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접수일：2009년 1월 24일, 게재확정일：2009년 6월 5일 교신저자：남 창 현
서울시 양천구 목동 404-3 목동 힘찬 병원 정형외과
TEL: 02-3219-9114ㆍFAX: 02-3219-9126 E-mail: changcape@naver.com
Correspondence to Chang-Hyun Nam, M.D.
Department of Orthopedic Surgery, Mok-Dong Himchan Hospital, 404-3, Mok-dong, Yangcheon-gu, Seoul 158-806, Korea
Tel: +82.2-3219-9114, Fax: +82.2-3219-9126 E-mail: changcape@naver.com
편측 및 양측 슬관절 전치환술후 C-반응성 단백 수치의 변화 양상
이수찬ㆍ윤지열*ㆍ정광암ㆍ남창현ㆍ정숭현 목동 힘찬 병원 정형외과, *내과
Perioperative Changes in C-Reactive Protein Levels after Unilateral and Simultaneous Bilateral Total Knee Replacement
Su-Chan Lee, M.D., Ji-Yeol Yoon, M.D.*, Kwang-Am Jung, M.D., Chang-Hyun Nam, M.D., and Soong-Hyun Jung, M.D.
Departments of Orthopedic Surgery, *Internal Medicine, Mok-Dong Himchan Hospital, Seoul, Korea
Purpose: The objective of this study was to determine the patterns of C-reactive protein (CRP) changes during the postoperative period after total knee replacement (TKR), and to determine the CRP changes associated with infection after TKR.
Materials and Methods: A retrospective analysis of the pattern of CRP changes during the first 6 postoperative months was conducted on 2,315 patients who underwent unilateral or simultaneous bilateral TKR. This data was also compared with the pattern of CRP changes which occurred in 19 patients with a deep prosthesis infection who were not enrolled in the main study.
Results: The CRP levels peaked 3 days postoperatively, and then decreased to baseline levels at 15-28 days postoperatively. Within 14 days postoperatively, the CRP levels were significantly higher in the simultaneous bilateral TKA group than in the unilateral group (p＜0.01). Thereafter, no significant difference in CRP levels existed between two groups. After the 8th postoperative day, a significant difference in CRP level existed between patients with and without deep prosthesis infections.
Conclusion: CRP changes post-TKR provide an effective means of monitoring of infections. In cases of non-inflammatory arthritis in which the CRP levels are significantly difference after the 8th postoperative day or are elevated after the 4th postoperative week, an infection should be suspected.
Key Words: Total knee replacement, C-reactive protein, Prosthesis joint infection
서 론
슬관절 전치환술 후 발생하는 심부감염은 술 후 예후를 결정하는 중대한 합병증 가운데 하나이며, 일단 발생하 면 수술적 혹은 약물적 요법과 함께 대부분 장기간 치료 를 요하므로 고가의 치료비가 소요된다. 특히 시술받는 환자들이 대부분 노령이라는 점에서 환자와 시술자 모두 에게 더욱 부담으로 작용하게 된다. 그러나 심부감염의 조기진단은 매우 어렵고 특히 술 후 동통 및 시술 부위 발열이 비감염군에도 6개월까지 지속될 수 있기 때문에
여러 가지 객관적인 혈액검사들이 시행되고 있다.1,2) 그 중 C-반응성 단백(C-reactive protein, CRP) 측정은 적혈구침강속도(erythrocyte sedimentation rate, ESR) 측정과 함께 정형외과 영역에서 많이 사용되는 선별 검사 로 임상 소견인 발열, 수술부위 동통 및 발적 등과 함께 급성 화농성 감염의 진단 뿐 아니라 경과 추적, 치료 효과 및 예후를 판정하는 지표로도 광범위하게 이용되어 왔으 며, CRP는 ESR보다 반응시간이 상당히 빠르고 혈청 내 환경에 대해 비교적 안정성이 있기 때문에 급성기 단백으
Table 1. Patient Demographics
BTKR* UTKR† Total
Cases 1,434 881 2,315
Age 67.6±6.0 67.3±7.2 67.5±6.5
Sex (M：F) 67：1,367 127：754 194：2,121
Infection cases
Cases 16 3 19
Type
Intraoperative 1 1 2
Early 6 1 7
Delay 9 1 10
Age 67.5±5.6 65.7±7.8 67.2±5.8
Sex (M：F) 3：13 0：3 3：16
DM 5 0 5
*BTKR, bilateral total knee replacement; †UTKR, unilateral total knee replacement.
