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A Case of Gabapentin-induced Myoclonus in a Type 2 Diabetic Patient with End-stage Renal Disease

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말기 신부전을 동반한 당뇨병성 신경병증 환자에서 Gabapentin 투여 후 발생한 간대성 근경련 1예

A Case of Gabapentin-induced Myoclonus in a Type 2 Diabetic Patient with End-stage Renal Disease

연세대학교 의과대학 내과학교실

최은영, 이병완, 박경혜, 석한나, 김다함, 강은석, 차봉수, 이현철

Eun Yeong Choe, Byung-Wan Lee, Kyeong Hye Park, Hannah Seok, Daham Kim, Eun Seok Kang, Bong Soo Cha, Hyun Chul Lee

Department of Internal Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul, Korea

교신저자: 이병완, 서울시 서대문구 연세로 50 연세대학교 내과학교실, E-mail: bwanlee@yuhs.ac

서 론

당간대성 근경련(myoclonus)은 갑작스럽고 순간적인 근육의 수축 및 이완으로 인해 발생하는 불수의적 움직임으로 정의되며 여러 다양한 원인에 의해 발생할 수 있다. 주요하게는 간질, 저산소성 뇌손상, 대사성 뇌병증, 뇌혈관질환, 수술 후 뇌손상, 감염성 뇌병증, 척수 질환 등의 신경계의 다양한 원인에 의해 발생하며, 항 경련제를 비롯한 마약성 진통제, 마취성 약제 등에서 부작용으로 발생 수 있다. Gabapentin (GBP)은 부분 간질 발작 및 당뇨병성 신경병증, 암성 통증의 치료제로 사용되는 약제로 드물게 간대성 근경련을 유발하는 것으로 알려져 있다. 국내에는 2예의 사례가 보고 되었으나 당뇨병을 동반한 환자에서는 그 보고된 적이 없다. 저자들은 당뇨병성 신병증의 치료로 GBP을 투여한 환자에서 간대성 근경련이 발생한 1예를 경험하였기에 이를 보고하는 바이다.

증 례

환자: 69세 남자 환자

주소: 내원 하루 전부터 발생한 사지의 떨림과 불수의적 움직임 및 의식저하

과거력: 31년 전 당뇨병 진단받고 2년 전부터 인슐린으로 혈당 조절 받고 있었다. 당뇨병성 말기 신질환(End stage renal diseas: ESRD) 진단을 받고 본 병원 신장내과에서 통원 치료 중이었다. 1년 전부터 전신 부종 및 흉수가 악화되어 정기적으로 주 2회 혈액 투석을 받고 있었다. 수개월 전부터 양 하지의 통증으로 시행한 신경전달 검사(nerve conduction velocity, NCV)에서 당뇨병성 신경병증 진단 하에 치옥타시드(thioctacid) 600 mg을 투여 받고 있었다.

현병력: 증상 발현 3일전 양 발끝의 감각저하와 통증으로 인한 보행장애로 본원 내분비내과에 방문하여 GBP 400 mg씩 하루 두 번(bid) 복용하도록 처방을 받았다. 그 외 복용하는 약제로는 telmisartn 80 mg, aspirin 100 mg,

Abstract

Original Articles & Case Reports

Development of myoclonus can manifest as a side effect of antiepileptic drugs in subjects with preexisting epilepsy, post-traumatic brain injury, encephalopathy, or focal and multifocal brain lesions. A 69-year-old male showed new onset severe myoclonus and confusion two days after taking 1200 mg gabapentin. The patient had end-stage renal disease secondary to type 2 diabetes and was receiving hemodialysis twice a week. After increasing hemodialysis to three times a week and discontinuing gabapentin, myoclonus spontaneously resolved. Here we report the first case of myoclonus in a Korean subject with diabetic renal failure. We recommend caution in the administration of gabapentin for diabetic subjects with renal disease. (J Korean Diabetes 2011;12:171-173)

Keywords: Gabapentin, Myoclonus, Diabetic neuropathies, Chronic renal failure

171The Journal of Korean Diabetes

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O r i g i n a l A r t i c l e s & C a s e R e p o r t s

172The Journal of Korean Diabetes

atenolol 50 mg, carzocin 4 mg, furosemide 80 mg, 비타민 한 알을 복용 중이었다. 2일간 GBP을 총 1,200 mg (첫째 날 800 mg, 둘째 날 400 mg) 복용한 뒤 사지 의 떨림과 순간적으로 불수의적인 움직임이 발생하였다.

걸을 때 중심이 앞뒤로 비틀거리며 무릎이 굽혀지며 구음장애(dysarthria)가 동반되었다. 불수의적 운동장애 증상은 양 상지에서 심했으며 간헐적으로 지속되며 환자가 의식적인 행동을 하려고 할 때 더욱 심하게 나타 났다. 혈액투석 중 1회의 의식의 저하가 있었으며, 투석 중단 후 호전되었고, 그 외 이상 근력변화는 없었다. 양 하지의 건반사는 유지되어 있었다.

