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면역조직화학염색법을 이용한 자극성 섬유종과 구강 백반증에서의
TGF-β1과 EGFR 발현 비교 연구
유 미 현
남서울대학교 치위생학과
Expression of TGF-β1 and EGFR in Irritation Fibroma and Oral Leukoplakia
Mi-Heon Ryu
Department of Dental Hygiene, Namseoul University, Cheonan City 330-707, Korea
ABSTRACT Irritation fibroma (IF) is the most common tumor-like oral lesion that is evolved by proliferation of collagen in response to chronic irritation. Oral leukoplakia (OL) is considered as precancerous lesion characterized by proliferation of epithelial cells due to chronic irritation, smoking and drinking. TGF-β1 and EGFR are important factors that play an essential role in extracellular matrix remodeling during normal wound healing process. The epithelial reaction by chronic irritation may be connected with pathogenesis of IF and OL. In the present study, we examined the expression of TGF-β1 and EGFR in the IF and OL using immunohistochemistry. We used 88 cases of IF, 44 cases of OL and 9 cases of normal oral mucosa as normal control. TGF-β1 was decreased in the epithelium of IF and OL. As for EGFR, the epithelial cells revealed the increased positive expression in IF and OL. In case of OL, the Spearman correlation coefficient of TGF-β1 and EGFR was -0.10 (p < 0.05), which showed weak correlation. In the fibrous tissue, TGF-β1 was increased only in IF.
The expression difference of TGF-β1 and EGFR may be involved in the pathogenesis of IF and OL.
Key words Irritation fibroma, Oral leukoplakia, Wound healing, TGF-β1, EGFR
서 론
구강에서발생하는자극성섬유종은구강내나타날수있는 가장흔한증식성질환중 하나이다. 발생원인은교합력, 잘 맞지않는의치, 치석등에의한지속적인자극, 협점막과입술 등을지속적으로깨무는행위등에의한상피하부결체조직 의증식이초래되는병소이다. 자극성섬유종은성인에서많고
치은, 입술, 협점막, 혀의가장 자리등 흔히자극을 받을수
있는위치에서주로발생한다. 임상적소견은정상색깔의매끈
한점막표면으로덮인도움(dome) 모양의성장패턴을나타낸
다. 생검한조직을검경하였을경우결체조직이증식하여상피 하부로종괴를형성한소견을관찰할수있으며종괴를피개하 고있는구강상피는위축되어얇은층만을남기거나결체조 직층으로 downward growth pattern을보이는경우도있다. 자 극성섬유종은만성자극에대해섬유아세포와교원질(collagen)
성 산물의과증식을 나타내어 형성된 병소로생각된다1,2).
구강내발생할 수 있는 또 다른 질환으로서구강 내 백반
증이있는데이는 “벗겨지지않고 다른질환으로분류되지도 않는 구강점막에발생한백색반점”으로정의된다1). 백반증은 자극성섬유종과는 달리전암병소로간주되며 치료후 다시 재발할 수있고치료하지않고방치하였을 경우 5.4%의비율 로 편평세포암종으로진행할 수있는병소로 알려져있다. 발 생 원인은흡연, 음주, 구강점막의만성적자극, 불결한구강 위생, 우식와나 파절된치아의 날카로운면에의한 지속적인
자극, HIV 감염 환자에서의 EBV 감염, Candida albicans에 의한만성감염, 만성편평태선과일부유전성 질환등이라고 알려져있다1,2). 백반증은구강 점막의상피층의증식으로인해 발생하며현미경적 소견으로는구강점막의비후, rete ridge의 신장, 상피세포의 이형성 소견, 상피 하부 결체 조직으로의
만성 염증 세포 침윤 등의 소견을 볼 수 있다1,2).
