심혈관계 약물 및 항과혈당제 복용군의 항핵항체양상
박필환․김신규*
가천의대 길병원 진단검사의학과, 한양대학교 류마티스병원 진단면역과*
Antinuclear Antibodies in Patients on Medication with Cardiovascular Drugs and Antihyperglycemic Agents
Pil Whan Park and Think-You Kim
Department of Laboratory Medicine, Gachon Medical School Gil Hospital Department of Diagnostic Immunology*, The Hospital for Rheumatic Diseases Hanyang University Medical Center
Background：This study was set to determine the antinuclear antibody (ANA) frequency and fluorescence pattern, as well as the incidence of drug-induced lupus (DIL) in patients on long term medications with cardiovascular drugs and antihyperglycemic agents.
Methods：Sera from 301 patients on medications with cardiovascular drugs or antihyper- glycemic agents for at least 6 months and 105 serum samples from healthy controls were tested by indirect immunofluorescence on immunotype (IT)-1 cells, and the medical records were retro- spectively reviewed. The patients included 39 on digoxin, 38 on theophylline, 8 on theophylline and digoxin, 26 on captopril, 15 on diltiazem, and 182 on antihyperlycemic agents.
Results：ANA was positive in 3 of the 105 normal controls (3%). Thirty four percent of patients on medication with digoxin, 29% on theophylline, 31% on captopril, 7% on diltiazem, and 8% on antihyperglycemic agents were positive for ANA. The prominent ANA pattern was cytoplasmic type in patients on digoxin and theophylline, and the speckled type in captopril, however, most of them showed low titers.
Conclusions：Long-term ingestion of theophylline, digoxin, captopril were shown to influence ANA, but not for diltiazem and antihyperglycemics. Therefore, patients on long-term medications with theophylline, digoxin, captopril should be regularly tested for ANA.
Key Words：Antinuclear antibody, Theophylline, Digoxin, Captopril, Anti-hyperglycemic agent, Drug-induced lupus
교신저자：김신규
우) 133-792 서울시 성동구 행당동 산 17번지 한양대학교 류마티스병원 진단면역과
전화：02-2290-8975, FAX：02-2298-1735 E-mail：[email protected]
서 론
약물유발성 루푸스(drug-induced lupus, DIL)는 전형 적인 전신성 홍반성 루푸스(systemic lupus erythema- tosus, SLE)와는 달리 장기간 약물 복용에 의해 생긴 자 가면역반응에 의해 유도되어지는 질환으로 procainamide 와 hydralazine이 대표적인 유발약제로 알려져 있다[1].
Procainamide 나 hydralazine 같은 대표적인 약제 이외 에도 DIL은 장기간 투여된 여러 약물에 의해 다양한 빈도 로 나타난다. 이러한 약물로 quinidine, sulfasalazine, chlorpromide, penicillamine, methyldopa, carbama- zepine, acebutalol, isoniazid, captopril, prophylth- iouracil, minocycline 등 현재 널리 사용되는 약 중 39종 이상의 약에서 DIL의 증례보고가 있어 왔으며[2], DIL발 생과 관련된 약들의 종류는 점점 더 증가하는 추세이다.
항핵항체(antinuclear antibody, ANA)검사는 SLE, 쇼그렌 증후군, 경피증, 피부근염과 같은 전신성 자가면역 질환의 진단에 유용한 혈청학적 지표로서 사용되고 있으며 [3], 현재까지 루푸스를 진단할 수 있는 가장 유용한 검사
Table 1. Frequencies of ANA in patients on long-term medication with cardiovascular drugs
Drug No. of sera No. of positive %
Digoxin 32 11 34
Theophylline 38 11 29
Theophylline + Digoxin 8 1 13
Captopril 26 8 31
1) Captopril 4 0 0
2) Captopril + Digoxin 19 5 26
3) Captopril + Theophylline 3 3 100
Diltiazem 15 1 7
Controls 105 3 3
의 하나이다. ANA양성이 DIL을 의미하는 것은 아니나 특 정 약물 복용군의 ANA의 양성률을 조사하는 것이 DIL의 위험성을 알아보는 지표가 될 수 있을 것으로 생각되었다.
