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Received：December 29, 2014, Revised：(1st) March 27, 2015, (2nd) April 7, 2015, Accepted：April 7, 2015
Corresponding to：Wan-Uk Kim, Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Seoul St. Mary’s Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, 222 Banpo-daero, Seocho-gu, Seoul 06591, Korea. E-mail：[email protected]
pISSN: 2093-940X, eISSN: 2233-4718
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Case Report
Journal of Rheumatic Diseases Vol. 22, No. 6, December, 2015 http://dx.doi.org/10.4078/jrd.2015.22.6.401
이혈구 감소증이 동반된 Immunoglobulin G4 연관 간질성 신염
이순규1ㆍ박윤정2ㆍ조의주3ㆍ최영진3ㆍ김완욱4
1가톨릭대학교 의과대학 내과학교실, 2가톨릭대학교 의과대학 성빈센트병원 내과학교실 류마티스내과, 가톨릭대학교 의과대학 서울성모병원 3병원병리학교실, 4내과학교실 류마티스내과
A Case of Immunoglobulin G4-related Interstitial Nephritis with Bicytopenia
Soonkyu Lee1, Yune-Jung Park2, Uiju Cho3, Young Jin Choi3, Wan-Uk Kim4
1Department of Internal Medicine, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, 2Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, St. Vincent's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Suwon, 3Department of Hospital Pathology,
4Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Seoul St. Mary's Hospital, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea
Immunoglobulin G4-related disease (IgG4-RD) is a systemic inflammatory disease found in many organs including biliary tract, salivary gland, kidney, and lung. Tubulointerstitial nephritis is the most common renal manifestation, but hematologic involve- ment of IgG4-RD is rare. Here, we report on a case of a 57-year-old male with IgG4-related interstitial nephritis with bicytope- nia, which was initially thought to be systemic lupus erythematosus. He presented with proteinuria, anemia, thrombocytope- nia, and low complement levels. Histological findings showed an increased number of IgG4-positive plasma cells (＞200/high power field), and an elevated IgG4/IgG ratio (＞90%). Serum levels of IgG and IgG4 were also increased. This case emphasized the importance of differential diagnosis of IgG4-RD and immune complex glomerulonephritis. (J Rheum Dis 2015;22:401-404) Key Words. Immunoglobulin G4-related disease, Thrombocytopenia, Anemia, Interstitial nephritis, Hypocomplementemia
서 론
면역글로불린 G4 연관 질환(immunoglobulin G4-related disease, IgG4-RD)은 전신 염증 질환으로 췌장, 침샘, 갑 상선, 림프절, 대동맥, 신장, 방광 등의 여러 장기를 침범할 수 있으며 다양한 임상양상을 보인다[1]. 신장침범을 할 경우 사구체염이 있으면 단백뇨가 흔하나 간질성 신염일 경우에는 단백뇨가 소량 혹은 없는 것으로 알려져 있다 [2]. 신기능 역시 정상에서부터 신기능 부전까지 다양하게 나타난다[3]. 대부분의 경우 자가면역성췌장염 등과 같은 전신적인 임상양상과 동반되어 있으며, 고립성 신염의 형
태로 보고되는 경우는 매우 적다[1,2]. 혈액학적 이상으로 는 주로 호산구 증가의 소견을 보이며[3], 적혈구나 백혈 구에 관련되어 보고된 것은 없으며, 혈전성 혈소판 감소성 자반증(thrombotic thrombocytopenic purpura) 혹은 특 발성 혈소판 감소성 자반증(idiopathic thrombocytopenic purpura)이 동반된 경우가 보고된 적은 있다[4,5]. 본 증 례는 이혈구 감소증이 동반된 IgG4 연관 간질성 신염 (IgG4-related interstitial nephritis)으로 세계적으로도 매 우 드문 증례이며, 다른 간질성 신염의 감별진단이 필요하 기도 한 증례이므로 보고하는 바이다.
Soonkyu Lee et al.
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증 례
57세 남자 환자로 특이병력은 없던 환자이다. 1년 전부 터 피곤함, 열감과 반복적으로 발생하는 코피로 내원하였 다. 또한 양쪽 발목과 무릎에 통증을 호소하였다. 과거력 상의 특이소견 없으며, 약물 복용력도 없었다.
내원 당시 활력징후는 혈압 130/75 mmHg, 맥박수 70회/
분, 체온 36.6oC였고, 의식은 명료하였다. 양손의 3, 4번째 손끝 궤양, 발등에 홍반성 반점(erythematous macule)이 있었다. 그 외에 광과민성(photosensitivity), 루푸스 뺨 발 진(lupus malar rash), 원반 홍반(discoid rash), 구강 궤양 (oral ulcer), 레이노이드 증상, 관절 압통, 하지 부종 등은 관찰되지 않았다.
