이식 후 당뇨병의 발생과 그 임상적 의의 1

□ 원 저 □

262

책임저자：하종원, 서울시 종로구 연건동 28번지 서울대학교병원 외과, 110-744 Tel: 02-2072-2991, Fax: 02-766-3975 E-mail: [email protected]

본 연구는 서울대학교 의과대학 '04 지정용역연구비의 지원을 받았음.

Development and Clinical Implication of Post- transplant Diabetes Mellitus

Jinmo Kang, M.D.

Chung, M.D.

Young Min Cho, M.D.

Joon Kim, M.D.

1Department of Surgery, Dankook University College of Medicine, Cheonan, Departments of ²Surgery and ³Internal Medicine, ⁴The Transplantation Research Institute, Seoul National University College of Medicine, Seoul, Korea

Purpose: It has been known that the incidence of

Patients were divided into three groups: cyclosporine group (CsA, n=179), high tacrolimus group (HFK, mean trough level during post-transplant 2 week＞15 ng/m, n=33) and low tacrolimus group (LFK, mean trough level during post- transplant 2 week≤15 ng/mL, n=55). The incidence, risk factors of PTDM and clinical fate were analyzed. Results:

PTDM developed in 46 (17.2%) patients. PTDM incidence of HFK group (60.6%) was significantly higher than CsA group (10.1%) and LFK group (14.5%) (P=0.000). Tacrolimus use, age at the time of transplantation (＞40year), family history of diabetes and obesity (BMI＞25) were the risk

factors for PTDM development. Incidences of associated clinical events, such as acute rejection, cerebrovascular accident, myocardial infarction, or infection were not different between PTDM and non-PTDM group. PTDM was resolved in 13 out of 46 patients (28.3%). Only 7 out of 33 patients (21.2%) in whom PTDM persisted lost their graft. Conclusion:

PTDM incidence was higher in HFK group. So, LFK protocol is considered to be safe and beneficial, at least in terms of PTDM. Tacrolimus as immunosuppressant, recipient, family history of DM and obesity were the risk factors of PTDM development. PTDM was reversible in 28.3% of patients. PTDM had little impact on clinical outcomes during mid-term period. (J Korean Soc Transplant 2007;21:262-268)

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Key Words: PTDM, Immunosuppression, Risk factor

이식 후 당뇨병의 발생과 그 임상적 의의

1단국대학교 의과대학 외과학교실, 서울대학교 의과대학 ²외과학교실 및 ³내과학교실, ⁴장기이식연구소

강진모¹ㆍ하종원^2,4ㆍ박양진²ㆍ이태승²ㆍ정인목²ㆍ정중기² 김연수³ㆍ안규리^3,4ㆍ조영민³ㆍ박경수³ㆍ김상준^2,4

서 론

신이식 환자의 사망원인으로 심혈관계 질환이 63%까지 보고되고 있다.(1) 고지혈증, 고혈압, 그리고 당뇨병(이식 후 당뇨병 포함)이 심혈관 질환 사망에 주요한 역할을 하고 있다.(2) 최근의 연구에 의하면, 타크로리무스를 복용중인 환자들에서 인슐린 의존형 당뇨병의 발병률이 유의하게 높 은 것으로 보고되었으며(9.8% vs. 2.7%),(3) 특히 이식 후 고 농도 타크로리무스의 사용이 이식 후 당뇨병(PTDM)의 발 생과 연관이 있어, 최근에는 타크로리무스의 치료 혈중 농 도를 낮추고자 하는 경향이 있다.(4) PTDM은 이식 후 첫 수 개월에 주로 발생한다. 미국의 다 기관 연구에서 이식 후 1년 PTDM 발생률은 19.9%였고, 5년까지 2.6%가 추가로 발생하였다.(5) 고령, 백인이외의 인종, 당뇨병 가족력, 높은 체질량 지수, C형 간염 감염 등 제 2형 당뇨병의 위험인자 들이 PTDM의 위험인자로 고려되고 있다.(6) 그 외에, 이식 후 1년 이내에 발생한 급성 거부반응, 고용량의 부신피질 호르몬, 그리고 높은 타크로리무스 혈중 최저치 등이 PTDM의 위험인자로 보고되고 있다.(4,5) 면역억제요법은

Table 1. Clinical characteristics of all patients

CsA, n (%) LFK, n (%) HFK, n (%) Total, n (%) P

Age

≤ 40 year 40 year ＜ Sex

Male Female Donor type

LR LUR CAD BMI

≤25 25＜

Family history of DM Yes

No

124 (69.3) 55 (30.7) 117 (65.4) 62 (34.6)

