Anti-Osteoporotic Effect, Extra-Skeletal Benefi ts and Risks of Other Agents

기타 골다공증 치료제의 효과와 문제점 ^Symposium

박주성*

동아대학교 의과대학 가정의학교실

Anti-Osteoporotic Effect, Extra-Skeletal Benefi ts and Risks of Other Agents

Joosung Park*

Department of Family Medicine, Dong-A University College of Medicine, Busan, Korea

Selective estrogen receptor modulators have an agonistic and antagonistic effect on estrogen receptors and reduce the risk of vertebral fracture and invasive breast cancer. Estrogen with or without progestin reduces the risk of vertebral, non- vertebral and hip fracture, and colorectal cancer. Tibolone is a synthetic steroid with estrogenic properties, and it reduces the risk of vertebral and non-vertebral fracture and postmenopausal symptoms. Isoflavone derivative ipriflavone does not reduce fracture risk. Intranasal calcitonin reduces the risk of vertebral fracture and pain in acute vertebral fracture.

The purely anabolic teriparatide is available for extremely severe osteoporotic patients and for those who do not respond to other types of therapy. It reduces the risk of vertebral and non-vertebral fracture, and is effective in the treatment of glucocorticoid induced osteoporosis. Strontium ranelate reduces the risk of vertebral and non-vertebral fracture, and may be effective for the management of osteoarthritis. The fully human monoclonal antibody denosumab neutralizes the receptor activator of nuclear factor kappa B ligand, and reduces the risk of vertebral, non-vertebral and hip fracture. These agents have variable extra-skeletal side effects.

Keywords: Osteoporosis; Contraindications; Selective Estrogen Receptor Modulators; Estrogens; Tibolone; Calcitonin;

Teriparatide; Denosumab; Strontium Ranelate

승인을 받았다. 여기에서는 골다공증의 치료제 중 선택적 에 스트로겐 수용체 조절제, 에스트로겐, 부갑상선호르몬 유사 체인 teriparatide, calcitonin, 국민건강보험공단에서 아직 승인 하지 않은 strontium ranelate와 denosumab, 그리고 tibolone 및 ipriflavone의 효과 및 부작용에 대해서 알아보고자 한다.

선택적 에스트로겐 수용체 조절제

선택적 에스트로겐 수용체 조절제(selective estrogen receptor modulators)는 비스테로이드성 물질로서 에스트로겐 수용체에 결합하여 각각의 조직에 따라 에스트로겐 작용제 역할도 하 고 길항제 역할도 한다. 2차 혹은 3차 치료제로 사용하도록 권 장된다.¹⁾ 골밀도를 증가시키지는 못하나 척추골절을 예방하 는 효과는 있다는 것을 미리 환자에게 알리는 것이 좋다.

서론

우리나라에서는 남성 및 여성 모두에서 골다공증 치료 의 1차 선택약제가 bisphosphonate 제재이다. 장기간의 투약 이나 부작용 때문에 bisphosphonate 제재를 사용할 수 없는 경 우, 혹은 특정 적응증이 있는 다른 약제가 있는 경우에는 다 른 약제를 선택해야 한다. Denosumab은 폐경 후 골다공증 여 성의 골다공증 1차 치료제 및 androgen depravation 치료를 받 고 있는 전립선 암 환자의 골다공증 치료제로 일부 나라에서

Received: February 4, 2013, Accepted: March 8, 2013

*Corresponding Author: Joosung Park

Tel: 051-240-2870, Fax: 051-255-8282 E-mail: [email protected]

Korean Journal of Family Practice

Copyright © 2013 by The Korean Academy of Family Medicine

1. 효과

폐경 후 골다공증의 예방 및 치료에 가장 널리 사용되는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제는 raloxifene이다. 하루 60 mg의 raloxifene은 골약화증 및 골다공증을 가진 폐경 후 여성 의 골소실²⁾을 줄여 주고, 척추골절 위험을 감소시킨다.³⁾

2. 기타 효과

Raloxifene은 침습성 유방암 위험을 약 60% 정도 감소시키 며,^4,5) 사망위험을 10% 줄인다.⁶⁾ 또 총 콜레스테롤 및 저밀도 콜 레스테롤을 감소시킨다.⁷⁾