현재까지 captopril을 장기 복용한 환자들의 ANA의 발생 빈도가 높다거나 diltiazem을 복용한 환자에서의 루푸스 발생 등이 보고된 적이 있을 뿐[4-6] 흔히 사용되는 심혈 관계 약물인 theophylline과 digoxin 복용 환자에서의 루 푸스 발생빈도 또는 ANA의 양성률등에 관련된 보고는 없 었다. 또한 장기 복용하는 항과혈당제에 대하여도 루푸스와 의 연관 및 ANA의 양성률에 대해 알려진 바 없다. 따라서 흔한 질병인 심혈관질환 및 당뇨병환자들이 장기간 사용해 야 되는 약들에 대해서도 그 위험성을 알아보는 것이 필요 할 것으로 생각되었다.
이에 저자는 digoxin, theophylline, captopril, diltia- zem 등 심혈관계약과 각종 항과혈당제를 장기간 복용한 환 자들을 대상으로 우리나라에서의 해당 약물에 따른 ANA의 발현빈도와 형광양상 등을 알아보고자 하였다. 그밖에 성에 따른 ANA의 발현빈도와 형광양상의 차이를 확인하고 DIL 에서 흔한 ANA 형광양상으로 알려진 homogeneous 패턴 의 빈도 및 DIL 발병여부 등을 확인하였다.
대상 및 방법 1. 대상 및 건강 대조군
대상 혈청은 채혈 즉시 3000rpm으로 10분간 원심분리 후 -70℃ 냉동고에서 보관하였으며 검사할 때까지 반복된 동결과 해동은 금지하였다. 심장내과 및 내분비내과에서 임 상병리과에 의뢰된 검사가 있는 환자들 중 의무기록을 통해 lupus-like disease를 일으킬 위험성이 어느 정도 알려진 procainamide, hydralazine, quinidine, methyl dopa, prophylthiourasil, d-penicillamine, sulfasalazine, chlorpromazine, isoniazid, minocycline 등의 약제를 복용하지 않고 6개월 이상 아래의 대상약을 복용한 것이 확 인된 301명의 혈청과 건강대조군 105명의 혈청을 대상으
로 실험을 하였다. 약물복용군 분류시 연관이 알려져 있지 않은 약과 조사대상이 아닌 약의 복합 복용시는 조사대상약 명으로만 분류하였고, 연관이 알려진 약 또는 조사대상약이 포함되어 있는 경우 해당약을 모두 포함하여 분류하였다.
단 captopril 복용군의 경우 theophylline 또는 digoxin 과 같이 복용한 군의 수가 적어 captopril 복용군 아래로 소 분류하였다. 대상군 및 대조군은 아래와 같았다.
1) 심혈관계 약물을 복용한 군：Digoxin 복용군 32명, theophylline 복용군 38명, captopril 복용군 26명, diltiazem 복용군 15명, digoxin과 theophylline을 같이 복용한 경우가 8명이었다. 평균 나이±표준편차는 digoxin 복용군 60±16세, theophylline 복용군 61±18세, captopril 복용군 67±19세, diltiazem 복용군 58±15세, digoxin과 theophylline을 같이 복용한 경우가 69±11세였다.
2) 항과혈당제 복용군：Glimepiride 복용군 15명, gl- yclazide 복용군 46명, metformin 복용군 46명, insulin 복용군 27명, glimepiride와 metformin을 같이 복용한 군 20명, glyclazide와 metformin을 같이 복용한 군이 28명이었다. 전체 항과혈당제 복용군의 평균 나이는 54±12세였다.
3) 건강대조군：105명의 최근 약물 복용사실이 없는 건 강한 사람의 혈청을 대조군으로 했다. 10대, 20대, 30대, 40대, 50대, 60대, 각 20명의 혈청을 남녀 동수로 하였고 70대는 4명(남자3명, 여자1명) 80대는 1명(남자)이었다.