116 (64.8) 33 (18.4) 30 (16.8)

165 (92.2) 14 (7.8) 13 (7.3) 166 (92.7)

39 (70.9) 16 (29.1) 31 (56.4) 24 (43.6)

34 (61.8) 7 (12.7) 14 (25.5)

49 (89.1) 6 (10.9) 4 (7.3) 51 (92.7)

17 (51.5) 16 (48.5) 21 (63.6) 12 (36.4)

23 (69.7) 8 (24.2) 2 (6.1)

23 (69.7) 10 (30.3) 9 (27.3) 24 (72.7)

180 (67.4) 87 (32.6) 169 (63.3) 98 (36.7)

173 (64.8) 48 (18.0) 46 (17.2)

237 (88.8) 30 (11.2) 26 (9.7) 241 (90.3)

0.112

0.480

0.174

0.001

0.001

CsA = cyclosporine; LFK = mean tacrolimus trough ≤15 ng/mL during post-transplant 2 week; HFK = mean tacrolimus trough ＞15 ng/mL during post-transplant 2 week; LR = living related; LUR = living unrelated; CAD = cadaver; BMI = body mass index.

임상경험의 축적과 새로운 약제의 도입으로 지속적인 변화 와 발전을 거듭해 왔다. 저자들은 현재 임상에서 널리 사용 중인 면역억제 요법과 PTDM유병률의 관계를 밝히고, PTDM발생의 위험인자와 그 임상적 의의를 알아보고자 연 구를 수행하였다.

방 법

1996년부터 2002년까지 서울대학교 병원에서 신장 이식 수술을 받은 292명의 환자들을 대상으로 후향적 연구를 수 행하였다. 이들 중 재이식을 받은 11명, 수술 전 당뇨가 있 었던 11명, 그리고 1개월 이내에 이식 신이 소실된 3명을 제외한 267명의 환자가 최종 연구대상에 포함되었다. 환자 들을 싸이클로스포린군(CsA, n=179), 고농도 타크로리무스 군(이식 후 2주간 평균 최저농도＞15 ng/mL, HFK, n=33), 그리고 저농도 타크로리무스군(이식 후 2주간 평균 최저농 도≤15 ng/mL, LFK, n=55)으로 구분하였다. 이렇게 구분된 세 군의 환들에서 PTDM의 누적 유병률을 비교하고 PTDM 의 발생과 관련된 위험 인자들을 조사하였다. PTDM의 진 단은 미국 당뇨학회의 진단 기준을 사용하였으며 소아의 경우도 동일한 진단기준이 적용되었다.(1) 공복 혈당이 126 mg/dL 이상이거나 또는 경구 당 부하 검사를 시행하여 식 후 2시간 혈당이 200 mg/dL 이상이면 비정상으로 판정하였 고, 적어도 두 번 이상 비정상 판정을 받은 경우를 당뇨병으 로 확진 하였다. 이식 직후 혹은 급성 거부반응으로 인해 고용량의 steroid가 사용될 때 일시적으로 나타나는 고혈당

은 PTDM으로 분류하지 않았다.(2) 당뇨병이 발생한 환자들 중 추적기간 동안 치료적 식이요법, 인슐린이나 약물투여 없이 정상 혈당이 유지되는 환자들은 당뇨병이 소실된 것 으로 판정하였다. 급성 거부반응의 진단은 조직학적으로 확진 된 경우와 임상경과와 이식 신 초음파 검사결과를 바 탕으로 임상적으로 진단되어 고용량 스테로이드 요법을 시 행한 경우를 포함하였다. 허혈성 심질환은 협심증과 급성 심근경색으로 병원치료를 요하는 경우로 정의하였고, 뇌혈 관 진환은 일과성 뇌허혈 발작을 포함한 뇌졸중으로 정의 하였다.

통계 분석은 SPSS for Windows 11.0을 사용하였다. PTDM 의 위험인자에 대한 단 변량 분석과 면역억제제에 따른 유 병률의 비교, 그리고 당뇨 합병증 빈도의 연관성에 대한 분 석을 위해 Student T-test, Pearson's Chi-square test와 Fisher's exact test를 사용하였다. PTDM발생의 위험인자에 대한 다 변량 분석으로는 Binary logistic regression analysis (Forward conditional)를 이용하였으며, P＜0.05인 경우 통계적 유의성 을 인정하였다. PTDM에 따른 이식 신과 환자의 생존율을 비교하기 위해 Kaplan-Meier 생존곡선을 사용하여 분석하 였다.