3. 부작용

1) 안면홍조 및 하지통증

일부 연구에서는 안면홍조 빈도가 증가하지 않았으나,^8,9) 다른 연구들에서는 안면홍조 빈도가 증가하였고, 하지통증 빈도도 증가하였다.⁴⁾

2) 정맥혈전색전증

Raloxifene은 발생빈도는 드물지만, 정맥혈전색전증 위험 을 54%, 폐동맥색전증 위험을 91% 증가시켰다.¹⁰⁾

3) 관상동맥질환, 뇌졸중

심혈관질환 위험이 높은 폐경 후 여성에서 raloxifene 복용 군은 심혈관질환으로 인한 사망, 그리고 관상동맥질환 및 뇌 졸중 빈도에서는 차이가 없었으나, 치명적인 뇌졸중 빈도가 대조군보다 높았으며(0.22% vs. 0.15%), 현재 흡연자에서 뇌졸 중 위험이 높았다.¹¹⁾ 반면에 lasofoxifene은 관상동맥질환 발생 위험은 감소시켰으나, 관상동맥질환으로 인한 사망이나 심근 경색 위험을 감소시키지 못했고,¹²⁾ 뇌졸중 위험은 줄였다.¹³⁾

에스트로겐

에스트로겐은 폐경에 의해 가속화되는 뼈 교체율을 감소 시키고, 나이와 치료기간에 관계없이 모든 뼈의 소실을 예방 한다. 미국 식품의약품안전청에서는 다른 골다공증 치료제를 사용할 수 없는 폐경 여성 중 골다공증 위험이 높은 경우에만 골다공증 예방약제로 사용할 수 있도록 승인하였다.¹⁾ 자궁이 있는 여성에서는 자궁내막의 증식 및 암의 위험을 증가시킬 수 있으므로 프로제스테론을 추가하여야 한다.

1. 효과

에스트로겐은 척추골절 및 골반골절을 포함한 비척추골 절을 감소시킨다.^14,15) 투여를 중단하면 폐경 때와 같은 속도로 골감소가 일어난다. 논란은 있지만 골절방지효과는 수년간 지속할 수 있다.^16,17)

2. 기타 효과

갱년기증상을 완화시키고 대장직장암의 위험을 감소시 킨다.¹⁸⁾ 폐경증상을 호소하는 여성에게 되도록 적은 용량으로 단기간 사용하도록 대부분의 나라에서 권장하고 있다.

3. 부작용

Women’s Health Initiative 연구^18-21)에 따르면 conjugated estrogen과 medroxyprogesteronacetate를 사용했을 때 혈전색전 증, 관상동맥질환, 뇌졸중, 유방암, 그리고 치매 위험이 증가했 다. 그러나 전체적으로 이익에 비해서 위험이 증가하지는 않 았다. 자궁이 없어서 에스트로겐만 투여한 경우 뇌졸중 위험 은 증가했지만, 관상동맥질환 및 유방암 위험은 증가하지 않 았다.²²⁾

그러나 최근의 한 연구²³⁾는 에스트로겐의 긍정적인 효과 를 보고하고 있는데, 폐경 직후의 여성에게 호르몬대체요법 을 11년간 실시했더니 사망 혹은 심부전이나 심근경색으로 인한 입원위험은 감소했고, 유방암 혹은 유방암으로 인한 사 망, 그리고 심부정맥혈전색전증 위험은 증가하지 않았다. 또 투약중단 후 5년간 추적했을 때도 사망, 혹은 심부전이나 심근 경색으로 인한 입원위험이 낮았고, 유방암 혹은 유방암으로 인한 사망, 그리고 심부정맥혈전색전증 위험은 증가하지 않 았다.