2. ANA검사
ANA검사는 김 등[7]의 방법에 따라 IT-1 cell을 이용한 간접 면역 형광법으로 시행하였다. ANA양성으로 보이는 경우 형광양상에 따라 homogeneous, speckled, cytopla- smic, cytoskeleton, nucleolar, fine speckled, discrete speckled 등으로 분류하였다. 역가는 1:20에서 1:2560까 지 측정하였다.
3. 통 계
Table 3. Frequencies of ANA in two groups according to sex
Group Female(Positive/Total) Male(Positive/Total)
Cardiovascular drugs 28% (15/53) 25% (17/66)
Anti-hyperglycemic agents 8% (10/123) 8% (5/59)
Total 14% (25/176) 18% (22/125)
Table 2. Frequencies of ANA in patients on long-term medication with anti-hyperglycemic agents
Drug No. of sera No. of positive %
Glimepiride 15 1 7
Glyclazide 46 1 2
Metformin 46 6 13
Insulin 27 1 4
Glimepiride + Metformin 20 2 10
Glyclazide + Metformin 28 4 14
Controls 105 3 3
Table 4. Staining patterns & titers in patients on long-term medication with cardivascular drugs
Staining pattern No. of positive Titer
20-40 80-160 320-640 1280-2560
Digoxin (11/32)
Speckled 3 1 2
Cytoplasmic 5 3 1 1
Cytoskeleton 1 1
Others 2 1 1
Theophylline (11*/38)
Speckled 3 1 1 1
Cytoplasmic 5 4 1
Cytoskeleton 4 3 1
Captopril (8/26)
Spekled 4 3 1
Cytoskeleton 2 2
Homogenous 2 1 1
Diltiazem (1/15)
Cytoplasmic 1 1
* Some patients showed more than one pattern.
Abbreviations：20-40, 1:20-1:40; 80-160, 1:80-1:160; 320-640, 1:320-1:640; 1280-2560, 1:1280-1:2560.
통계는 SPSS를 사용하여 chi-square test와 Fisher's exact test를 시행하였고 P 값이 0.01이하인 경우 유의한 것으로 판정하였다.
결 과 1. 약물복용군에서의 ANA 양성률
심혈관계약물 복용군에서의 ANA 양성률은 27%(32/
119)로 건강대조군의 3% (3/105)에 비하여 의미 있게 높 은 양성률을 보였다(P =0.000). 이에 비하여 항과혈당제 복용군에서는 8%(15/182)의 양성률을 보여 건강대조군과 의미 있는 차이를 보이지 않았다 (P=0.080).
1) 심혈관계약물복용군의 ANA 빈도：Digoxin 복용군(P
=0.000), theophylline 복용군(P =0.000), captopril 및 captopril을 포함한 군(P =0.000)은 대조군에 비해 높은 양성률을 보였고, diltiazem 복용군(P =0.418)은 대조군
Table 5. Staining patterns & titers in patients on long-term medication with anti-hyperglycemic agents
Staining pattern No. of positive Titer
20-40 80-160 320-640 1280-2560
Glimepiride (1/15)
Other 1 1
Glyclazide (1/46)
Discrete speckled 1 1
Metformin (6*/46)
Speckled 2 2
Cytoplasmic 1 1
Cytoskeleton 2 2
No with fsp† 2 1 1
Insulin (1/27)
No with fsp† 1 1
Glmepiride + Metformin (2/20)
Speckled 1 1
Cytoskeleton 1 1
Glycalazide + Metformin (4/28)
Cytoplasmic 1 1
Cytoskeleton 2 1 1
Homogeneous 1 1
* See Table 4.
†Nucleolar with fine speckled.
Abbreviations: See Table 4.
과 유의한 차이를 보이지 않았다(Table 1).
2) 항과혈당제를 복용한 군에서의 ANA 빈도：Glimepi- ride 복용군(P =0.418), glyclazide 복용군(P =0.644), metformin 복용군(P =0.024), insulin 복용군(P =0.604) glimepiride와 metformin을 같이 복용한 군(P =0.059), glyclazide와 metformin을 같이 복용한 군(P =0.035) 모두 대조군에 비해 통계적으로 의미 있는 양성률을 보이지 않았다(Table 2).