결 과

전체 환자들의 이식 후 평균 추적기간은 71.1±25.6개월 (2.2∼115.5)이었고, 이식 후 2.2개월에 사망한 환자 1명이 최단 추적기간을 보였다. 추적기간이 5년 이상인 환자는

Table 2. Development of post-transplant diabetes according to immunosuppressant

Variables Significance

(P) Exp (B)

95.0% C.I for Exp (B)

Lower Upper

CsA LFK HFK Constant

0.357 0.000 0.000

1.522 13.76 0.112

0.623 5.873

3.722 32.240

CsA = cyclosporine; LFK= mean tacrolimus trough during post- transplant 2 week ≤15 ng/mL; HFK = mean tacrolimus trough during post-transplant 2 week ＞15 ng/mL.

Table 4. Comparison of clinical events associated with PTDM No DM,

n (%)

PTDM, n (%)

Total,

n (%) P

Complication AR CVD IHD INF

43 (19.5) 0 (0) 0 (0) 46 (20.8)

12 (26.1) 0 (0) 1 (2.2) 12 (26.10)

55 (20.6) 0 (0) 1 (0.4) 58 (21.7)

0.320 0.172 0.435 AR = acute rejection; CVD = cerebrovascular disease; IHD = ischemic heart disease; INF = infection

Table 3. Risk factors for development of post-transplant diabetes mellitus (Binary logistic regression: Forward conditional)

Variables Significance

(P) Exp (B)

95.0% C.I for Exp (B)

Lower Upper

Age＞40 BMI＞25 Family history of DM Tacrolimus vs cyclosporine Constant

0.014 0.002 0.006

0.001 0.000

2.535 4.084 3.996

3.484 0.54

1.210 1.665 1.495

1.707

5.312 10.020 10.685

7.110

BMI = body mass index.

57.3%였다. 이식 당시 환자들의 평균 연령은 32.4±15.02세 (1.1∼70)였다. 생체 혈연간 이식이 173예(64.8%), 생체 비혈 연간 이식이 48예(18.0%), 뇌사자 공여이식이 46예(17.2%) 였다. 세 군간에 수혜자의 연령, 성비와 공여자 형태의 차이 는 없었다. 그러나, 비만환자와 당뇨병의 가족력의 빈도는 고농도 타크로리무스 환자군에서 유의하게 높았다. 싸이클 로스포린이 179예(67.0%), 타크로리무스가 88예(33.0%)에 서 사용되었다(Table 1).

1) PTDM의 발생

PTDM은 46명(17.2%)의 환자에서 발생하였다. PTDM은 이식 후 평균 5.5±10.69개월(1∼57개월)에 진단되었다. 이식 후 1개월에 21예(45.7%), 6개월까지 누적 발생이 35예 (79.5%)였고, 1년 누적 발생이 41예(93.2%)였다. 싸이클로스 포린을 사용한 군이 10.1%, 타크로리무스를 사용한 군이 31.8%로, 타크로리무스를 사용한 군에서 PTDM의 누적 발 생률이 높았다(P=0.000). 타크로리무스를 사용한 환자를 이 식 후 첫 2주간 평균 최저 농도를 기준으로 HFK (n=33)군과 LFK (n=55)군으로 세분하여 비교 분석한 결과, LFK군에서 PTDM누적 발생률은 14.5%로 싸이클로스포린군(10.1%) 과 유의한 차이가 없었다(P=0.337). 그러나, HFK군의 PTDM 누적 발생률은 60.6%로 나머지 두 군에 비하여 유의하게 높은 것으로 나타났다(P=0.000). 싸이클로스포린군을 대조 군으로 하여 분석한 이식 후 당뇨병 발생의 상대적 위험도 는 저농도 타크로리무스군은 유의한 차이를 보이지 않았으 나 고농도 타크로리무스군은 13.76배로 나타났다(Table 2).