Table 2. Sample Numbers of CRP Values in each Interval
Preop.* POD† 03 POD 47 POD 814 POD 1528 POD 2956 POD 5784 POD 85180
Valid 2,257 2,312 1,031 1,768 1,835 1,141 681 1,404
Missing 58 3 1,284 547 480 1,174 1,634 911
Total 2,315 2,315 2,315 2,315 2,315 2,315 2,315 2,315
Valid % 97.5 99.9 44.5 76.4 79.3 49.3 29.4 60.6
*Preop., preoperative period; †POD, postoperative day.
로서 염증의 정도 파악 및 치료 반응 여부를 예측하는 주 요 지표로서 연구되어 왔다.3-6) CRP는 감염 외에도 염증 성 자극, 허혈, 수술 등으로 인한 조직 손상 시에도 증가 하기 때문에 술 후 급성 감염이 동반되는 경우에는 통상 적인 경우보다 그 회복이 늦어지며 오히려 상승할 수도 있다고 생각한다. 특히 동시 양측성 슬관절 치환술 후 CRP의 자연 회복 양상에 대한 자료는 매우 드물다. 따라 서 저자들은 슬관절 전치환술 후 혈청 CRP의 자연적인 회복 양상을 분석하고 심부감염군과 비교하여 어느 시점 부터 CRP 회복 양상에 의미 있는 차이를 보이는지 조사 하고자 하였다. 본 연구에서는 술 후 CRP가 재상승되는 단계별 슬관절 치환술은 제외하고 일측성 및 동시 양측성 치환술만을 대상으로 하였다.
대상 및 방법
1. 연구 대상
2006년 8월부터 2008년 2월까지 본원에서 15명의 술 자들에 의해 슬개 내측방 관절 절개술(paramedial arth- rotomy)을 사용한 편측 및 양측 동시 슬관절 전치환술을 시행받았던 3,140예 중 전치환술후 심부감염 19예, 술 후 표재성 감염 및 창상부위 삼출물, 치유 지연을 포함한 28예, 술 후 폐렴, 심근경색, 폐색전증 등 심각한 병발증 이 있었던 25예, 6개월 내에 다른 수술을 받았던 65예, 동시에 다른 수술(반대편 관절 내시경 수술, 결절종 제거 등)을 받았던 285예, 전신마취 384예, 염증성 관절염 36 예(일부 예에서 중복됨)를 제외한 2,315예를 대상으로 CRP의 변화 양상을 술후 6개월까지 후향적으로 비교 분 석하였다. 전치환술은 편측 881예, 양측 1,434예이었으 며, 성별 분포는 남자 194명, 여자 2,121명이고, 연령은 67.5±6.5세였다. 전치환술후 심부감염 19예의 경우는 술중 2예, 조기 7예, 지연성 감염 10예이었다(Table 1).
입원 시 후향적 연구를 위한 의무기록과 검사기록의 검토 에 대한 서면 동의서를 얻었고 본 연구를 진행함에 앞서
본원 윤리 위원회의 승인을 받았다.