구강점막에만성적인자극이나외상이가해졌을경우점막 상피에서가장먼저자극을받아들이게된다. 이러한자극에대 한신호가기저막을거쳐상피하부결체조직으로전달되면상 처치유기전이일어나세포의반응과세포기질의반응, 이를
조절하는인자들의작용등에의하여정상적인조직으로복구된 다. 연조직에외상을받았을경우혈관계반응이가장먼저일 어나고, 염증성세포들인호중구, 단핵구세포, 림프구, 대식세 포들의유주, 혈관증대등에이어상처부위의상피세포화와 Corresponding author
Tel: 041-580-2562 Fax: 041-580-2560 E-mail: [email protected]
육아조직의형성이일어난다. 육아조직에서는섬유아세포의수 가증가하고, 섬유아세포는세포밖의교원질과 procollagen 합 성, 세포외기질합성 등에능동적인역할을한다. 상처치유 기전이진행되어정상적인연조직점막을형성하는과정에서정 교한세포간반응과세포활동조절, 기질의변화, 사이토카인 (cytokine)과여러가지인자의작용이복합적으로작용한다3,4).
상처치유기전에서작용하는인자에는 PDGF(platelet derived growth factor), TGF(transforming growth factor)-β, EGF(epi- dermal growth factor), bFGF(basic fibroblast growth factor), VEGF(vascular endothelial growth factor), TNF(tumor necro- sis factor)-α, 인터루킨(interleukin), 프로스타글란딘(prostaglan- din), 교원질 분해 효소(collagenase), 엘라스틴 분해 효소
(elastase), TIMP(tissue inhibitor of metalloproteinase) 등이 있 다. 이인자들은상처치유기전에서초기염증반응과이후일 어나는수복과정(repair process)에서복합적으로작용한다3-5).
상처 치유기전이정상적으로 일어나지않는 경우 chronic wound healing, proliferative scar, keloid, submucosal fibrosis, gingival overgrowth, palmar fibromatosis 등의 질환이 일어 날수 있다. 이들 질환은상처치유 기전에서작용하는인자 의균형이상에 의해일어난다고보고되었다. 구강점막에만
성자극이가해졌을 때 자극성섬유종에서는상피하부결합 조직의증식에의해섬유종종괴가 형성되지만구강백반증에 서는상피층증식과과각화현상이일어난다. 자극성섬유종은 진성종양이라기보다는만성자극에의한반응으로서나타나는 반흔조직을닮은교원질의광범위한합성으로인한병소이다1-2).
반면구강백반증은만성자극에의해 상피조직의유전자적 변화를일으켜암종성변화로진행할수있는전암병소이다.
구강점막에만성자극이가해질때 일어나는 두병소에서의 서로다른반응 변화를연구하기위하여상처 치유기전에서 작용하는 인자 중 TGF-β1와 EGFR(epidermal growth factor
receptor)의 분비변화양상을관찰대상으로 하였다. 본연구
에서는 자극성 섬유종과 구강백반증에서 상처 치유 기전에
관여하는 TGF-β1과 EGFR의 발현정도를관찰함으로서만성
자극에대한 반응의차이를연구하여상피-결합조직간신호
전달체계의 차이를 이해하고자 하였다. 연구대상 및 방법
1. 연구대상
1) 정상 구강 점막
정상군의연구 대상으로는연세대학교치과대학부속 병원에 내원한성인남녀로서 흡연의기왕력이 없으며다른구강점 막병소가없는정상성인의구강점막을채취하였다. 정상군으 로 사용한 연구 대상은 총 9예였다.
2) 자극성 섬유종
1997년 1월부터 2004년 12월까지연세대학교치과대학구 강병리학 교실에서자극성 섬유종으로 진단된 예중 88예를 대상으로 하였다.
3) 구강 백반증
1997년 1월부터 2004년 12월까지연세대학교치과대학구
강병리학 교실에서구강백반증으로 진단된예 중 44예를 대 상으로 하였다. 구강 백반증 상피 하부 결합 조직에염증이 적고, 상피이형성이거의없으며조직보관상태가 양호하여
H/E 슬라이드의 검색이 가능한 예를 대상으로 하였다.