부갑상선호르몬 유사체(Teriparatide)

재조합형 사람 부갑상선호르몬 펩타이드이며, 골다공증 치료제로 승인을 받은 유일한 골형성 촉진제로 여성과 남성 모두에게 사용할 수 있다. 부갑상선호르몬이 지속적으로 높 으면 뼈를 약화시키지만, 간헐적으로 투여하면(예: 하루 1회 의 피하주사) 골아세포의 수 및 활성도를 증가시키고 골량을 증가시키고, 뼈의 구조를 향상시킨다.²⁴⁾ 골절의 위험이 아주 높은 사람 및 bisphosphonate 등의 다른 치료에 실패한 사람에 게 권장되고, 부신피질호르몬 사용으로 인한 골다공증 및 남 성 골다공증 치료제로 승인을 받았으며, 2년 이상 사용하지 않 도록 한다.¹⁾

1. 효과

Teriparatide 20 μg을 매일 주사하면 척추골절 및 비 척추골 절 위험이 감소하며,²⁵⁾ 투약을 중지해도 30개월까지 효과가 지속된다.²⁶⁾ 사용 중지 후 골소실이 빠르게 일어나므로 중지 후 알렌드로네이트를 사용하면 이러한 골소실을 막을 수 있 고, 일부에서는 골밀도가 더 증가하기도 한다.²⁷⁾

2. 부작용

1) 흔한 부작용

가장 흔한 부작용은 구역, 두통, 어지럼증, 하지통증이다.

어지럼증 및 하지통증 빈도가 의의 있게 증가하며, 주사 후 첫 수 시간 이내에 나타난다. 주사 부위에 피부자극 및 홍반이 나 타날 수 있다.²⁸⁾

2) 혈청칼슘 농도 증가

정상 칼슘혈증인 사람에서 혈청칼슘 농도가 일시적으로 약간 증가한다. 4–6시간 사이에 최고조에 달하고 16–24시간 에 원래대로 돌아간다. 이러한 변화는 작기 때문에, 치료 전 검 사에서 혈청칼슘, 부갑상선호르몬, 25(OH)-비타민 D검사에 서 정상인 사람은 혈청칼슘치를 검사할 필요는 없다.²⁹⁾ 그러 나 소변을 통한 칼슘 배출을 증가시킬 가능성이 있어서 현재 의 혹은 최근의 요로결석 환자에게는 주의해서 사용해야 한 다. 비정상적으로 골교체가 증가한 경우 및 심한 신기능장애 가 있으면 사용할 수 없다.²⁹⁾

3) 요산 증가

약 3%의 환자에서 경미한 요산치 증가가 나타나므로 통풍 환자에게는 주의해서 사용해야 한다.²⁸⁾

4) 체위성 저혈압

아주 소수의 환자에서 일시적인 체위성 저혈압이 발생했 다는 보고가 있지만, 이것은 수분 이내에 사라지기 때문에 투 약을 중단할 필요는 없다.²⁹⁾

Calcitonin

Calcitonin은 파골세포에 있는 calcitonin 수용체에 결합하 여 파골세포의 활성을 감소시킨다. 재조합형 혹은 합성 칼시 토닌 중에서 가장 널리 쓰이는 것은 비강으로 분무하는 salmon calcitonin으로 하루 1회(200 IU) 비강에 분무한다. 다른 약제를 사 용할 수 없는 경우에 최후의 치료제로 사용하도록 권장한다.¹⁾

1. 효과

하루에 200 IU을 투여했을 때 척추의 골밀도가 약간 증가 하고, 새로운 척추골절 위험이 감소하였다.³⁰⁾ 여성과 남성 모 두에게 사용 가능하다.³¹⁾

2. 기타 효과

Calcitonin은 급성척추골절로 인한 통증치료에 효과가 있 다.³²⁾

3. 부작용

비강 분무 시 비염, 비점막 자극, 비출혈 등이 생길 수 있다.

주사했을 때는 구역, 주사 부위에 국소 염증반응, 홍조 및 발한 등의 혈관운동성 증상이 나타날 수 있다.³¹⁾

Strontium Ranelate

Strontium ranelate는 스트론튬 원자 2개에 ranelic acid가 결 합된 것이다. 골흡수를 감소시키고 골형성을 증가시킨다.³³⁾ 스트론튬은 2 g을 경구로 섭취한다. 음식이나 유제품에 의해 섭취가 감소하기 때문에 식사 중간에 섭취해야 한다. 이상적 으로는 식사 후 2시간이 지난 후 자기 전에 먹는 것이 가장 좋 다. 심한 신기능장애 환자에게는 권장되지 않는다(creatinine clearance<30 mL/분).³¹⁾ 남성에게도 사용할 수 있다.³⁴⁾

