더라도 치료에 반응할 가능성이 낮으며, 특히 감소 후에 증가되는 경우에는 차후에 breakthrough가 생길 가능성이 많으므로 향후 다른 항바이러스 제제로 대 체하거나 병용요법 등을 고려해야 하겠다.
요 약
목적: 라미부딘은 B형 간염 바이러스의 증식을 억제하 여 간기능 및 조직학적 소견을 호전시키는 것으로 알려져 있다. 본 연구는 만성 B형 간질환 환자에서 라미부딘의 치
료 효과와 치료 효과의 예측 인자를 알아보고자 하였다. 대 상 및 방법: 만성 B형 간질환 환자로서 HBeAg과 HBV DNA치가 양성이고 혈청 ALT치가 정상보다 상승되어 있 는 519명(만성 간염 449예, 대상성 간경변 70예)을 대상으 로 라미부딘을 1일 100 mg씩 6개월(평균 20개월) 이상 투 여하였다. 이 중 59예(11.4%)는 인터페론 무반응자였다. 평 균 연령은 39세였고 남녀 비는 417:102이었다. 치료 전 혈 청 ALT 평균치는 255 IU/L, HBV DNA 평균치 1,071 pg/mL, 정량적 HBeAg치는 213 S/CO였다. 결과: HBeAg의 혈청전환은 192예(37%)에서 투약 후 1~52개월(평균 10개 월)에 일어났다. HBeAg의 누적 혈청전환율은 6개월 후 18%, 12개월 후 28%, 18개월 후 34%, 24개월 후 39%, 36 개월 후 49%, 48개월 후 53%였다. 라미부딘 치료 중에 정 량적 HBeAg치의 변화 양상에 따라 지속적 감소군(n=285), 지속적 유지군(n=114), 감소 후 증가군(n=91)으로 나누어 치 료 효과를 비교하였을 때 분석 가능한 490예 중 치료에 반 응한 예는 187명이었고 이 중 183예가 지속적 감소군이었 다. 지속적 감소군 285명 중 10예(3.5%)에서만 breakthrough 가 일어났다. 다른 치료 반응 예측 인자로는 치료 전 혈청 ALT치, 정량적 HBeAg치, 라미부딘 총 투여 기간 등이 유 의하였다. 라미부딘 투여 12개월 내에 치료 반응이 생기지 않은 292예는 계속적인 투여로 52예(18%)에서만 반응이 있 었다. 치료 반응 후 투여 중지한 121예 중에서 66예(54.5%) 에서 재발하였으며 49명은 6개월 내에 재발하였다. 누적 재 발률은 1개월 후 6%, 3개월 후 27%, 6개월 후 47%, 12개월 후 60%, 24개월 후 66%였다. 결론: 라미부딘에 대한 치료 반응을 예측할 수 있는 인자로는 라미부딘 투여 중 정량적 HBeAg치의 변화 양상, 치료 전 ALT치, 정량적 HBeAg치 및 라미부딘 총 투여 기간이었다. 특히 라미부딘 투여 중 정량적 HBeAg의 변화 양상은 임상에서 쉽게 라미부딘의 치료 효과를 예측할 수 있었다.
색인단어: 만성 B형 간질환, 라미부딘, 치료 반응 예측 인자, 정량적 HBeAg치, 재발
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