2. 연구 방법
CRP의 측정은 Hitach 7180 (Japan)으로 mono- clonal antibody를 사용한 라텍스 응집 비탁법으로 하였 으며 정상치는 0.3 mg/dl 이내로 설정되어 있으나, 1 mg/dl까지 정상으로 간주하였다. 혈액검사는 후향적 조 사인 관계로 입원시 시행한 혈액검사와 외래에서 시행한 검사시기가 모두 수일 간의 차이를 보이게 되었으나 통상 입원 중 술 후 7일 이내 2회 이상 시행하고 이후 2-4주 간격으로 확인하고 있는 점에 착안하여 모든 예에서 CRP 검사일을 수술 시점을 기준으로 구간 분류하여 수술 전, 술후 3일 이내, 4-7일, 8-14일, 15-28일, 29-56일, 57-84일, 85-180일 구간에서 보인 CRP 최대값을 각 구간 대표값으로 정하였다(Table 2). 편측 및 양측 동시 전치환술군 양군에 대해 각 구간별 CRP의 평균값 및 수 치의 변화를 관찰하였고, 배제된 심부 감염 증례는 전체 조사군과의 비교를 위해 따로 분류되었으며 그 진단은 병 력과 진찰소견을 기초로 하여 관절 천자 후 균의 도말 검 사와 배양, 조직병리 소견, 육안적 배농 및 농루가 형성
Fig. 1. The change of average CRP levels in each perioperative interval in unilateral TKR (UTKR) group and simultaneous bilateral TKR (BTKR) group. Within 14 days postoperatively, CRP levels were significantly higher in the simultaneous bilateral TKA Group than in the unilateral group (p＜0.01).
Table 3. Comparison of Perioperative C-reactive Protein Levels in each Subgroup of Unilateral TKR and Simultaneous Bilateral TKR
Group CRP, mg/dl (mean±standard deviation)
Preop. POD 03 POD 47 POD 814 POD 1528 POD 2956 POD 5784 POD 85180 BTKR, n=1434 0.20±0.35 14.21±5.51* 4.10±3.02* 2.46±2.05* 0.43±0.85* 0.38±0.73 0.32±0.76 0.30±0.63 UTKR, n=881 0.21±0.45 9.30±4.26* 2.78±2.15* 1.53±1.65* 0.31±0.64* 0.35±0.89 0.28±0.55 0.31±0.79 All included cases, 0.20±0.39 12.35±5.60 3.48±2.74 2.14±1.97*† 0.38±0.78*† 0.37±0.79*† 0.31±0.69*† 0.30±0.69*† n=2315
Prosthesis infection, 0.15±0.2 13.32±6.35 6.07±4.97 6.33±7*† 3.73±4.74*† 2.97±3.73*† 1.68±2.47*† 4.65±7.13*† n=19
Delayed type n=10 0.09±0.05 14.51±8.16 5.13±4.72 3.86±3.23 1.88±2.36 0.37±0.36 0.93±0.88 5.26±8.83 Early type n=7 0.11±0.12 11.25±3.47 5.93±6.72 10.42±9.86 6.40±6.84 4.53±4.32 0.74±0.79 2.7±3.73 CRP, values were extracted as a maximum value of selected interval of each case; BTKR, bilateral total knee replacement; UTKR, unilateral total knee replacement; *p＜0.01; †Two-sample Kolmogorov-Smirnov test between all infection and non infection cases.
된 경우로 정하였다. 심부감염 증례는 다시 그 발증 기간 에 따라 술 후 3개월 이후 발증을 지연형, 3개월 이내 발증을 조기형, 수술 시에 발견되어 진단된 수술당시형 으로 세분류하였다. 항생제의 사용은 수술 당일 절개 2시 간 전을 기준으로 항생제 정주를 시작하여, 편측 슬관절 수술군은 평균 7.98±2.43일, 양측 동시 슬관절 수술군 은 8.29±2.45일 정주하였고, 재원기간은 편측 13.23±
2.47일, 양측 동시 수술군은 14.14±2.29일이었다.
3. 통계적 방법
통계적 검증은 SPSS 14.0을 이용하여 전체 편측과 동
시 슬관절 전치환술 시행 양 군의 구간별 CRP 비교에 대해 student t-test를 사용하였다. 전체 조사대상군과 배제되었던 감염증례군 간의 구간별 CRP 비교는 비모수 적 방법인 two-sample Kolmogorov-Smirnov Test를 이용하여 통계학적 분석을 하였다. 통계적으로 의미 있 는 p-value는 0.01 이하로 정하였으며, 각 구간 내에서 비감염군과 감염군 사이 유의한 CRP cut off 값을 찾기 위해 ROC (receiver operating characteristic) curve 의 AUC (area under the curve)가 0.5 이상이고 p-value가 0.01 이하인 경우에서 의미 있는 cut off 값 으로 추정하였다.