1. 효과

Strontium ranelate는 골약화증과 다양한 골다공증 환자의 척추 및 비척추골절을 비스포스포네이트 제재만큼 감소시킨

다.^35,36) 그리고 10년을 써도 골밀도 증가는 계속되며, 척추골절

과 비척추골절의 빈도는 위약군보다 유의하게 낮다.³⁷⁾

2. 기타 효과

연골형성을 증가시키며, 3년간 사용 시 골관절염 점수가 감소하고, 추간판 간격 및 요통도 감소하는 효과가 있었다.³⁸⁾

3. 부작용

1) 흔한 부작용

가장 흔한 부작용은 구역과 설사이다. 대개 치료 시작 시에 호소하며 세 달 정도 계속해서 복용하면 대부분 없어진다.³¹⁾

2) 정맥혈전색전증

정맥혈전색전증 위험이 약간 증가한다는 보고³⁹⁾가 있지

만, 골다공증 여성에서 정맥혈전색전증을 증가시키지 않았 다.⁴⁰⁾ 정확한 인과관계는 밝혀지지 않았지만 혈전정맥염의 과 거력이 있는 사람에게는 금기이다. 적절한 예방적 조치가 없 이 장기간 움직일 수 없는 환자와 같은 정맥혈전색전증 위험 이 높은 환자에게는 투약을 중단해야 한다.³¹⁾

3) 기타 부작용

아주 드물지만 drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms⁴¹⁾ 혹은 독성표피괴사를 일으킬 수 있다.⁴²⁾

Denosumab

Denosumab은 인간 단클론항체이다. Receptor activator of nuclear factor kappa B (RANK)의 ligand인 RANKL에 강한 친화 력을 가진 항체로 파골세포의 분화, 활성화 및 생존을 감소 시킨다. 폐경 후 골다공증 여성의 골다공증 1차 치료제¹⁾ 및 androgen depravation 치료를 받고 있는 전립선 암 환자의 골다 공증 치료제³⁴⁾로 승인을 받았다. 저칼슘혈증은 치료 전 반드 시 교정해야 한다.¹⁾

1. 효과

폐경 후 골다공증 여성에게 denosumab 60 mg을 6개월마다 한 번씩 3년간 피하로 주사했을 때 새로운 척추골절, 비척추골 절, 대퇴경부골절 위험이 감소했다. 2년간 더 투여하면 요추 및 골반 총 골밀도는 더 증가한다.^43,44)

2. 부작용

습진과 봉와직염의 위험이 증가하지만,^45,46) 전체 피부감 염은 증가하지 않는다.⁴⁷⁾ 증상이 심하면 투약을 중지하는 것 이 좋다. 턱뼈괴사가 발생했다는 보고가 있다.⁴⁴⁾

Tibolone

Tibolone은 에스트로겐의 특성을 가진 합성 스테로이드호 르몬으로, 에스트로겐 수용체에 결합하여 효과를 나타낸다.⁴⁸⁾ Tibolone은 미국과 캐나다를 제외한 많은 나라에서 골다공증 예방제로 승인을 받았다.

1. 뼈에 대한 효과

골다공증이 있는 노인 여성의 척추 및 비척추골절 위험을 감소시킨다.⁴⁹⁾

2. 기타 효과

폐경증상을 완화시키는 효과가 있으며, 에스트로겐에 비 해 유방 압통 및 질출혈 빈도가 적다.^50,51) 노인 폐경 여성에서 유방암의 위험을 감소시켰다.⁴⁹⁾

3. 부작용 및 금기사항

노인 폐경 여성에서 뇌졸중의 위험을 증가시켰다. 정맥혈 전색전증 위험을 증가시킨다는 근거는 아직 없지만, 노인, 고 혈압, 흡연, 당뇨병, 그리고 심방세동과 같은 강력한 위험인자 를 가진 사람에게는 주의해서 사용해야한다.⁴⁹⁾

Iprifl avone

Ipriflavone (7-isopropoxyisoflavone)은 isoflavone 유도체이다.