말초혈액검사에서 백혈구는 8,310/mm3였고, 중성구 50.7%, 림프구 35.9%, 호산구 5.9% (정상범위: 0%∼5%) 로 호산구 증가증을 보였다. 또한 혈색소는 8.4 g/dL, 혈소 판 76,000/mm3으로 이혈구 감소증을 보였으며, 크레아티 닌은 1.35 mg/dL, 사구체 여과율(glomerular filtration rate)는 54.5 mL/min/1.73 m2로 신기능의 감소를 보였다.
총 단백질(total protein)은 10.4 g/dL, 알부민(albumin)은 2.5 g/dL로 알부민-글로불린비(albumin-globulin ratio)의 역전소견을 보였다. Dip-stick 소변검사에서 단백뇨와 혈 뇨는 없었으며, 24시간 단백뇨는 228 mg/일이었다. 적혈 구침강속도(erythrocyte sedimentation rate)는 12 mm/h (정상범위: 0∼15 mm/h), C-반응성 단백(C-reactive pro- tein)은 0.38 mg/dL (정상범위: 0.01∼0.47 mg/dL)로 정 상이었다. 이혈구 감소증에 대해 시행한 골수검사에서는 비정상 클론(clone)은 없었고, 정상소견을 보였다. 빈혈에 관한 검사에서 정적혈구 정색소성 빈혈(normocytic nor- mochromic anemia) 및 혈청 저장철(ferritin) 58.6 ng/dL, 전체 철분결합 용적 207 mcg/dL, 철(iron) 78 mcg/dL의 소견을 보였다. 직접쿰스검사(direct Coomb’s test) 1+였 으나, 망상구 생성지수(reticulocyte production index)는 0.53이었고, 젖산화탈수소효소(lactate dehydrogenase)는 429 IU/L, 합토글로빈(haptoglobin) 115 mg/dL로 정상이 었으며, 미세혈관병성 용혈성 빈혈(microangiopathic he- molytic anemia) 소견 역시 보이지 않았다. 혈소판 감소증 에 대해서 시행한 항혈소판항체(anti-platelet antibody)검 사에서 항glycoprotein IIb/IIIa 양성을 보였다. 전신홍반루 푸스, 쇼그렌증후군이나 항인지질증후군 등의 자가면역질 환을 감별하기 위해 시행한 추가 검사들에서 항핵항체는 음성, 항 dsDNA 항체 9.42 IU/mL (정상범위: 0∼7.00 IU/mL)로 약양성을 보였고, 재검사에서는 5.47 IU/mL로 정상이었으며, 혈청 보체검사는 C3는 41 mg/dL (정상범 위: 76∼139 mg/dL), C4는 3.4 mg/dL (정상범위: 12∼47 mg/dL)로 감소되어 있었다. 더불어 호중구세포질항체 (anti-neutrophil cytoplasmic antibody), lupus anti- coagulant antibody, anticardiolipin antibody, anti-β2
glycoprotein I antibody, 류마티스인자(rheumatoid fac- tor), anti-cyclic citrullinated peptide antibody, an- ti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La 모두 정상소견을 보였다. 알부 민-글로불린비의 역전 소견에 대한 검사로 시행한 혈중 단 백전기영동검사(proteinelectrophoresis)에서는 다클론성 감마병증(polyclonal gammopathy)을 보였으며, IgG는 5,610 mg/dL (정상범위: 870∼1,700 mg/dL), IgE 9,599 mg/dL (정상범위: ＜87 mg/dL)로 상승되어 있었다. 또한 혈중 IgG4, subclass 1,320 mg/dL (정상범위: 3∼201 mg/dL)로 상승소견을 보였다.
방사선 및 신장초음파 소견으로는 신장초음파에서 신장 크기에는 이상이 없었으며, 에코음영증가소견이 있어 급 성신부전에 합당한 소견을 보였다. 또한 신장동맥을 포함 한 동맥의 이상유무를 확인하기 위해 시행한 복부 대동맥 혈관 조영 컴퓨터단층촬영(computed tomography abdo- men aorta 3D angiography)에서 협착이나 폐색은 없었고 비장 크기도 10×8 cm으로 정상소견 보였다. 더불어 췌장 을 포함하는 담도계 침범 여부 확인 위해 시행한 복부 자 기공명췌담관조영술(magnetic resonance cholangiopan- creatography)에서도 특별한 소견은 관찰되지 않았다.