Binary logistic regression (Forward conditional)으로 분석한 PTDM발생의 위험요인으로는 수혜자의 연령(40세 이상, P=0.014, OR=2.535), 비만(BMI＞25, P=0.002, OR=4.084), 당 뇨병 가족력(P=0.006, OR=3.996), 타크로리무스 사용(P=

0.001, OR=3.484)이 통계적으로 유의한 것으로 나타났다 (Table 3). 면역억제제 사용군을 공통변수로 다변량 분석을 하였을 때는 면역억제 변수의 영향이 커서 다른 변수가 가

려지는 결과를 낳아 면역억제에 사용에 따른 결과는 별도 의 표로 정리하였다(Table 2). 고농도 타크로리무스군에서 비만환자와 당뇨병의 가족력이 유의하게 높아서 다른 군에 비해 상대적 위험도가 13.76배로 나왔으나 비만과 가족력 의 영향을 제거한 후에도 상대적 위험도가 10.25배(95% 신 뢰구간, 4.40∼23.86)로 나왔다. 급성 거부반응여부와 C형 간염 바이러스 감염은 유의한 위험인자가 아니었다. PTDM 이 발생한 46명의 환자 중에는 추적기간 동안 식이조절이 나 약물치료 없이 정상 혈당을 유지한 환자가 13명(28.3%) 이었다. 이중 3명은 싸이클로스포린을 사용한 환자였고, 4 명은 LFK, 나머지 6명은 HFK군으로 세 군간에 유의한 차 이가 없었다(P=0.214). 혈당이 정상화 된 13명의 환자 중 2 명의 환자가(15.4%) 추적기간 중 이식 신의 소실을 보였으 며, 당뇨병이 지속되었던 33명의 환자 중 7명의 환자가 (21.2%) 추적기간 중 이식 신의 소실을 보였다(P=1.00).

PTDM이 발생한 환자 중 추적기간 중 사망한 예가 2예 있었 으며 모두 혈당이 정상화되지 않은 환자에서 발생하였다.

사망원인은 각각 이식 후 2개월에 발생한 폐렴에 의한 패혈 증, 이식 후 30개월에 발생한 급성 심근경색에 의한 사망이 었다.

Fig. 1. Graft survival according to the development of PTDM.

There was no difference in graft survival by PTDM development.

Fig. 2. Patient survival according to the development of PTDM.

There was no difference in patient survival by PTDM development.

Fig. 3. Graft survival according to the immunosuppressant. There was no difference in graft survival by the immunosuppres- sion protocol.

2) PTDM의 임상양상

급성 거부반응의 빈도는 싸이클로스포린군이 21.2%, LFK 군이 18.2%, HFK군이 21.2%로 그룹간에 유의한 차이가 없 었다(P=0.884). 뇌혈관 질환(CVD), 허혈성 심장질환(IHD), 감염 및 전체 합병증의 빈도는 세군 사이에 유의한 차이가 없었다(P＞0.05). 또한 PTDM군과 정상군 사이에 뇌혈관질 환, 허혈성 심장질환과 감염의 빈도는 차이가 없었다. 추적 기간 동안 뇌혈관질환이 발생한 환자는 없었으며, 심혈관 질환은 PTDM 군에서 1예(2.2%)가 있었으나 유의한 차이는 없었다(P=0.172). 감염의 누적 유병률은 정상군에서 46예 (20.8%), PTDM군에서 12예(26.1%)가 있었으나 역시 통계적 유의성은 없었다(P=0.435) (Table 4).

정상군과 PTDM군에서 1년, 3년, 5년 이식 신 생존율은 각각 99.5% vs. 97.8%; 97.2% vs. 93.5%; 92.9% vs. 88.6%로 통계적인 차이가 없었다(P=0.807) (Fig. 1). 정상군과 PTDM 군의 환자 1년; 3년; 5년 환자 생존율은 각각 99.5% vs.

97.8%; 99.1% vs. 95.7%; 98.5% vs. 95.7%로 유의한 차이가 없었다(P=0.533) (Fig. 2). 또한, 면역억제 요법에 따른 이식 신 생존율은 통계학적 차이를 보이지 않았다(Fig. 3).