결 과
1. 편측과 양측 동시 슬관절 전치환술 후 CRP의 변화 양상
편측(881예) 및 양측 동시(1,434예) 슬관절 전치환술 후 CRP의 변화는 술 후 3일 이내는 평균 9.30±4.26 mg/dl와 14.21±5.51 mg/dl, 4-7일은 2.78±2.15 mg/
dl와 4.10±3.02 mg/dl, 8-14일은 1.53±1.65 mg/dl 와 2.46±2.05 mg/dl, 15-28일은 0.31±0.64 mg/dl 와 0.43±0.85 mg/dl로 측정되어, 술 후 14일까지 양측 동시 수술군에서 CRP가 통계적으로 의미있게 증가되어 있었으며 CRP가 정상화된 술 후 28일까지 통계적으로 유의한 결과를 보였다(p＜0.01). 그 이후의 CRP는 두 군 간의 차이가 없었다(Fig. 1)(Table 3).
2. 심부감염시 CRP의 변화 양상
조사대상에서 제외되었던 심부감염군 19예를 전체 조
Table 4. ROC (Receiver Operating Characteristic) Curve of CRP Values in Each Postoperative Period
Area under CRP Sensi- Speci-
p-value
the curve (mg/dl) tivity (%) ficity (%) Preop.* 0.418 0.219
POD† 03 0.547 0.479
POD 47 0.64 0.201 9.28 43 96
POD 814 0.699 0.003 2.61 63 73
POD 1528 0.714 0.004 0.99 73 93
POD 2956 0.769 ＜0.001 0.62 73 87
POD 5784 0.81 ＜0.001 0.61 64 91
POD 85180 0.849 ＜0.001 0.38 87 83
*Preop., preoperative period; †POD, postoperative day.
Fig. 3. ROC curve (receiver operating characteristic curve) for CRP values in postoperative 8 to 14 days shows fair discri- mination (Area under the curve=0.699) in unilateral TKR group and simultaneous bilateral TKR group.
Fig. 2. The comparison of the change of average CRP levels in whole study cases and deep prosthesis joint infection (PJI) cases. After 8 days postoperatively, a significant difference was observed between patients with and without deep prosthesis infection.
사대상인 비감염군 2,315예와 비교 분석한 결과 CRP는 8-14일에서 6.33±7 mg/dl, 2.14±1.97 mg/dl, 15- 28일에서 3.73±4.74 mg/dl, 0.38±0.78 mg/dl, 그 이후 기간에서도 감염군이 비감염군에서 보다 높게 측정 되었으며(p＜0.01), 술 후 7일 이내의 CRP의 차이는 통 계학적 의의가 없고 최대값 역시 차이가 없는 것으로 분 석되었다(Fig. 2)(Table 3). 술 후 각 구간 별 유의한 CRP cut off 값을 찾아 보았을 때 술 후 8일 이내는 ACU (area under the curve)가 0.5 이하이거나 p-value가 0.01보다 커 의미 있는 CRP cut off값을 찾을 수 없었다.
8일 이후에서 가장 민감도와 특이도가 큰 CRP 값을 ROC curve를 이용하여 정할 수 있었으며 그 값은 술 후 8-14 일 구간에서 2.61 mg/dl (sensitivity 63%, specificity 73%)이나 이후 구간에서 모두 1.0 mg/dl 이하에서 cut- off값이 결정되므로 술 후 약 4주가 지나면 일반적인 CRP 기준에 의해 감염군이 구별되는 것을 알 수 있었다 (Table 4)(Fig. 3).
고 찰
슬관절 전치환술 후 감염 여부는 치료의 성공 여부와 예후를 결정하는 매우 중요한 인자이며, 금속 삽입물이 삽입되어 있는 상태이므로 심부감염 시 재치환술이 필요 할 수도 있어 감염의 예방과 조기 발견은 매우 중요하다.