진찰소견: 응급실에 내원 당시 측정한 생체징후는 혈압 125/80 mm Hg, 맥박 60회/분, 호흡 15회/분, 체온 36.4°C 이었다.

검사소견: 일반 혈액 검사상 W B C 6,870/m m3, hemoglobin 11.3 g/dL, hematocrit 34.7%, platelet 140,000/mm3, 생화학 검사상 fasting glucose 686 mg/dL, calcium 8.9 mg/dL, albumin 3.4 mg/dL, T.bil 0.3 mg/dL, AST 8 IU/L, ALT 10 IU/L, sodium 128 mmol/L, potassium 6.9 mmol/L, BUN 110.6 mg/dL, creatinine 13.42 mg/dL, serum osmole, urine osmole , HbA1c 9.9%, glycated albumin 55%, 혈액가스 검사상 pH 7.343, pCO2 35.2, pO2, 95.8 mm Hg, HCO3 19.3 mmol/L, TCO2 20.4 mmol/L, SaO2

97.1% 등이었다. 뇌 자기공명 영상상 급성 뇌 경색이나 다른 구조적 이상은 없었다.

경과 및 치료: 대사성 신경병증 의심 하에 인슐린 용량을 증가시켜 투여한 뒤 pH 7.46, HCO3 27.2 mmol/L, glucose 113으로 회복되었고 주 2회 시행하던 혈액 투석 을 3회로 증량한 뒤 BUN 26.3 mg/dL, Creatinine 4.6 mg/dL, TCO2 27 mmol/L 로 교정되었으나 증상의 호전이 없었다. 입원 2일째 시행한 뇌파검사는 미만성 대 뇌 기능저하 소견이 있었으나 간질파를 시사하는 소견은 관찰되지 않았다. 신경전달 검사상 사지의 감각 운동성 다발성 말초 신경병증의 소견 이외 특이 소견은 없었다.

약물에 의한 부작용 의심 하에 GBP의 복용을 중단하고 경과 관찰을 하였다. 불수의적 운동장애 및 의식저하 증 상은 점진적으로 호전되어 입원 5일 후에는 간대성 근경 련이 소멸되었다. 이후 증상 재발은 없었다. 간대성 근경 련 발생 전후의 신기능에 대한 결과에 별다른 변화는 없 었다. 이후 정기적으로 외래 통원치료 중으로 신기능의 변화 없이 간대성 근경련의 재발은 없는 상태이다.

고 찰

Gabapentin은 구조적으로 GABA (gamma-

aminobutyric acid)에 작용하여 통증 조절 및 간질 완 화 에 영 향 을 미 치 는 약 제 로 드 물 게 행 동 이 상 (movement disorder)을 유발하는 것으로 알려져 있다[1,2]. 국외에서는 20여명의 환자가 보고되었고 [1-4] 국내에서는 2006년 말기 신부전 환자에서 처음 보고[5]된 이래 총 2예[6]가 보고되어 있다. 임상 시험에 의하면 GBP을 복용한 1,486명의 간질 환자 중에서 간대성 근경련을 일으킨 환자는 2명으로 0.1% 정도로 발생하였다[3]. Asconape 등[3]이 조사한 바에 의하면 간질 치료를 위해 GBP을 투여한 104명의 환자 중 13명 (12.5%)에서 간대성 근경련이 발생하였다. 경련의 정도는 미약하여 환자의 일상 생활에는 큰 영향은 미치지 않았고, 평균 GBP 용량은 2,000 mg/day (9.4~52 mg/kg/day)이었고 대부분의 환자가 항간질 약제를 동시에 복용하고 있었다. 간대성 근경련을 유발하는 위 험 인자로는 약제 투여 전부터 있던 간질, 간대성 근경 련, 정신 지체, 만성 뇌병변, 미만성 뇌손상이 제시되었 다. Zhang C 등[4]이 말기 신부전 환자들을 대상으로 시 행한 후향적 연구에서는 GBP을 복용한 71명 중 3명 (4.2%)에서 간대성 근경련이 발생하였다. 이 연구에서는 신기능이 감소된 환자에서 GBP이 간대성 근경련의 발생 을 상대적으로 증가시키는 요인을 다음과 같이 제시하였 다. 첫째, 요독증(uremia) 자체가 간대성 근경련을 유발 한다. 둘째, 요독증과 GBP가 간대성 근경련을 유발하는 기전은 다를 것이다. 셋째, GBP의 배설율이 말기 신부전 환자에서 감소하여 간대성 근경련을 유발할 것이다. 신 부전이 동반된 환자에서는 Ascopnape[3]가 연구한 대상 들에 비해 간대성 근경련의 증상이 심하였고 용량에 증가 에 따라 의식소실을 동반한 예도 있었다. 이는 GBP이 뇌 병증의 증상의 정도를 악화시키기 때문이라고 추측하고 있다. 이 연구들에서 간대성 근경련은 GBP을 복용한 후 짧게는 3일에서 길게는 28주 후에 발생하였고 대부분 증상은 상지에 두드러 졌으며 GBP을 중단한 뒤 수일 내에 호전되어 재발 없이 유지되었다. 평균 복용 용량은 1,000 mg/day (9~20 mg/kg)이었다.