고 찰

췌장의 베타세포에는 FK-binding protein-12가 고농도로 존재한다. 쥐를 이용한 실험에서, 고농도 타크로리무스는 인슐린 mRNA의 전사를 감소시켜 인슐린 생산을 저하시켰 고, 2주후 타크로리무스를 중단했을 때 인슐린의 생산이 정 상화되었다.(7) 그러나 임상에서는 타크로리무스와 더불어 부신피질 호르몬을 같이 사용하기 때문에 인슐린 생성 및 분비에 대한 타크로리무스 고유의 영향은 규명되어야 할 과제로 남아있다. 타크로리무스를 복용중인 환자들이 싸이 클로스포린 복용 환자들 보다 이식 후 2년 PTDM발병률이

약 70% 높았다는 보고가 있었다(29.7% vs. 17.9%).(8) 저자 들의 연구에서도, 고농도 타크로리무스의 사용은 싸이클로 스포린에 비하여 Odds ratio 3.484로 나타나 PTDM의 발생 의 독립적 위험인자로 나타났다. 타크로리무스 복용환자에 서 PTDM은 인슐린 내성의 증가와 인슐린 분비의 감소에 의해 발생하는 것으로 보인다.(9) 강 등(10)이 최근 보고한 연구에서도 PTDM의 유병률이 22.7%였고, 싸이클로스포린 에 비하여 타크로리무스의 사용이 약 2.8배의 상대적 위험 도를 가진다고 하였다. 한 전향적 연구에 의하면 타크로리 무스는 인슐린 분비에 영향을 주며, 인슐린 내성에는 영향 이 없다는 결과를 얻었다.(11) 다른 연구에 의하면, 타크로 리무스 치료 환자 15명에서 부신피질 호르몬을 중단하였을 때 인슐린 내성의 감소를 보였으나 인슐린 분비에는 변화 가 없다고 보고하였다.(12) 이러한 관점에서 이식 환자들에 서 부신피질호르몬 회피가 꾸준히 시도되어 왔지만 아직

충분한 결론에 이르지 못하고 있다. 타크로리무스 농도를 30% 감량하면 인슐린 분비가 24%증가하는 것으로 보고된 바 있다.(12) 이러한 사실은 인슐린 분비에 대한 타크로리 무스의 영향이 가역적이라는 것을 의미한다. 실제로 일부 환자들에서 타크로리무스의 당뇨유발 효과의 가역성이 보 고된바 있는데, 이식 후 2년째, 백인환자의 70%와 흑인 환 자의 20%에서 인슐린을 중단할 수 있었다.(13) 저 용량 부 신피질 호르몬을 투여하고 신장이식을 한 쥐에서 타크로리 무스와 싸이클로스포린의 영향을 비교한 연구에 의하면 두 약물이 당대사에 미치는 영향은 3주동안만 나타났고 3개월 후에는 그 차이가 사라졌다고 하였다. 이 연구는 이식 후 초기의 기간이 지나고 나면, 타크로리무스와 싸이클로스포 린의 당대사에 대한 영향은 동일하다는 사실을 확인하였 다.(14)

내당능장애(Impaired glucose tolerance, IGT)는 PTDM 발 생의 강력한 예측 인자이다.(15) 그러므로 이식수술 전 검 사에서 경구 당부하 검사를 포함할 것을 권장하고 있다. 고 위험 환자들은 생활습관 조절로 PTDM 유병률을 50%이상 줄일 수 있다고 알려져 있다.(16) 철저한 혈당조절뿐만 아 니라, 생활습관 조절, 철저한 혈압관리와 콜레스테롤 조절 은 PTDM환자들의 심혈관계 합병증을 줄이는데 더욱 중요 하다.(17,18) 본 연구에서는 수술 전 내당능 장애에 대한 자 료가 불충분하여 분석하지 못하였다. 일반적으로 타크로리 무스의 혈중 최저농도는 이식 후 첫 2주간은 15 ng/mL정도, 그 후부터 1개월까지는 10 ng/mL를 유지할 것을 권고하고 있는데, 이는 급성거부반응을 방지하기 위함이다. 3개월째 최저 농도는 4∼7 ng/mL까지 감량 하여야 한다. 이식 후 첫 1개월 동안 부신피질 호르몬은 1일 10 mg까지 감량이 허용 된다. 이러한 방법으로 대부분의 환자들이 PTDM에서 회복 된다고 알려져 있다.(19) 이러한 방법으로도 회복되지 못하 는 환자들은 치료저항의 정도에 대한 검토가 이루어져야 한다. 회복이 잘 되지 않는 환자들은 비만이나 잠재된 감염 이 있을 수 있다. PTDM이 회복되지 않는 환자들에서는 thiazolidinediones 계 약물의 사용이 고려될 수 있다.(20) 이 식 후 3개월 이내에는 타크로리무스에서 싸이클로스포린 으로 전환하거나 calcineurin inhibitor 를 빼는 것도 하나의 방법일 수 있지만, 부신피질 호르몬을 재투여 해야 한 다.(21) 그러나 심혈관계 위험을 줄이기 위해서는 엄격한 혈당조절(타크로리무스에 의한 반작용)보다 철저한 혈압조 절과(부신피질호르몬과 싸이클로스포린의 반작용) 지질대 사 조절(부신피질호르몬, 싸이클로스포린과 rapamycin의 반 작용)이 더 중요하다는 반론이 있다.(17) 3개월 이후에 싸이 클로스포린으로 전환하는 것은 논리적이지 못한데, 이시기 에는 당대사에 대한 영향이 타크로리무스와 싸이클로스포 린 사이에 차이가 없기 때문이다.(14)