2. 연구방법
1) 조직학적 검토
H/E 슬라이드를 검경하여 자극성섬유종과 구강 백반증의 조직학적 양상을 관찰하였다.
2) H/E 염색과 면역조직화학적 염색
조직학적 관찰을위해 생검된 정상 성인 9명과 자극성 섬
유종, 구강 백반증 환자의 조직을 10% 중성 포르말린에 24
시간 고정하고증류수에 20분 세척하였다. 이후에틸 알코올
(ethyl alcohol)로 탈수하고 xylene으로 세척하여 파라핀으로
포매한 후 3µm의박절 표본을 제작하였다. 이 박절 표본을 탈파라핀화 과정과 에틸알코올함수 과정, 수세과정을 거쳐
H/E(hematoxylin and eosin) 염색을 시행하였다.
면역조직화학염색을시행하기위해상기의파라핀포매블록
에서박절표본을만들어 30분간 xylene 용액에담가파라핀을
제거하고 100%, 90%, 70% 에틸알코올에순차적으로함수하였
다. 3% H2O2 용액으로 10분간 endogenous peroxidase를 제 거한후, 0.4% trypsin 용액으로 20분간효소처리하여항원을 노출시켰다. 이후 goat serum에 30분간 반응시킨 후 TGF-
β1(토끼의 혈청에서 추출한복합 항체, Santa Cruz사 제품, 1 : 50희석)와 EGFR(mouse의혈청에서추출한복합항체, Bio- Genex사제품, 1 : 50 희석)을일차항체로 사용하여각각 avi-
din-biotin 방법으로면역조직화학염색을시행하였다. 각단계마
다 phosphate buffered saline(PBS)으로 씻어냈고, DAB(3,3'- diamonobenzidine)로 발색한 다음 Mayer's hematoxylin으로 대조염색하고광학현미경(Olympus, CX31, Tokyo, Japan)으 로 관찰하였다. 음성대조군으로는일차항체대신 PBS를 반 응시켰으며, 양성대조군으로는임신 3기의태반조직을사용하 여 함께 염색한 후 비교 관찰하였다.
염색후각 슬라이드당 10개의부위(상피 5부위, 결합조직
5부위)를 임의로 선정하여 digital camera가 부착된 현미경
(Olympus, BX51T, Tokyo, Japan)을 사용하여 200배율로 사진 촬영하였다. 각부위에서 상피의경우는기저막 상방에 위치하는상피부위의 상피세포, 결합조직의 경우는 기저막
하방결합조직내위치하는섬유아세포를 평가대상으로하였
다. 임의로선정된 부위에서상피와결합 조직 부위의 TGF-
β1과 EGFR의 양성 발현 정도를 평가하기 위하여 각 선정
부위에서 양성발현도를 4개그룹으로 나누어측정하는 semi-
quantitive manner를 사용하였다6). (a) grade 0 :양성 발현이
없는 경우(negative), (b) grade 1 :양성 발현된 세포가전체 의 30% 이하인 경우(1+) (c) grade 2 :양성 발현된 세포가 전체의 30~70%인 경우(2+) (d) grade 3 :양성발현된 세포
가 전체의 70% 이상인 경우(3+) 각 그룹으로분류한후, 각
그룹마다 0~3점의 점수를 부여하여 점수화하였다.
3) 통계 처리
정상 구강 점막군과 자극성 섬유종, 구강 백반증 군 간
TGF-β1와 EGFR의 수치를 상피 부위 지수, 결합 조직 지수 의항목으로나누어 독립변수로지정한 후평가하였다. 자료 의 분포가정규 분포를하지 않았고, 측정에이용한 변수의
척도가 ordinal scale이었기때문에비모수검정을 시행하였다.
정상구강점막군과자극성 섬유종, 구강백반증군간 TGF-β1
와 EGFR 발현차이를 알아 보기 위해 Mann-Whitney U
test를이용하여 비교하였다. TGF-β1와 EGFR군간의상관관계 는 피어슨 상관 계수를 구하였다. SAS(statistical analysis
system) 8.2 통계 패키지를 이용하였다.