일반적으로 심부감염의 발생을 확정할 수 있는 단일 지표 는 없으나 발열, 지속적인 수술부위의 동통 및 발적 등의 임상적인 증상과 백혈구 수, ESR 및 CRP의 증가 등의 혈액검사 소견, 관절천자를 통한 세포수 검사 및 균배양 검사 그리고 방사선 검사 등이 사용되고 있다. 그럼에도 감염 여부를 판단하기가 어려운 경우가 많고, 발견하더 라도 시기적으로 상당히 진행된 시점이기 때문에 조기에 감염여부를 판정하기 위한 연구가 계속되고 있다.4,7,8) 이 중 ESR은 검사의 간편하여 오랜기간 널리 이용되 어 왔지만, CRP와 달리 간편하게 시행할 수 있는 반면 CRP와 달리 혈청 내 염증 반응 물질을 간접적으로 반영 하기 때문에 혈청 내 여러 요인에 의해 혼란이 생기고 연 령, 적혈구 형태 혹은 성질의 변화 등의 영향을 받을 뿐 아니라, 염증의 발생이나 호전에 따른 변화가 빠르지 못
하고, 비정상 범위가 CRP 보다 좁아 해석상에 어려움이 있다는 단점이 있다.9-11)
CRP는 급성기 반응 단백 중에서 가장 객관적이며 감 수성이 높은 것으로 평가 되고 있고, 염증으로부터 회복 되어 정상화 되는 기간이 적혈구 침강 속도보다 빠른 것 으로 알려져 있으며,4) 류마티스 관절염, 심근경색, 강직 성 척추염, 아밀로이드증, 악성 종양 등의 환자에서도 높 은 수치를 나타낸다.12) CRP가 감염증이 아닌 수술, 화 상, 경색과 같은 조직 손상에서도 증가하는 것은 이들이 손상된 세포막의 인지질 복합체와 결합하여 면역체계로 하여금 손상 부위를 인지하도록 하는 기능이 있기 때문일 것으로 보인다.13,14) 따라서 수술 후에는 자연적으로 높 은 CRP 상승이 동반되기 때문에 술 후 조직 손상에 의한 부분과 감염증과 관련하여 증가한 부분의 기여 정도를 파 악하기 어려운 문제가 있다. CRP 외에 혈청 혹은 관절액 내 IL-1, IL-6, TNF-a 등 염증매개 Cytokine 을 직접 측정하여 염증의 정도를 정량화 하고자 하는 시도가 있으 나 아직 비용 대 효과면에서 이득이 명확하지 않기 때문 에 이에 대해서는 보다 더 연구가 필요하다.15-17) 1984년 Aalto 등18)은 40명의 골 관절염 환자에서 시 행한 고관절 전치환술에서 CRP의 평균치는 술 후 2일째 최고치에 도달한 후, 술 후 1주까지는 빠른 속도로, 그 이후는 완만한 속도로 감소하여, 술 후 3주에 정상 수치 까지 감소하고, 적혈구 침강 속도는 술 후 3일과 1주일에 최대로 증가하는 경우가 각각 50%라고 보고하였다.
1986년 Shih 등11)은 고관절 전치환술 환자 50명에서 CRP가 3주 이내 정상화되므로 그 이후에도 상승되어 있 다면 감염의 가능성을 고려해야 하며 절대값보다는 연속 적인 추시가 더 유용하다고 보고하면서 ESR의 경우는 최 대값이 1주 이후에 출현하고 타 보고에서 6개월 내 정상 화된 것과 달리 술 후 1년 이후에도 22명의 환자에서 상 승되어 있어 CRP보다 유용성이 적다고 하였다. 1998년 White 등19)은 고관절 전치환술 13명 및 슬관절 전치환술 13명의 환자를 분석하여 슬관절 전치환술에서 조직손상 이 많아 고관절 전치환술보다 높은 CRP가 관측되나 비 슷한 시기에 최고값을 보이고 이후 감소하는 양상이 유사 하므로 최대값보다는 CRP 회복 양상이 감염 감별에 도 움이 될 것이라 보고하였다.
저자들의 연구에서는 술 후 3일 이내 구간에서 CRP가 높게 측정 되었으며, 편측보다는 양측 동시 슬관절 치환
술군에서 더 높게 측정되었다. 그 후 급격히 감소하여 술 후 15-28일 사이에서 정상 수치를 회복하였다. 양측 동 시 슬관절 전치환술에서 CRP가 더 높게 오래 지속되는 것은 편측 수술에 비해 수술 부위가 커 조직손상의 정도 를 반영하는 것이라 사료된다.