3) 기타：대상환자군 전체에서 남성과 여성의 ANA 양성 률은 거의 같았고 각 약물복용군에서 남성과 여성간 비슷한 양성률을 보였다(Table 3). Homogeneous 패턴을 보인 예는 모두 3예로 captopril 복용군에서 2예, metformin 복용군에서 1예였다. 임상소견상 루푸스로 진단된 사람은 없었다.
2. ANA역가 및 형광양상
ANA 형광양상은 대부분의 약물복용군에서 특별히 우세 한 양상없이 다양하게 나타났으며 대부분 1:160이하의 역 가를 보였다. Digoxin 복용군 및 theophylline 복용군에 서는 cytoplasmic 패턴이 각각 5검체로 가장 많았고 cap- topril 및 captopril을 포함한 군의 경우는 speckled 패턴
이 5검체로 가장 많았다. diltiazem 복용군에서는 1예에서 만 cytoplasmic 패턴(1:40)을 보였다(Table 4).
항과혈당제 복용군에서는 cytoskeleton 패턴이 5검체로 가장 많았으나 역시 다양한 패턴을 보였으며 대부분의 역가 는 낮았다(Table 5).
고 찰
DIL은 증상이 비특이적이고 다양하며 SLE에서 흔한 뺨 또는 원판형의 발진, 광 과민성, 대머리, 신장 혹은 신경학 적이상은 매우 드물다. 또한 몇몇 약제에 따라 특정증상의 빈도가 높아서 procainamide에 의한 루푸스의 경우 늑막 염과 심낭염, quinidine 또는 minocycline에 의한 경우 다발성관절염, hydralazine에 의한 경우 사구체신염과 자 반, minocycline에 의한 경우 자가면역 간염 등이 알려져 있다[8-10]. 이러한 다양한 증상에도 불구하고 DIL에 대 한 진단은 약물복용을 중지함으로써 증상이 사라지거나 존 재하던 자가항체의 소실을 확인함으로써 도움을 받을 수 있 다. 이는 약물복용에 따른 자가항체의 출현이 루푸스 또는 유사증세의 발생에 일정한 역할을 하는 것을 의미한다. 그 러므로 특정약 복용군에서 ANA의 빈도를 알아보는 것은
ANA의 발현이 반드시 DIL을 의미하는 것은 아니지만 자 가항체에 의한 루푸스의 위험성을 예측하는데 도움이 될 것 으로 생각된다.
현재까지 가장 높은 빈도로 DIL을 일으키는 약제로 알 려진 procainamide의 경우 50% 이상에서 ANA가 발현되 는 것으로 알려져 있고[3], 그밖에도 항고혈압제, 항부정맥 제 및 항경련제 등에서 다양한 빈도의 ANA 양성률 및 DIL과의 연관성이 보고되고 있다[2]. Kallenberg등은 ANA 음성이던 환자군에서 captopril을 평균 11개월 복용 후 측정한 ANA 양성률이 17%였음을 보고하였는데[4], 전향적인 연구였음을 감안하면 본 연구에서 보인 31%의 양성률과 유사한 결과로 생각되었다. 그러나 captopril 복 용군의 경우 captopril만을 복용한 군에서는 오히려 ANA 양성인 경우가 없고 digoxin 또는 theophylline과 같이 복용한 경우의 양성률이 더 높았으므로 captopril 자체에 의해서 뿐만 아니라 같이 복용한 약제의 영향도 받는 것으 로 생각되었다. Diltiazem 복용군의 양성률은 7%로 대조 군과 의미 있는 차이를 보이지 않았으나 복용군 수가 적어 보다 정확한 상관관계를 확인하기위해서는 좀더 많은 수의 환자를 대상으로 하는 것이 필요 할 것으로 사료되었다.