부신피질호르몬과 PTDM의 발생의 관련성은 잘 알려져 있다.(22,23) Prednisolone을 복용하는 환자들에서 PTDM의

발병률이 46%까지 보고되고 있다.(24) 하루 0.01 mg/kg의 prednisolone 증량은 PTDM 발생 위험을 5%증가시키고, 내 당능 장애 위험을 4% 증가시키는 것으로 알려져 있다.(25) 신장 이식 1년째에 prednisolone 용량을 1일 5 mg으로 감량 한 결과 내당능 장애가 55%에서 34%로 감소하는 결과를 얻었다.(26) 그러나 부신피질호르몬의 감량이나 완전회피 는 PTDM의 유병률을 감소시킬 수 있지만 이식편 거부반응 의 위험을 감수하여야 함을 주지하여야 한다.(27,28) 그러므 로 부신피질 호르몬의 완전회피는 조심스럽게 시도되어야 하며, 본원에서는 모든 환자에게 원칙적으로 스테로이드를 사용하고 있으므로 본 연구에서는 부신피질호르몬 사용의 영향에 관해서는 분석할 수 없었으며 PTDM의 가역성을 일 부 환자들에서만 확인하였다.

일반적으로 PTDM이 이식 신이나 환자의 생존에 부정적 인 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. PTDM이 심혈관계 사망을 증가시킨다고 알려져 있다. 그러나 이와는 상반된 결과도 보고되고 있는데, 이들에 의하면 PTDM은 신기능뿐 만 아니라 이식 신과 환자의 생존에 영향을 보이 않았 다.(29-31) 본 연구에서는PTDM군에서 2명의 환자가 사망하 였는데, 각각 심근경색과 폐렴에 의한 패혈증이 사인이었 다. 이번 연구가 추적기간이 상대적으로 짧아서 좀더 장기 적인 추적이 필요하리라 생각된다. 저자들은 이식 후 발생 한 당뇨병에 따른 이식 신의 10년 생존율은 유의한 영향이 없었고, 환자의 10년 생존율은 아자티오프린 면역억제 군 에서는 차이가 없었고 싸이클로스포린 환자군에서 유의하 게 낮다는 연구결과(P=0.002)를 보고한 바 있다.(32) 그러나 최근 자료를 재검토하여 분석한 결과 싸이클로스포린 환자 군에서도 PTDM발생에 따른 환자 생존율에 유의한 차이가 없는 것으로 밝혀졌다(P=0.163).(32) 이러한 상반된 결과는 자료 분석방법의 변화가 통계결과의 차이를 야기시킨 것으 로 밝혀졌으며 결과적으로 이번 연구결과와 같이 PTDM이 이식 신이나 환자의 생존에 부정적인 영향을 미치지 않는 다는 결론에 이르게 되었다. 이번 연구에서 5년 생존율이 다른 연구들에 비해 상대적으로 높게 나타났다. 이러한 결 과는 1개월 이내에 이식 신장이 소실된 경우, 재이식의 경 우, 이식 전 당뇨병이 있었던 경우의 환자들을 제외된 것과 싸이클로스포린이나 타크로리무스를 주축으로 한 3제 요 법을 사용한 시기의 환자들이 연구대상 이라는 점 때문에 상대적으로 좋은 생존율을 보인 것으로 생각된다. 또한 96 년부터 시행한 환자들만 포함하였기 때문에 상대적으로 과 거에 비해 전반적인 환자관리가 향상된 것도 좋은 생존율 을 보이는 것에 기여하였을 것이다.

일반적으로 당뇨병은 사구체신질환을 일으켜 신기능을 저하시키고 신부전을 일으키는 것으로 알려져 있고 이러한 과정은 최소 수년에 걸쳐 일어나고 장기의 기능부전에 이 르기 까지는 최소 10년 이상이 걸리는 것으로 알려져 있다.