병리 소견으로는 신장조직생검에서는 사구체 경화, 만성 염증과 섬유화가 있는 만성 세뇨관 간질신염의 소견을 보 였다(Figure 1A). 간질에는 다수의 림프세포와 형질세포 및 소수의 호산구 등이 침윤해 있었고, 광범위한 실질 섬 유화로 인해 세뇨관 위축이 관찰되었다(Figure 1B). 폐색 성 정맥염의 소견은 보이지 않았지만, 면역조직화학검사 에서 IgG4 양성 형질세포가 침윤 형질세포의 대다수를 이 루고 있어(＞200/high power field [HPF], IgG4/IgG+
plasma cell ratio ＞0.9), IgG4 연관 간질성 질환으로 최종 진단되었다(Figure 1C).
빈혈은 관련 검사에서 직접쿰스검사(direct Coomb’s test) 1+였지만, 망상구 생성지수 0.53, 젖산화탈수소효소 429 IU/L, 합토글로빈 115 mg/dL를 보았을 때 용혈성 빈 혈로 보기에는 어려웠으며, 저장철 58.6 ng/dL, 정적혈구 정색소성 빈혈의 형태, 음성으로 나타난 미세혈관병성 용 혈성 빈혈 등의 결과를 토대로 하였을 때 만성질환에 의한 빈혈로 생각하였다. 혈소판 감소에 대해서는 약물복용력 이 없고, 비장의 크기가 정상이고, 골수검사에서 정상이었 다. 항 혈소판항체 양성인 소견을 토대로 특발성 혈소판 감소성 자반증의 가능성도 고려하였으나, 빈혈이 존재하 고 있어 진단하지는 못하였고, 혈전성 혈소판 감소성 자반 증의 진단기준에도 맞지 않았다. 신장침범에 대해 전신홍 반루푸스 혹은 쇼그렌증후군 등을 감별진단으로 생각하였 으나, 항체가 음성이었고, 진단기준에 부합하지 않았으며, 혈중 IgG와 IgG4의 증가 및 신장조직검사결과를 바탕으 로 IgG4 연관 간질성 신염으로 진단하였다. IgG4-RD는 스 테로이드에 대한 반응이 좋은 것으로 보고되고 있어 메틸 프레드니솔론(methylprednisolone) 125 mg/일로 6일간
IgG4-related Interstitial Nephritis Combined with Bicytopenia
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Figure 1. (A) Renal biopsy shows diffuse infiltration of in- flammatory cells and stromal fibrosis, which are replacing the normal renal parenchyma. As a result, renal tubules are severely atrophied and some glomeruli show global glomer- ulosclerosis (H&E, ×200). (B) On higher magnification, in- filtrating inflammatory cells are composed of many lympho- cytes, plasma cells and a few eosinophils (H&E, ×400). (C) Immunohistochemical staining reveals that the plasma cells are mostly immunoglobulin G4 (IgG4) positive. There are more than 200 IgG4 positive plasma cells in a high power field and more than 90% of IgG positive cells express IgG4 (IgG immunostaining, ×200).
사용한 뒤에 62.5mg/일로 감량하여 3일 사용 후 프레드니솔 론 30mg/일로 감량하여 퇴원하였다[1,6]. 더불어 IgG4-RD 는 T 세포 연관 면역질환으로 알려져 있어 tacrolimus 1 mg 을 함께 처방하였다[1]. 환자는 스테로이드 사용 후 8주 뒤 시행한 검사에서 혈색소 11.9 g/dL, 혈소판 135,000/mm3, 크레아티닌 1.11 mg/dL, IgG 1,946 mg/dL, IgE 1,997 mg/dL, C3 111 mg/dL (정상범위: 76∼139 mg/dL), C4 33.3 mg/dL (정상범위: 12∼47 mg/dL)로 호전되었으며, 현재 외래 추적관찰 중이다.
고 찰
IgG4-RD는 드문 질환으로 최근 진단기준이 제시되고 있 다. IgG4 연관 간질성 신염의 경우, IgG4 양성 형질세포 (IgG4 positive plasma cell)가 ＞10/HPF를 보이고, 혈청 IgG나 IgG4 수치의 상승이나, 다른 기관의 침범 혹은 영상 에서 신장 크기의 증가나 저음영의 작은 신장 피질 결절과 같은 소견이 있을 경우 진단할 수 있다고 한다[7]. 본 증례 의 경우는 IgG4＞200/HPF이고, 혈청 IgG 및 IgG4 수치의 상승으로 진단 기준을 만족하였다. 그 외에 발생기전의 영
향으로 보체의 감소, IgE의 증가, 혈중 호산구의 증가, 섬 유화가 나타날 수 있는데 본 증례의 경우에서도 나타났었다.