ANA 양성인 환자들 중 DIL로 진단되거나 의심할만한 환 자가 없어 증가된 양성률과 DIL과의 직접적인 연관은 확인 하기 힘들었으나, theophylline이나 digoxin 복용군에서의 ANA양성률이 높다는 사실이 처음으로 확인되었다. 대부분 의 환자군의 평균 나이가 많아 나이에 따른 양성률의 증가 도 완전히 배제하긴 어려웠으나 비슷한 평균 나이를 보인 Diltiazem 복용군과 항과혈당제 복용군에서 보인 낮은 ANA 양성률을 감안할 때 theophylline, digoxin복용군의 높은 양성률은 의미 있는 것으로 사료되었다.
특징적인 DIL의 ANA 형광양상은 homogeneous 양상 으로 주로 histone에 대한 항체 또는 single stranded DNA에 대한 항체가 나타난다. 이에 비해 전형적인 SLE에 서는 double stranded DNA, Sm, 그리고 U1 RNP항원 에 대한 항체 등이 흔하다. Histone은 lysine과 arginine 같은 양전하를 띤 아미노산을 포함하는 기본적인 분자단백 이며 genomic DNA와 밀접하게 연관되어 eukaryotic cell에서 발견된다. 이 histone DNA 복합체의 소단위를 nucleosome이라 하는데 핵심 histone(H2A, H2B, H3, H4)중 2분자와 H1분자 그리고 200bp 크기의 DNA로 구 성되어 있다[11,12]. 관찰되는 histone에 대한 항체는 증 상이 있고 없음에 따라 차이를 보이는데 루푸스 증상이 없 는 환자에서 보이는 항 histone 항체는 주로 IgM 형이고 개개의 histone과 광범위한 반응을 보인다. 반면 증상을 보이는 환자의 경우는 특정한 IgG 항 histone 항체가 보이 고 histone H2A-H2B dimer 복합체와 특징적인 반응을 보인다. 본 연구에서 발현된 ANA 형광패턴은 대부분의 군 에서 homogeneous 패턴보다는 cytoplasmic 패턴, 또는
cytoskeleton 패턴등이 많이 나타났다. 그러므로 높은 ANA 양성률이 DIL과의 직접적인 연관성이 있음을 규명하기는 힘들어 추후 증가된 cytoplasmic 패턴 cytoskeleton 패턴 등의 임상적인 의의에 대해서 추가적인 연구가 필요할 것으 로 사료되었다. Homogeneous 패턴을 보인 예는 총 3예였 다. 그들 중 1:320 이상의 높은 역가를 보인 환자는 1명이 였으며 확인결과 루푸스를 의심할만한 임상 증상을 보이지 는 않았으나 경도의 단백뇨를 보이는 것이 확인되었다.
DIL은 유발약제의 종류와 관계없이 대부분의 환자에서 같은 임상적인 소견과 검사결과를 보이기도 한다. 그러므로 DIL은 특정 약 자체에 의한 것이 아니라 생체 내에서의 약 물 대사산물에 의하여 자가면역반응이 유도되어지는 것으로 생각되어지고 있다. 즉 DIL 은 알려진 약리학적 작용에 의 해 예측 가능한 반응이 아니라 특이적인 반응에 의해 발생 한다. 또한 약물이 항정상태에 들어가는 시간은 불과 몇 시 간이나 루푸스가 발생하는데는 대개 수개월이 걸리는 점도 루푸스의 발병이 약자체에 의한 것이 아님을 나타내는 증거 이다. 루푸스를 일으킨다고 알려진 procainamide, hydra- lazine, isoniazid 그리고 carbamazepine같은 약물들은 liver oxidase 등에 의해 약물을 반응산물로 산화시킬 수 있는 능력을 가지고 있는 것으로 알려졌다[13-15]. 이러한 약제들은 생체 내에서 산화대사를 거친 후 자가면역반응을 일으키는 것으로 알려져 있다. 간에서 일어나는 hydralazine 이나 procainamide같은 약들의 acetylation이 백혈구 매 개 N-oxidation과 경쟁하여 산화된 약 대사물의 생성을 막음으로써 rapid acetylator phenotype에서 DIL이 잘 일어나지 않음이 설명되어진다[16]. DIL을 일으키는 약들 이 자가항체를 만드는 기전으로는 약이 B 세포 또는 T 세 포의 autoepitope를 변화시키거나, 또는 직접 B 세포 또 는 T 세포를 활성화시키거나, 면역 자기 관용의 형성을 막 는다는 것 등이 제시되어있다[2].