본 연구에서 CRP는 감염과 비감염 증례 모두 수술 직 후 최고값을 보이나 술 후 8일 이후에서만 통계적으로 의 미 있는 CRP 차이를 보이므로 술 후 CRP상승의 의미는 손상된 창상조직이 어느 정도 제거되어 재생되는 단계로 진입하는 시기를 지나서야 본래의 목적인 감염증 병발을 시사할 수 있으며, 술 후 급성 회복기의 높은 CRP 자체는 감염증 병발을 시사하지 않는 것으로 생각한다.
본 연구의 제한점으로 후향적 연구의 특성 상 CRP에 영향을 줄 수 있는 모든 인자를 제어하였다고 보기 어렵 고, 배제된 술 후 주요 합병증 외에도 가벼운 수상 및 염 증 등 파악되지 않은 교란요인이 있었을 가능성이 있으 며, 동일 수술이긴 하나 15명의 술자에 의해 수술이 시행 되었다. 그러나, 술자 간의 슬개 내측방 관절 절개술 (paramedial arthrotomy)을 동일 하게 사용하였고, CRP 자체의 비특이적 반응에 대해 전향적 연구 역시 비 슷한 제한이 있으며, 또한 예측 불가한 변수는 충분한 크 기의 증례 수를 통해 조절이 가능하다고 생각한다. 또 하 나의 제한점으로 증례들마다 CRP 측정일에 차이가 있고 측정 빈도가 달라 이에 대해 본 연구에서는 각 증례마다 술 후 구간 별로 나누어 최대값을 취해 구간 대표값으로 정하여 분석였다는 데 있으나 개략적인 CRP 변화 양상 을 확인하는 목적은 성공하였다고 본다.
결 론
슬관절 전치환술 후 CRP의 변화 양상은, 술 후 3일이 내에 가장 높게 상승하고 이후 감소 추세를 보이며, 술 후 15-28일 구간부터 정상 수치를 보였다. 양측 동시 수 술군이 편측 수술군보다 술 후 28일 이내에서 높게 측정 되었다. 심부감염의 경우 술 후 1주일 이후부터 비감염군 에 비해 확연히 높은 CRP 값을 보이는 것으로 분석되었 으나, 술 후 CRP 최대치 자체는 술 후 감염 예측에 도움 이 되지 않았다. 슬관절 전치환술 후 구간별 CRP 변화 양상은 감염에 대한 추시 관찰에 유용하며 술 후 8일 이 후 큰 차이를 보이거나 술 후 4주 이후도 CRP가 증가되 어 있는 증례에서는 감염 가능성에 대해 유의해야 한다.
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= 국문초록=
목 적: 슬관절 전치환술 후 C-반응성 단백(C-reactive protein, CRP) 수치의 술 후 기간에 따른 변화 양상을 조사하였다. 또한 감염과 관련되어 CRP값이 의미 있게 차이를 보이는 술 후 기간을 조사하였다.
대상 및 방법: 편측 혹은 양측 동시 슬관절 전치환술을 시행 받은 2,315예에 대해 술 후 6개월까지 CRP 변화 양상을 기간 별로 나누어 후향적으로 분석하였다. 배제된 심부감염 19예의 CRP 변화 양상을 전체 조사군과 비교하였다.
결 과: 슬관절 전치환술 후 CRP값은 술 후 3일 이내 최고값을 보이고 이후 감소하여 술후 15-28일 구간에서 정상화 되었다. 술 후 14일까지 편측군보다 양측 동시 수술군에서 CRP가 의미있게 증가되어 있었다(p＜0.01).
그 이후의 CRP는 두 군 간의 차이가 없었다. 심부감염 증례군과 비교 시 술 후 8일 이후 CRP 차이가 통계적 의의를 보였다.
결 론: 슬관절 전치환술 후 구간별 CRP 변화 양상은 감염에 대한 추시 관찰에 유용하며, 술 후 8일 이후 큰 차이를 보이거나 술 후 4주 이후도 CRP가 증가되어 있는 증례에서는 염증성 관절염이 아닌 경우 감염 가능성에 대해 유의해야 한다.
색인 단어: 슬관절 전치환술, C-반응성 단백, 인공 관절 감염