1. 효과

동물실험에서 볼 때 골흡수를 감소시키고 골형성을 촉진 시키는 효과가 있을 것으로 기대되지만,⁵²⁾ 3년간 복용했을 때 골손실을 예방하지 못했다.⁵³⁾

2. 부작용

상당수의 환자에서 무증상의 백혈구감소증을 일으킨 다.⁵³⁾

각 약제의 금기사항

각 약제별 금기사항은 다음의 Table 1에 정리하였다.^1,31,54)

결론

선택적 에스트로겐 수용체 조절제인 raloxifene, 그리고 calcitonin은 척추골절, teriparatide는 척추골절과 비척추골 절, strontium ranelate는 척추골절과 비척추골절(일부 환자 의 골반골절 포함), denosumab은 척추골절, 비척추골절, 그 리고 골반골골절 위험을 의미 있게 감소시킨다. Denosumab 은 bisphosphonate와 함께 1차 치료제로 승인을 받았다.

Teriparatide는 골절위험이 아주 높은 환자 혹은 bisphosphonate 등의 치료가 실패한 환자에게 권장된다. Teriparatide는 bisphosphonates와 함께 당류코티코스테로이드 사용으로 인한 골다공증 치료제로 승인을 받았다. 가장 많이 사용되고 있는 bisphosphonates 외의 약물을 처방하고자 할 때에는, 상기 약물 의 효과, 부작용, 그리고 금기사항을 고려하여 환자의 상태에

맞는 적절한 약제를 선택하여야 한다. 또한 국민건강보험공 단의 급여인정기준에도 적절히 맞추어야 하겠다.

요약

우리나라에서는 남성 및 여성 골다공증 치료의 일차 선 택약제가 bisphosphonate 제재이다. 장기간의 투약이나 부작 용 때문에 bisphosphonate 제재를 사용할 수 없는 경우, 혹은 특 정 적응증이 있는 다른 약제가 있는 경우에는 다른 약제를 선 택해야 한다. Denosumab은 폐경 후 골다공증 여성의 골다공 증 일차 치료제 및 androgen depravation 치료를 받고 있는 전 립선 암 환자의 골다공증 치료제로 일부 나라에서 승인을 받 은 약제이다. 선택적 에스트로겐수용체 조절제인 raloxifene 은 에스트로겐 수용체에 따라 작용제 역할도 하고 길항제 역 할도 한다. 척추골절 및 진행성유방암의 위험을 감소시키는 효과가 있다. Teriparatide는 척추골절과 비척추골절, strontium ranelate는 척추골절과 비척추골절(일부 환자의 골반골절 포 함), denosumab은 척추골절, 비척추골절, 그리고 골반골 골 절 위험을 의의 있게 감소시킨다. Calcitonin은 척추골절 위험 을 감소시킨다. Teriparatide는 골절위험이 아주 높은 환자 혹 은 bisphosphonate 등의 치료가 실패한 환자에게 권장된다.

Teriparatide는 bisphosphonates와 함께 당류코티코스테로이드 사용으로 인한 골다공증 치료제로도 승인을 받았다. 가장 많 이 사용되고 있는 bisphosphonates 외의 약물을 처방하고자 할 때에는, 상기 약물의 효과, 부작용, 그리고 금기사항을 고려하 여 환자의 상태에 맞는 적절한 약제를 선택하여야 한다. 또한

국민건강보험공단의 급여인정기준에도 적절히 맞추어야 하 겠다.

중심단어: 골다공증; 금기; 선택적 에스트로겐 수용체 조절 제; 에스트로겐; 티볼론; 칼시토닌; 부갑상선호르몬 유사체;

데노수맙; 스트론튬라넬레이트

REFERENCES

1. Watts NB, Bilezikian JP, Camacho PM, Greenspan SL, Harris ST, Hodgson SF, et al. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for the diagnosis and treatment of postmenopausal osteoporosis.

Endocr Pract 2010;16 Suppl 3:1-37.

2. Delmas PD, Genant HK, Crans GG, Stock JL, Wong M, Siris E, et al. Severity of prevalent vertebral fractures and the risk of subsequent vertebral and nonvertebral fractures: results from the MORE trial. Bone 2003;33:522-32.

3. Ettinger B, Black DM, Mitlak BH, Knickerbocker RK, Nickelsen T, Genant HK, et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with raloxifene:

results from a 3-year randomized clinical trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation (MORE) Investigators. JAMA 1999;282:637-45.

4. Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles TJ, Cauley JA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer Table 1. Contraindications for each agents

Agents Contraindications

Raloxifene Pregnancy, history of venous thromboembolism, hypersensitivity, nursing

Estrogen, tibolone Pregnancy, active thrombophlebitis or history of thromboembolic disorders, breast cancer (except appropriately selected patients treated for metastatic disease), estrogen dependent neoplasia, undiagnosed abnormal vaginal bleeding, hypersensitivity, active or recent (within one year) liver dysfunction or disease, stroke or myocardial infarction

Calcitonin Hypersensitivity

Teriparatide Paget’s disease, prior therapeutic radiation therapy involving the skeleton, bone metastases or history of skeletal malignancies, metabolic bone disease (other than osteoporosis), hypercalcemia, pregnant and nursing women, unexplained elevated alkaline phosphatase, hypersensitivity, and pediatric population or young adults with open epiphyses

Strontium ranelate History of thrombophlebitis, high-risk situations for venous thromboembolism such as prolonged immobilisation without appropriate preventive measures taken

Denosumab Uncorrected pre-existing hypocalcemia

in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA 1999;

281:2189-97.

5. Vogel VG, Costantino JP, Wickerham DL, Cronin WM, Cecchini RS, Atkins JN, et al. Effects of tamoxifen vs raloxifene on the risk of developing invasive breast cancer and other disease outcomes:

the NSABP Study of Tamoxifen and Raloxifene (STAR) P-2 trial. JAMA 2006;295:2727-41.

6. Grady D, Cauley JA, Stock JL, Cox DA, Mitlak BH, Song J, et al.

Effect of Raloxifene on all-cause mortality. Am J Med 2010;123:

469.e1-7.

7. Delmas PD, Bjarnason NH, Mitlak BH, Ravoux AC, Shah AS, Huster WJ, et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997;337:1641-7.

8. Palacios S, Farias ML, Luebbert H, Gomez G, Yabur JA, Quail DC, et al. Raloxifene is not associated with biologically relevant changes in hot flushes in postmenopausal women for whom therapy is appropriate. Am J Obstet Gynecol 2004;191:121-31.

9. Gordon S, Walsh BW, Ciaccia AV, Siddhanti S, Rosen AS, Plouffe L Jr. Transition from estrogen-progestin to raloxifene in postmenopausal women: effect on vasomotor symptoms. Obstet Gynecol 2004;103:267-73.

10. Adomaityte J, Farooq M, Qayyum R. Effect of raloxifene therapy on venous thromboembolism in postmenopausal women. A meta-analysis. Thromb Haemost 2008;99:338-42.

11. Barrett-Connor E, Mosca L, Collins P, Geiger MJ, Grady D, Kornitzer M, et al. Effects of raloxifene on cardiovascular events and breast cancer in postmenopausal women. N Engl J Med 2006;355:125-37.

12. Ensrud K, LaCroix A, Thompson JR, Thompson DD, Eastell R, Reid DM, et al. Lasofoxifene and cardiovascular events in postmenopausal women with osteoporosis: Five-year results from the Postmenopausal Evaluation and Risk Reduction with Lasofoxifene (PEARL) trial. Circulation 2010;122:1716-24.

13. Cummings SR, Ensrud K, Delmas PD, LaCroix AZ, Vukicevic S, Reid DM, et al. Lasofoxifene in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2010;362:686-96.

14. Torgerson DJ, Bell-Syer SE. Hormone replacement therapy and prevention of nonvertebral fractures: a meta-analysis of randomized trials. JAMA 2001;285:2891-7.

15. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, Cummings SR, Jackson RD,

LaCroix AZ, et al. Effects of estrogen plus progestin on risk of fracture and bone mineral density: the Women’s Health Initiative randomized trial. JAMA 2003;290:1729-38.

16. Sornay-Rendu E, Garnero P, Munoz F, Duboeuf F, Delmas PD.

Effect of withdrawal of hormone replacement therapy on bone mass and bone turnover: the OFELY study. Bone 2003;33:159- 66.

17. Bagger YZ, Tanko LB, Alexandersen P, Hansen HB, Mollgaard A, Ravn P, et al. Two to three years of hormone replacement treatment in healthy women have long-term preventive effects on bone mass and osteoporotic fractures: the PERF study. Bone 2004;34:728-35.

18. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women:

principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002;288:321-33.