결 과
1. 자극성 섬유종의 조직학적 양상
자극성섬유종을조직학적으로관찰하는기준으로는상피증 식유무와섬유종을형성하고있는섬유아세포의증식양상과 교원질 섬유와의 배열 관계 등을 관찰하였다.
자극성섬유종은 일반적으로 다양한세포충실도를 보이는 섬유아세포로이루어져있고사이사이에 호산성으로염색되는 굵은교원질섬유다발이관찰되었다. 섬유아세포의조직학적
특징으로단형의핵을 보이며세포질을관찰할수 없는휴지 기의모습을하고있는상태의세포가낮은 충실도로관찰되 었으며(Fig. 1-a, b), 종괴를피개하는상피에서는 46예에서상 피 증식을 보였다.
2. 구강 백반증의 조직학적 양상
구강백반증을조직학적으로관찰하는기준으로는극세포층 두께증가와각화층두께증가, 상피 이형성, 상피하부결합 조직의 소견 등을 관찰하였다.
구강 백반증은거의 모든예에서극세포층 두께증가나진 성각질또는 착각질로이루어진 각화층의 두께증가를보였
다. 약 4예에서상피 하부 결합 조직에 중등도의염증 세포 침윤을 보였으며 결합 조직 세포의 충실도증가는 관찰되지 않았다(Fig. 2).
3. 면역조직화학 염색
1) TGF-β1 염색
Fig. 1. (a), (b) Irritation fibroma(a : H/E, × 10, b : H/E, × 200).
Fig. 2. Oral leukoplakia
Fig. 3. (a) Normal oral mucosa - Positive staining in the all layers except keratinized layer (TGF-β1, ×100). (b) Normal oral mucosa - Focal positive staining of the fibroblasts (TGF-
β1,×100). (c) Irritation fibroma - Focal positive staining of the epithelial cells in the prickle cell layer in the case of proliferative epithelium (TGF-β1,× 100). (d) Irritation fibroma - Positive staining of the epithelial cells in the basal cell layer and prickle cell layers in the case of atropic epithelium (TGF-
β1,×200). (e) Irritation fibroma - Positive staining of the fibroblasts in the mass of irritation fibroma (TGF-β1, ×100).
(f) Oral leukoplakia - Positive staining of the epithelial cells in the basal cell layer and the prickle cell layer (TGF-β1, ×100).
(g) Oral leukoplakia - Focal positive staining of the epithelial cells in the prickle cell layer (TGF-β1, ×100). (h) Oral leukoplakia - Focal positive staining of the fibroblasts in the submucosal connective tissue (TGF-β1, × 200).
① 정상 구강 점막
정상구강 점막 상피에서는 각화층을 제외한 상피 전층에 걸친양성반응을나타내었다(Fig. 3-a). 상피하부결합조직 에서는소수의세포에서만 양성반응을나타내었다(Fig. 3-b).
양성대조군으로 사용한임신 3기의태반조직에서는 태반의
융모를둘러싸는영양막세포에 TGF-β1의강양성반응을보
였고, 일차항체대신 PBS를 반응시킨음성대조군에서는모 두 염색되지 않았다.
② 자극성 섬유종
자극성섬유종의피개상피에서는상피증식을보이는 경우 는유극층에서만간헐적인양성반응을보였으며(Fig. 3-c) 상
피위축을보이는경우에서는기저층과유극층에서 TGF-β1이 강양성으로염색되는소견을나타냈다(Fig. 3-d). 자극성섬유 종종괴내에서는섬유아세포와 대식세포, 혈관내피세포에
서 TGF-β1이 강양성으로 염색되어 발현 증가를 나타내었다
(Fig. 3-e, Table 1).