IgG4-RD의 발생기전을 자세히 살펴보면, 자가면역성이 나 감염성 물질의 자극으로 인해 type2 helper T cell (Th2 cell)이 활성화된다고 알려져 있다[1,3]. Th2 cell은 inter- leukin (IL)-4, IL-5, IL-13, transforming growth factor-β 등을 과발현(overexpression)시킨다[1,8]. 이러한 사이토 카인들은 호산구, B세포, 섬유모세포(fibroblast) 등에 작 용하여 위에서 언급한 호산구 증가, IgE 증가, IgG4 증가, 섬유화 등을 유발하고, 장기 부전을 초래하는 것으로 알려 져 있다[1]. 또한 보체 감소의 경우는 IgG1, IgG2, IgG3 등을 포함하는 면역 복합체, anti-hinge antibody 또는 IgG4-RD 발생의 원인이 되는 물질이 보체를 활성화시킴 으로써, 감소를 유발한다고 알려져 있다[9,10]. 이러한 기 전에 따라 기본적인 치료는 스테로이드이며, 그 외에 aza- thioprine, mycophenolate mofetil, methotrexate, ritux- imab 등이 사용되고 있다[1,3]. 본 환자의 경우 스테로이 드를 사용하였고, 더불어 위의 기전에서 보았듯 T cell이 중 요한 것으로 알려져 있어 tacrolimus를 사용하였다.
IgG4 연관 간질성 신염의 경우는 쇼그렌증후군과 같은
Soonkyu Lee et al.
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자가면역성 질환 그리고 약제 등에 의한 간질성 신염과의 감별이 필요하다[2,11]. 전신홍반루푸스의 경우도 신장 조직검사 결과의 66%에서 간질성 신염이 보일 정도로 흔 하다[12]. 가장 중요한 차이점은 IgG4 양성 형질세포가 많 이 침윤한다는 것과 특징적인 섬유화이다[2]. 또한 쇼그렌 증후군과는 달리 anti-SS-A/Ro, anti-SS-B/La는 나오지 않 는 것으로 알려져 있다[2,3]. IgG4-RD에서 항인지질증후 군 또한 감별이 필요한데, 신장침범이 흔하게 나타나지만, 신장 경색(renal infarct)이나 신정맥 혈전(renal vein thrombosis) 등으로 나타나는 경우가 흔하다[11,13].
IgG4-RD에서의 혈액학적 이상은 호산구의 증가가 가장 잘 알려져 있으나[3,14], 기타 다른 혈액학적 이상은 드문 것으로 보고되고 있다[4,5]. 아직까지 그 정확한 빈도 및 기전에 대해서는 잘 알려진 바가 없다. Kihara 등[10]에 따르면 위의 기전에서 설명하였던 보체의 감소와 증가된 혈청 IgG4 및 IgG와 관련되어 임상양상이 보고될 수 있다 고 하였다. 즉 면역 복합체의 형성과 이에 따른 옵소닌화 (opsonization) 등의 과정을 통한 immune consumption 을 통해 적혈구나 혈소판 감소가 초래되었을 가능성이 있 다. 향후 질환의 병태 생리를 더 잘 이해하기 위해서 연구 가 더 필요할 것으로 보인다.
본 증례는 이혈구 감소증, 보체 감소, 단백뇨의 증상으로 내원하였고, 면역학적 질환과 관련된 간질성 신염을 감별 하던 중에 신장조직검사를 통해 IgG4 연관 간질성 신염으 로 진단되었다. 따라서 임상 진료의사들에 다음과 같은 점 을 시사해준다. 간질성 신염이 의심되는 경우, 일반적으로 는 보존적 치료와 경과관찰을 하는 경우가 많다. 본 증례 에서와 같이 IgG4 연관 간질성 신염은 스테로이드에 대한 반응이 좋아 초기에 진단이 가능하다면 신장의 구조적 손 상을 예방할 수 있으므로, 조기 치료가 중요하다[3,15]. 그 러므로 면역학적 질환과 동반된 간질섬 신염이 의심되는 경우에는 쇼그렌증후군, 항인지질증후군, 전신홍반루푸스 등을 포함하여 IgG4 연관 간질성 신염 역시 감별진환으로 고려되어야 할 것이고, 그로 인한 조기 진단 및 조기 치료 가 중요함을 보여준다.
본 증례는 경도의 신기능 감소, 단백뇨, 이혈구 감소 형태 로 나타난 IgG4 연관 간질성 신염으로 매우 희귀한 증례 로, 임상의가 관심을 가지고 접근하지 않는다면 간과될 수 있다.
요 약
IgG4-RD는 전신 염증성 질환으로 다양한 기관을 침범할 수 있는데 그 중에 신장을 침범한 IgG4 연관 간질성 신염 은 매우 드문 질환이다. 스테로이드에 반응이 좋아 조기에 진단시 신장의 구조적 손상을 막을 수 있다. 저자들은 이 혈구 감소가 동반된 IgG4 연관 간질성 신염 증례를 경험
하여 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
CONFLICT OF INTEREST
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
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