19. Wassertheil-Smoller S, Hendrix SL, Limacher M, Heiss G, Kooperberg C, Baird A, et al. Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women: the Women’s Health Initiative: a randomized trial. JAMA 2003;289:2673-84.

20. Chlebowski RT, Hendrix SL, Langer RD, Stefanick ML, Gass M, Lane D, et al. Influence of estrogen plus progestin on breast cancer and mammography in healthy postmenopausal women:

the Women’s Health Initiative Randomized Trial. JAMA 2003;

289:3243-53.

21. Shumaker SA, Legault C, Rapp SR, Thal L, Wallace RB, Ockene JK, et al. Estrogen plus progestin and the incidence of dementia and mild cognitive impairment in postmenopausal women:

the Women’s Health Initiative Memory Study: a randomized controlled trial. JAMA 2003;289:2651-62.

22. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, Bassford T, Beresford SA, Black H, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy: the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2004;291:1701-12.

23. Schierbeck LL, Rejnmark L, Tofteng CL, Stilgren L, Eiken P, Mosekilde L, et al. Effect of hormone replacement therapy on cardiovascular events in recently postmenopausal women:

randomised trial. BMJ 2012;345:e6409.

24. Pleiner-Duxneuner J, Zwettler E, Paschalis E, Roschger P, Nell- Duxneuner V, Klaushofer K. Treatment of osteoporosis with parathyroid hormone and teriparatide. Calcif Tissue Int 2009;84:

159-70.

25. Neer RM, Arnaud CD, Zanchetta JR, Prince R, Gaich GA, Reginster JY, et al. Effect of parathyroid hormone (1-34) on fractures and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2001;344:1434-41.

26. Prince R, Sipos A, Hossain A, Syversen U, Ish-Shalom S, Marcinowska E, et al. Sustained nonvertebral fragility fracture risk reduction after discontinuation of teriparatide treatment. J Bone Miner Res 2005;20:1507-13.

27. Black DM, Bilezikian JP, Ensrud KE, Greenspan SL, Palermo L, Hue T, et al. One year of alendronate after one year of parathyroid hormone (1-84) for osteoporosis. N Engl J Med 2005;353:555-65.

28. Hodsman AB, Bauer DC, Dempster DW, Dian L, Hanley DA, Harris ST, et al. Parathyroid hormone and teriparatide for the treatment of osteoporosis: a review of the evidence and suggested guidelines for its use. Endocr Rev 2005;26:688-703.

29. Kanis JA, McCloskey EV, Johansson H, Cooper C, Rizzoli R, Reginster JY, et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women.

Osteoporos Int 2013;24:23-57.

30. Chesnut CH 3rd, Silverman S, Andriano K, Genant H, Gimona A, Harris S, et al. A randomized trial of nasal spray salmon calcitonin in postmenopausal women with established osteoporosis: the prevent recurrence of osteoporotic fractures study. PROOF Study Group. Am J Med 2000;109:267-76.

31. Chesnut CH 3rd, Azria M, Silverman S, Engelhardt M, Olson M, Mindeholm L. Salmon calcitonin: a review of current and future therapeutic indications. Osteoporos Int 2008;19:479-91.

32. Plosker GL, McTavish D. Intranasal salcatonin (salmon calcitonin): a review of its pharmacological properties and role in the management of postmenopausal osteoporosis. Drugs Aging 1996;8:378-400.

33. Marie PJ, Felsenberg D, Brandi ML. How strontium ranelate, via opposite effects on bone resorption and formation, prevents osteoporosis. Osteoporos Int 2011;22:1659-67.

34. Watts NB, Adler RA, Bilezikian JP, Drake MT, Eastell R, Orwoll ES, et al. Osteoporosis in men: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1802-22.

35. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, Ortolani S, Badurski JE, Spector TD, et al. The effects of strontium ranelate on the risk of vertebral fracture in women with postmenopausal osteoporosis. N Engl J

Med 2004;350:459-68.

36. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, Adami S, Compston J, Phenekos C, et al. Strontium ranelate reduces the risk of nonvertebral fractures in postmenopausal women with osteoporosis: Treatment of Peripheral Osteoporosis (TROPOS) study. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2816-22.

37. Reginster JY, Kaufman JM, Goemaere S, Devogelaer JP, Benhamou CL, Felsenberg D, et al. Maintenance of antifracture efficacy over 10 years with strontium ranelate in postmenopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2012;23:1115-22.