아편상펩티드(Opiod)[1,6]를 동시에 투약하였을 때 간대성 근경련이 유발된 사례도 보고되어 있으며 아편상펩티드 자체가 간대성 근경련을 유발할 수 있으 며, 아편상펩티드에 의해 유발된 경련 시 역설적으로 GBP이 치료제로도 사용할 수 있다는 보고[7]가 있어 GBP가 주요 원인으로 작용 했는지에 대해 확실한 원인 규명이 필요하다. 이들 연구를 종합하였을 때 GBP가 간질성 근경련을 유발할 수 있는 원인으로는 만성 뇌병변, 간질, 미만성 뇌손상, 신기능 감소 및 말기신부 전과 항간질성 약제 및 아편상펩티드 등의 동시 투약 등을 들 수 있겠다. 약동학적으로 GBP은 장에서 흡수된

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뒤 단백질과 결합하지 않고 신장을 통해 배출된다.

따라서 본 사례와 같이 신기능이 감소하였을 경우 배출의 감소로 체내 농도가 증가함으로써 간대성 근경련을 유발하였을 가능성이 높다. 그러나 만성 신부전 환자 에서 GBP이 농도 의존적으로 간대성 근병증을 유발 한다는 증거는 불충분 하다. Huppertz의 보고[8]에 따르 면 GBP과 유사한 pregabaline에 의한 간대성 근병증은 농도 의존적이기 보다는 역치 효과(threshold effect)에 의한 것으로 밝혀졌다. 또한 GBP이 간대성 근병증을 유발하는 기전에 대해서도 아직 잘 알려져 있지 않다.

소수의 연구들에서 세로토닌(Serotonin, 5HT) 신경전달 체계가 관여하여 GBP에 의한 간대성 근경련이 전신을 통해 시작된다고 제시되고 있다[9,10]. 인간 및 동물실험에서 이를 뒷받침할 만한 보고들이 있다.

건강한 지원자에서 GBP을 투여하였을 때 혈중 세로토닌 농도가 증가되었고[11], 동물 실험에서 GBP을 투여 하였을 때 일부 간대성 간질의 피질 조직에서 세로토닌 수용체의 변화가 발견되었다는 보고도 있다[12]. 일부 동물 실험에서 세로토닌이 감소된 쥐에서는 간질성 근경 련의 발생이 현저히 감소된 것을 확인할 수 있었다[13].

본 증례에서 환자는 기존에 간질이나 뇌병변은 없었고 인슐린, 항고혈압약제 외 간질성 근경련을 유발할 수 있는 기타 약제는 복용하지 않았으나, 내원 당시 고혈 당으로 인한 대사성 산증과 신기능 감소로 투석을 받고 있었다. 인슐린 투여로 혈당을 조절하여 pH가 7.34에서 7.46, TCO2가 20.4 mmol/L에서 29.4 mmol/L으로 회복되고 투석의 횟수를 주 2회에서 3회로 증가시켜 대 사 성 뇌 병 증 의 원 인 을 배 제 하 였 음 에 도 불 구 하고 간질성 근경련의 호전은 없었다. 약제 유발 가능성 을 고려하여 GBP의 투약의 중단 후 증상이 호전되었다.

환자의 일련의 임상적 경과 및 기존의 문헌에 근거하여 GBP에 의한 간질성 근경련이라고 진단 하였다.

최근 당뇨성 신경병증으로 많은 환자가 생활의 질의 감소로 고통 받고 있다[14]. GBP은 당뇨성 신경병증을 감소시켜주는 주 치료제 약물들 중의 하나이다[15].

GBP의 투여 가능 용량은 900 mg~3,600 mg/day[16]

이고 1,800~3,600 mg/day가 증상 완화에 효과적인 용량으로 알려져 있다[17]. 당뇨병성 신경병증의 치료 용량의 투여에도 신기능이 감소 되었을 때에 드물게 간질성 근경련을 유발할 수 있는 가능성이 있으므로 고령의 신기능 감소환자에서 GBP을 투여할 때는 주의를 기울여야 할 것이다.

참고문헌

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