③ 구강 백반증
구강백반증의상피에서는기저층과유극층에서 TGF-β1이 강양성으로염색되거나(Fig. 3-f), 기저층, 유극층에서소수세포
들이양성으로염색되는소견을나타냈다(Fig. 3-g). 상피하부
결합조직에서는 섬유아세포에서간헐적인 TGF-β1 양성발현
을 나타내었다(Fig. 3-h, Table 1).
상피 부위의 TGF-β1 염색 결과를 비교하였을때, 자극성
섬유종과 구강 백반증에서 정상 구강 점막보다 TGF-β1 발 현이감소하였으며 통계학적으로 의미있는 차이를 나타내었
으나(p < 0.05), 자극성 섬유종과 구강 백반증을 비교하였을
때는 통계학적으로 의미 있는 차이가 없었다. 결합 조직 부
위의 TGF-β1 염색 결과를 비교하였을때, 자극성 섬유종의
경우 TGF-β1 발현이 구강 백반증, 정상 구강 점막보다 증
가하였으며, 통계학적으로 의미 있는 차이를 나타내었다 (p < 0.05).
2) EGFR 염색
① 정상 구강 점막
정상 구강 점막 상피에서는 기저층 세포에서만 약한 양성 반응을나타내었다(Fig. 4-a). 상피하부결합조직에서는양성
반응을보이지 않았다. 양성 대조군으로사용한임신 3기의 태반 조직에서는 태반의 융모를 둘러싸는 영양막 세포에
EGFR의강양성 반응을보였고, 일차 항체대신 PBS를 반응
시킨 음성 대조군에서는 모두 염색되지 않았다.
② 자극성 섬유종
자극성섬유종의 피개 상피에서는기저층과 유극층상방에 이르기까지 EGFR이 강양성으로염색되는 소견을보여주어
(Fig. 4-b, Table 2) 자극성 섬유종에서 EGFR 발현이 증가 함을나타내었다. 상피하부결합조직에서는 양성반응을보
이지않았다. EGFR 염색 결과를정상 구강점막과비교하였
을때통계학적으로의미있는차이를나타내었다(p < 0.05).
③ 구강 백반증
구강백반증의 상피에서는기저층과 유극층하방 1/2의 세 포에서 양성 반응을 보여주었고 상피 하부 결합 조직에서는
혈관내피세포와상피직하부위의대식세포에서 EGFR 양
성 발현을 나타내었다(Fig. 4-c, Table 2). EGFR 염색 결과 를 정상구강점막과비교하였을 때통계학적으로 의미있는 차이를 나타내었으며, 자극성 섬유종과비교하였을때도의미 있는 차이를 나타내었다(p < 0.05).
3) TGF-β1과 EGFR간 상관관계를 알아보기 위해 피어슨
상관 계수를 구하였을 때 구강백반증 상피 부위의 TGF-β1
과 EGFR간 피어슨 상관 계수는 -0.10이었으며(p < 0.05), 자 극성 섬유종상피 부위에서는통계학적으로의미있는상관관계 를 보이지 않았다.
Fig. 4. (a) Normal oral mucosa - Positive staining of the epithelial cells in the basal layer (EGFR,×100). (b) Irritation fibroma - Positive staining of the epithelial cells in the basal cell layer and the prickle cell layer (EGFR, × 200). (c) Oral leukoplakia - Positive staining of the epithelial cells in the basal cell layer (EGFR,×100).
Table 2. Expression of EGFR
Normal Oral Mucosa Irritation Fibroma Oral leukoplakia
Basal cell layer
Prickle cell layer Basal cell layer
Prickle cell layer Basal cell layer
Prickle cell layer Lower
1/3 Middle
1/3 Upper
1/3 Lower
1/3 Middle
1/3 Upper
1/3 Lower
1/3 Middle
1/3 Upper
88.9 11.1 0.0 0.0 2.0 7.0 39.3 52.5 3.8 30.8 23.0 42.41/3
Table 1. Expression of TGF-β1
Normal Oral
Mucosa Irritation
Fibroma Oral leukoplakia Epithelium
(%)
No stain 0.0 10.4 3.4
Prickle cell layer
(focal) 22.2 48.0 50.0
Basal cell &
Prickle cell layer
(diffuse) 77.8 40.3 46.4
Connective tissue(%)
< 30% 66.7 31.2 64.3
30 ~ 70% 22.2 10.4 7.1
> 70% 11.1 58.4 28.6
고 찰
TGF-β는 상처내 세포외기질 합성을 촉진하고상처 치유
기전에서 합성된세포외기질의재구성에관여하여상처치유 기전에중요한역할을하며7), 점막상피의변화에도관여한다.