38. Bruyere O, Delferriere D, Roux C, Wark JD, Spector T, Devogelaer JP, et al. Effects of strontium ranelate on spinal osteoarthritis progression. Ann Rheum Dis 2008;67:335-9.

39. Stevenson M, Davis S, Lloyd-Jones M, Beverley C. The clinical effectiveness and cost-effectiveness of strontium ranelate for the prevention of osteoporotic fragility fractures in postmenopausal women. Health Technol Assess 2007;11:1-134.

40. Osborne V, Layton D, Perrio M, Wilton L, Shakir SA. Incidence of venous thromboembolism in users of strontium ranelate: an analysis of data from a prescription-event monitoring study in England. Drug Saf 2010;33:579-91.

41. Jonville-Bera AP, Crickx B, Aaron L, Hartingh I, Autret-Leca E.

Strontium ranelate-induced DRESS syndrome: first two case reports. Allergy 2009;64:658-9.

42. Lee HY, Lie D, Lim KS, Thirumoorthy T, Pang SM. Strontium ranelate-induced toxic epidermal necrolysis in a patient with post-menopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2009;20:161-2.

43. Cummings SR, San Martin J, McClung MR, Siris ES, Eastell R, Reid IR, et al. Denosumab for prevention of fractures in postmenopausal women with osteoporosis. N Engl J Med 2009;

361:756-65.

44. Papapoulos S, Chapurlat R, Libanati C, Brandi ML, Brown JP, Czerwinski E, et al. Five years of denosumab exposure in women with postmenopausal osteoporosis: results from the first two years of the FREEDOM extension. J Bone Miner Res 2012;27:

694-701.

45. Kendler DL, Roux C, Benhamou CL, Brown JP, Lillestol M, Siddhanti S, et al. Effects of denosumab on bone mineral density and bone turnover in postmenopausal women transitioning from alendronate therapy. J Bone Miner Res 2010;25:72-81.

46. Brown JP, Prince RL, Deal C, Recker RR, Kiel DP, de Gregorio LH, et al. Comparison of the effect of denosumab and

alendronate on BMD and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with low bone mass: a randomized, blinded, phase 3 trial. J Bone Miner Res 2009;24:153-61.

47. Miller PD, Wagman RB, Peacock M, Lewiecki EM, Bolognese MA, Weinstein RL, et al. Effect of denosumab on bone mineral density and biochemical markers of bone turnover: six-year results of a phase 2 clinical trial. J Clin Endocrinol Metab 2011;

96:394-402.

48. Huang KE, Baber R; Asia Pacific Tibolone Consensus Group.

Updated clinical recommendations for the use of tibolone in Asian women. Climacteric 2010;13:317-27.

49. Beardsworth SA, Kearney CE, Purdie DW. Prevention of postmenopausal bone loss at lumbar spine and upper femur with tibolone: a two-year randomised controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1999;106:678-83.

50. Berning B, Kuijk CV, Kuiper JW, Bennink HJ, Kicovic PM, Fauser BC. Effects of two doses of tibolone on trabecular and

cortical bone loss in early postmenopausal women: a two-year randomized, placebo-controlled study. Bone 1996;19:395-9.

51. Cummings SR , Ettinger B, Delmas PD, Kenemans P, Stathopoulos V, Verweij P, et al. The effects of tibolone in older postmenopausal women. N Engl J Med 2008;359:697-708.

52. Arjmandi BH, Birnbaum RS, Juma S, Barengolts E, Kukreja SC.

The synthetic phytoestrogen, ipriflavone, and estrogen prevent bone loss by different mechanisms. Calcif Tissue Int 2000;66:61- 5.

53. Alexandersen P, Toussaint A, Christiansen C, Devogelaer JP, Roux C, Fechtenbaum J, et al. Ipriflavone in the treatment of postmenopausal osteoporosis: a randomized controlled trial. JAMA 2001;285:1482-8.

54. Institute for Clinical Systems Improvement. Diagnosis and treatment of osteoporosis [Internet]. Bloomington: Institute for Clinical Systems Improvement; 2011 [cited 2013 Feb 25]. Available from: http://guidelines.gov/content.aspx?f=rss&id=34270.