그러나 PTDM이 신기능이나 이식 신 및 환자의 생존에 부

정적 영향을 준다는 보고에 따르면 이식 후 당뇨병의 임상 적 결과가 이식 후 1년에서 5년 이내에 나타난다.(2,22, 23,30,31) 이러한 차이를 설명하기 위해서는 일반적인 당뇨 병 환자들과는 달리 이식을 받은 환자에서 PTDM의 임상경 과가 가속화되는가에 대한 연구가 수행되어야 할 것이다.

또한 PTDM의 발생과 이식 신 및 환자의 생존에 영향을 미 치는 교란 요인이 있을 수 있다는 추론도 가능 할 것이다.

결 론

40세 이상의 이식연령, 고농도 타크로리무스 요법, 비만, 당뇨병의 가족력은 PTDM 발생의 위험 인자이다. PTDM의 발생은 이식 신 및 환자의 생존에 유의한 영향을 초래하지 않았다. 저농도 타크로리무스 요법은 PTDM의 발생이 상대 적으로 낮고 거부반응의 빈도도 높지 않아 면역억제 요법 으로 추천된다.

REFERENCES

1) Montori VM, Basu A, Erwin PJ, Velosa JA, Gabriel SE, Kudva YC. Posttransplantation diabetes: a systematic review of the literature. Diabetes Care 2002;25:583-92.

2) Kasiske BL, Snyder JJ, Gilbertson D, Matas AJ. Diabetes mellitus after kidney transplantation in the United States. Am J Transplant 2003;3:178-85.

3) Heisel O, Heisel R, Balshaw R, Keown P. New onset diabetes mellitus in patients receiving calcineurin inhibitors: a syste- matic review and meta-analysis. Am J Transplant 2004;4:

583-95.

4) Maes BD, Kuypers D, Messiaen T, Evenepoel P, Mathieu C, Coosemans W, Pirenne J, Vanrenterghem Y. Posttransplan- tation diabetes mellitus in FK-506-treated renal transplant recipients: analysis of incidence and risk factors. Transplanta- tion 2001;72:1655-61.

5) Pirsch JD, Miller J, Deierhoi MH, Vincenti F, Filo RS. A comparison of tacrolimus (FK506) and cyclosporine for immu- nosuppression after cadaveric renal transplantation: FK506 Kidney Transplant Study Group. Transplantation 1997;63:

977-83.

6) Bloom RD, Rao V, Weng F, Grossman RA, Cohen D, Mange KC. Association of hepatitis C with posttransplant diabetes in renal transplant patients on tacrolimus. J Am Soc Nephrol 2002;13:1374-80.

7) Tamura K, Fujimura T, Tsutsumi T, Nakamura K, Ogawa T, Atumaru C, Kobayashi M. Transcriptional inhibition of insulin by FK506 and possible involvement of FK506 binding protein-12 in pancreatic beta-cell. Transplantation 1995;59:

1606-13.

8) Woodward RS, Schnitzler MA, Baty J, Lowell JA, Lopez- Rocafort L, Haider S, Woodworth TG, Brennan DC. Incidence

and cost of new onset diabetes mellitus among U.S. wait-listed and transplanted renal allograft recipients. Am J Transplant 2003;3:590-8.

9) Weir MR, Fink JC. Risk for posttransplant diabetes mellitus with current immunosuppressive medications. Am J Kidney Dis 1999;34:1-13.

10) Kang WH, Kim SM, Ju MK, Chang HK, Ahn HJ, Kim SI, Kim YS. Risk factors of post-transplantation diabetes mellitus in renal transplant recipients. J Korean Soc Transplant 2007;21:1111-8.

11) Sato T, Inagaki A, Uchida K, Ueki T, Goto N, Matsuoka S, Katayama A, Haba T, Tominaga Y, Okajima Y, Ohta K, Suga H, Taguchi S, Kakiya S, Itatsu T, Kobayashi T, Nakao A.

Diabetes mellitus after transplant: relationship to pretransplant glucose metabolism and tacrolimus or cyclosporine A-based therapy. Transplantation 2003;76:1320-6.

12) Boots JM, van Duijnhoven EM, Christiaans MH, Wolffenbuttel BH, van Hooff JP. Glucose metabolism in renal transplant recipients on tacrolimus: the effect of steroid withdrawal and tacrolimus trough level reduction. J Am Soc Nephrol 2002;

13:221-7.