섬유아세포의교원질합성능력이증가되거나합성된교원질의 양적증가를규명하기위해서섬유아세포에작용하는성장인
자 중 하나인 TGF-β1의 발현 양상을관찰하였다. TGF-β는
모든세포에서생산되는세포외단백질이며 다기능조절인자 로서상피세포와결합 조직에작용하여이중적기능을나타 낸다. 상피세포에서는성장을억제하며, 결합 조직에서는세 포외기질침착과 remodeling을매개함으로써 morphogenesis
를조절한다. TGF-β는 포유류에서모두 5가지종류가존재하
는것으로 알려져있는데, 그중 TGF-β1은 상처치유나켈로
이드조직형성에서도발현되는 것으로보고되어 있으며, 과다
한 반흔조직이 형성되는경우 TGF-β1과 그 signaling path-
way에서의조절기전에이상이 있다는연구결과가보고되었
다8-10). TGF-β1의면역조직화학적염색결과상피부위에서는
정상구강점막과자극성섬유종, 구강백반증의염색결과는 통계학적으로유의한차이를보였으나자극성섬유종과구강백 반증의염색결과를비교할때통계학적으로유의한차이를보 이지않았다. 자극성섬유종의피개상피는일반적으로위축되 어있다고기술되나본연구에는 46예의자극성섬유종의피개 상피에서상피증식소견이관찰되었고구강백반증에서도극세 포증이관찰되었다. TGF-β는각화상피세포에서는 세포주기 중 G1에서 S단계로의이행과정에서세포주기를정지시켜세
포증식을억제하는효과를나타낸다. Karatsaidis는구강편평
태선에서 TGF-β/Smad 경로가억제되어 TGF-β가억제될경우 상피층의과증식이일어남을보고하였다11). 상피 세포의증식
억제효과를나타내는 TGF-β1은자극성섬유종상피가증식한
경우와약 50%의구강백반증에서감소한것으로나타나이
경우 TGF-β1의상피증식억제효과를상실한것으로생각된
다. 구강점막에만성자극이가해지면자극에대한반응성으로
상피층에 대한 TGF-β1 발현이변화하는 것으로 생각된다.
반면결합조직부위에서는자극성섬유종에서 TGF-β1 발현 이증가하였다. 결합조직상처치유기전에서는섬유아세포증
식, 교원질의합성과촉진하는기능을하는 TGF-β1이치유과
정을증진시키는핵심적인역할을한다. 상처받은조직에 TGF-
β투여하면골과조직치유과정이증진된다7). 또한섬유아세포
의증식과 교원질, 파이브로넥틴, 탄력섬유, TIMP의합성을
촉진하며 교원질 분해 효소 생산을 억제한다. 또 제 I, III,
VI, X형교원질의합성과성숙과정에서도 TGF-β1이 중요한
역할을한다고보고된바 있다12-14). 켈로이드(keloid)나과다한
흉터(hypertropic scar)를형성하는경우에있어서진피섬유아
세포의 TGF-β1농도가정상진피의경우보다높은것으로보
고되었으며섬유아세포내 TGF-β1가증가하는경우 procollagen
제 1형 mRNA 농도도 증가하는것으로 알려져있다. 또한유
전적치은섬유증(hereditary gingival fibromatosis)이나약물성 치은 과증식(drug-induced gingival hyperplasia)의 경우에서도 TGF-β농도가증가하는것으로보고되었다15-20). 본연구에서도 정상구강점막에비해자극성섬유종의종괴내 존재하는섬 유아세포의양성반응이증가된소견을보였다. 따라서 TGF-β1
은섬유아세포를자극하여교원질을다량합성하며자극성섬유
종종괴형성과정에서 TGF-β1이중요한역할을하는것으로
생각되었다.