정상성인에서의 ANA 양성률은 일반적으로 여성이 남성 에 비해 높은 것으로 알려져 있으나[17], 본 연구 결과에서 는 남성과 여성의 양성률이 거의 같은 정도로 관찰되어 한 국인의 경우 약물에 의한 자가면역유도의 정도가 남성이 오 히려 크거나 남성과 여성이 거의 같은 영향을 받는 것이 아 닌가 하는 생각을 할 수 있었다. ANA양성이 반드시 루푸 스를 의미하는 것은 아니고 루푸스를 일으킨다고 알려져 있 는 약을 복용하는 증상이 없는 사람에서도 ANA가 발견되 어 ANA 특히 항 histone 항체를 제외한 다른 ANA 결과 는 유용하지 않다는 주장[2]도 있다. 반면에 quinidine 또 는 minocycline 과 연관된 류마티스 증상을 보이는 환자의 경우 어떠한 ANA도 나타나지 않는 경우가 있어 ANA음성 이 DIL을 완전히 배제하지는 못한다. 그러나 약물에 따라 ANA의 양성률에 분명한 차이가 있고, ANA검사가 DIL을 진단하는 목적뿐 아니라 각종 면역질환과의 연관이 알려진 유용한 진단방법이라는 점에서 여러 약물 특히 theophyl-
line, digoxin, captopril등 심혈관계 약물을 장기 복용하 는 사람들의 경우 ANA를 측정하는 것이 필요할 것으로 사 료되었다. 또한 이번 연구에서 theophylline 복용군과 digoxin 복용군에서의 높은 ANA 양성률로 이들 약물의 DIL에 대한 잠재적인 위험성을 확인하였으나 좀더 명확한 연관성을 확인하기위해선 약물 복용전 대상군의 ANA 양성 률과 패턴을 알고 시간에 따른 변화를 확인하는 전향적인 연구가 이루어져야 할 것으로 생각됐다.
요 약
배경：국내에서는 장기 약물 복용 환자에서 약물유발성 루푸스의 발현빈도 및 항핵항체의 발현빈도와 형광패턴에 대한 보고가 없었다. 이에 저자는 흔히 장기 복용되는 약물 중 심혈관계약물과 항과혈당제 복용군을 대상으로 항핵항체 의 발현빈도와 형광패턴 및 약물 유발성 루푸스의 빈도를 알아보고자 하였다.
방법：6개월 이상 해당 약을 복용한 환자 301명의 혈청 과 건강대조군 105명의 혈청을 대상으로 IT-1 세포를 이 용한 간접면역형광법으로 ANA검사를 실시하였고 후향적으로 의무기록을 조사하였다. 환자군은 digoxin 32명, theo- phylline 38명, digoxin과 theophylline을 같이 복용한 환자가 8명, captopril 26명, diltiazem 15명이었고 항과 혈당제 복용군은 182명 이었다.
결과：건강대조군에서는 105명중 3명이 양성(3%)이었 고 심혈관계의 약을 복용한 그룹에서는 항핵항체 양성률이 digoxin 34%, theophylline 29%, captopril 31%, diltiazem 7%로 나타났다. 항과혈당제 복용군의 경우 전 체적인 양성률은 8%였다. Digoxin 및 theophylline 복용 군의 경우 cytoplasmic 패턴이 가장 많았고, captopril 복 용군에서는 speckled 패턴이 우세하였다. 그러나 대상 환 자군에서 검출된 항핵항체는 대부분 역가가 낮았다.
결론：심혈관계약물 중 digoxin, captopril, theophyl- line이 항핵항체 발현에 영향을 미치는 것으로 확인되었기 에 장기간 이러한 약물을 투여하는 환자들은 ANA검사를 시행하여 DIL의 발생가능성에 대비하는 것이 필요 할 것으 로 사료되었다.
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