13) Neylan JF. Racial differences in renal transplantation after immunosuppression with tacrolimus versus cyclosporine. FK506 Kidney Transplant Study Group. Transplantation 1998;65:

515-23.

14) van Duijnhoven EM, Christiaans MH, Boots JM, Nieman FH, Wolffenbuttel BH, van Hooff JP. Glucose metabolism in the first 3 years after renal transplantation in patients receiving tacrolimus versus cyclosporine-based immunosuppression. J Am Soc Nephrol 2002;13:213-20.

15) Duijnhoven EM, Boots JM, Christiaans MH, Wolffenbuttel BH, van Hooff JP. Influence of tacrolimus on glucose metabolism before and after renal transplantation: a pros- pective study. J Am Soc Nephrol 2001;12:583-8.

16) Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Hamman RF, Lachin JM, Walker EA, Nathan DM. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;346:393-403.

17) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional complicaton in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352: 837-53.

18) Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;

348:383-93.

19) van Hooff JP, Christiaans MH, van Duijnhoven EM.

Tacrolimus and posttransplant diabetes mellitus in renal transplantation. Transplantation 2005;79:1465-9.

20) Baldwin D Jr, Duffin KE. Rosiglitazone treatment of diabetes

mellitus after solid organ transplantation. Transplantation

2004;77:1009-14.

21) Davison J, Wilkinson A, Dantal J, Dotta F, Haller H, Hernandez D, Kasiske BL, Kiberd B, Krentz A, Legendre C, Marchetti P, Markell M, van der Woude FJ, Wheeler DC. New onset diabetes after transplantation: 2003 International consensus guidelines. Proceedings of an international expert panel meeting. Barcelona, Spain, 19 Febrary 2003.

Transplantation 2003;75:SS3-24.

22) Arner P, Gunnarsson R, Blomdahl S, Groth CG. Some characteristics of steroid diabetes: a study in renal-transplant recipients receiving high-dose corticosteroid therapy. Diabetes Care 1983;6:23-5.

23) Friedman EA, Shyh TP, Beyer MM, Manis T, Butt KM.

Posttransplant diabetes in kidney transplant recipients. Am J Nephrol 1985;5:196-202.

24) Gunnarsson R, Lundgren G, Magnusson G, Ost L, Groth CG.

Steroid diabetes--a sign of overtreatment with steroids in the renal graft recipient? Scand J Urol Nephrol Suppl 1980;54:135-8.

25) Hjelmesaeth J, Hartmann A, Kofstad J, Stenstrom J, Leivestad T, Egeland T, Fauchald P. Glucose intolerance after renal transplantation depends upon prednisolone dose and recipient age. Transplantation 1997;64:979-83.

26) Hjelmesaeth J, Hartmann A, Kofstad J, Egeland T, Stenstrom J, Fauchald P. Tapering off prednisolone and cyclosporin the first year after renal transplantation: the effect on glucose

tolerance. Nephrol Dial Transplant 2001;16:829-35.

27) Hollander AA, Hene RJ, Hermans J, van Es LA, van der Woude FJ. Late prednisone withdrawal in cyclosporine-treated kidney transplant patients: a randomized study. J Am Soc Nephrol 1997;8:294-301.

28) Hricik DE, Bartucci MR, Moir EJ, Mayers JT, Schulak JA.

Effects of steroid withdrawal on posttransplant diabetes melli- tus in cyclosporine-treated renal transplant recipients. Trans- plantation 1991;51:374-7.

29) Gourishankar S, Jhangri GS, Tonelli M, Wales LH, Cockfield SM. Development of diabetes mellitus following kidney transplantation: a Canadian experience. Am J Transplant 2004;4:1876-82.

30) Miles AM, Sumrani N, Horowitz R, Homel P, Maursky V, Markell MS, Distant DA, Hong JH, Sommer BG, Friedman EA. Diabetes mellitus after renal transplantation: as deleterious as non-transplant-associated diabetes? Transplantation 1998;

65:380-4.

31) Vesco L, Busson M, Bedrossian J, Bitker MO, Hiesse C, Lang P. Diabetes mellitus after renal transplantation: characteristics, outcome, and risk factors. Transplantation 1996;61:1475-8.

32) Kang JM, Yu SB, Yun IJ, Lee TS, Chung IM, Chung IM,

Ha JW, Kim SJ. Long-term outcomes of post-transplant

diabetes mellitus in renal transplant recipients. J Korean Soc

Transplant 2005; 19:157-62.