EGFR(epidermal growth factor receptor, ErbB)은 상피 세포 의기능을조절하는데중요한역할을하는인자로서세포막에존 재하는수용기단백질중하나이다. 정상적인세포의세포막에는
EGFR이 40,000에서 100,000개정도분포한다21). 이들수용기의 세포외 부분에자극단백질이결합하면활성화되어유전자 발 현, 세포증식, 혈관증식, 세포자멸사(apoptosis)의억제, 콜라 겐합성증가, 결체조직의글라이코스아미노글리칸합성의증 가, 악성종양세포의발현, 악성종양의전이등다양한세포의
기능을조절하는역할을한다22,23). EGFR이과발현되는경우세
포질내전달되는신호전달체계가과활성화되어세포의과성장
과 침윤성 성장을 촉진하는 역할을 한다21). EGF(epidermal
growth factor)는상피세포의이동과상처부위의재상피화를촉
진하는역할을하며, 구강백반증과같은전암병소가발생할때 초기 병소에서발현되는 것으로보고되어있다.
EGFR의면역조직화학염색결과정상구강점막과자극성섬 유종, 구강백반증의염색결과는통계학적으로유의한차이를 나타내었다. 정상구강점막의상피조직에서는기저층에서양
성반응을보였으며, 유극층하방 1/3에염색되는세포들은약 양성반응을나타내었다. 자극성섬유종에서는피개상피에서
EGFR이 유극층상방까지강양성의발현을 보였으며, 이러한
EGFR의발현증가는만성자극에의한반응성작용으로일어
나는것으로생각된다. 분비된 EGF는상피세포근처의제한
된 부위에축적되고, 축적된 EGF 근처에는 EGFR에양성인
상피세포가항상존재한다고보고되어있다24). 구강점막이손 상을 입을경우 keratinocyte가 TGF-α를발현한다고 알려져
있다23). 또한 EGFR은염증이있는조직이나 과증식조직에서
도 양성반응을보인다. Rotaru 등의연구에서는자극성섬유
종의점막상피에서 TGF-α이발현증가함을보고하였는데, 이
러한 TGF-α는인접 비증식세포에 paracrine effect를 나타내 어인접상피층과섬유아세포의자극효과를나타내는것으로 해석하였다23). 구강내정상점막상피는기저층에서 EGFR을
발현하나상피의증식효과는나타나지않는다. 자극성섬유종 을피개하고있는상피조직을 정상구강점막상피와비교하 였을때심한 acanthosis나과각화소견은보이지않는다. 따라
서자극성섬유종의경우증가된 EGFR이상피층의증식은유
발하지 않으며인접섬유아세포에 paracrine effect를나타내어
세포의 증식을 유발하는 것으로 생각된다.
상피세포에서합성된 EGF는인접섬유아세포활성도를촉 진하고교원질과글라이코스아미노글라이칸의합성을촉진한다. Palmar and plantar fibromatosis의 TGF-β와 EGF 발현에 관 한연구에서는 EGF와제I형 procollagen의발현이 증가하였음
을 관찰하였으며25), 이러한발현증가 소견이 fibromatosis의
early stage에서현저함을 보고하였다. 또한 Irwin 등도염증이
있거나과증식된조직에서 EGFR의발현이증가함을보고하였
고, Margo 등의 palmar fibromatosis에서 TGF-α와 EGFR의 발현연구에서는종괴내존재하는근섬유아세포와섬유아세포의 양성발현을보고하였다26). 섬유아세포의 transformation은기본
적으로 EGFR과같은성장인자수용체의활성화에의해이루
어진다. 따라서 EGFR의 발현이증가하면세포외기질의침착,
