Ceftazidime 비감수성 감염증 1예

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www.labmedonline.org 219 eISSN 2093-6338

나타나는 경우가 많으며, 피부궤양이나 농양 등의 다양한 형태의 감염을 일으킨다[3]. 유비저는 급성 패혈증으로 발병할 경우 치료 에도 불구하고 높은 사망률을 보이며[4], 국내 발생한 총 7예의 유 비저 중 3예가 사망한 것으로 보고되었다[5]. 본 저자들은 동남아 여행 3개월 후 유비저에 의한 균혈증을 동반한 폐렴이 패혈성 쇼 크 및 급성호흡곤란증후군(acute respiratory distress syndrome, ARDS)으로 진행하여 사망한 1예를 경험하였기에 이에 보고하는 바이다.

증 례

66세 남자 환자가 하루 전부터 시작된 고열을 주소로 응급실에 내원하였다. 환자는 당뇨병, 고혈압, 뇌졸중 및 부신 우연종(adre- nal incidentaloma)의 과거력이 있었으며, 35갑년의 흡연력이 있었 다. 환자는 3개월 전 캄보디아에서 체류하였던 여행력이 있었고, 당 시 지속적인 딸꾹질 증세가 있어 한국으로 돌아온 후 입원 치료받 고 퇴원하였다. 내원 일주일 전부터는 전신허약감, 식욕부진, 빈뇨 그리고 배뇨곤란이 있었으며, 하루 전에는 고열이 동반되며 증상 이 심해져 내원하였다.

서 론

유비저(Melioidosis)는 그람 음성 간균인 유비저균(Burkholde- ria pseudomallei)에 의한 세균성 감염 질환으로 동남아시아 및 호주 북부지역에서 두드러지게 나타난다[1]. B. pseudomallei는 습 한 흙과 물속에 퍼져 있으며, 상처 난 피부와 호흡기 등을 통해 감 염이 되며, 당뇨병과 같은 만성질환을 가진 환자에게 치명적인 것 으로 알려져 있다[2]. 임상적으로 균혈증을 동반한 폐렴의 형태로

Ceftazidime 비감수성 Burkholderia pseudomallei 감염증 1예

A Case of Ceftazidime-Nonsusceptible Burkholderia pseudomallei Infection

유은경¹*·서미정²*·김영진¹·박명재³·이희주¹

Eunkyoung You, M.D.¹*, Mi Jeong Seo, M.T.²*, Young Jin Kim, M.D.¹, Myung Jae Park, M.D.³, Hee Joo Lee, M.D.¹

경희대학교 의과대학 진단검사의학교실¹, 경희대학교병원 진단검사의학과², 경희대학교 의과대학 내과학교실³

Department of Laboratory Medicine¹, School of Medicine, Kyung Hee University, Seoul; Department of Laboratory Medicine², Kyung Hee University Hospital, Seoul; Department of Internal Medicine³, School of Medicine, Kyung Hee University, Seoul, Korea

증례보고

Lab Med Online

Vol. 5, No. 4: 219-222, October 2015

http://dx.doi.org/10.3343/lmo.2015.5.4.219 임상미생물학

Corresponding author: Hee Joo Lee

Department of Laboratory Medicine, Kyung Hee University School of Medicine, 23 Kyungheedae-ro, Dongdaemoon-gu, Seoul 02447, Korea Tel: +82-2-958-8672, Fax: +82-2-958-8609, E-mail: [email protected] Received: December 26, 2014

Revision received: April 15, 2015 Accepted: April 15, 2015

*These two authors contributed equally to this work.

This article is available from http://www.labmedonline.org 2015, Laboratory Medicine Online

This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc/3.0/) which permits unrestricted non-commercial use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

Melioidosis, which is an infectious disease caused by Burkholderia pseudomallei, is prevalent mostly in Southeast Asia and northern Australia; it can progress to abscess formation, pneumonia and sepsis, and ultimately cause death. A 66-yr-old male patient with diabetes mellitus was hospi- talized for sepsis 3 months after coming back from Cambodia, and B. pseudomallei was identified from the blood culture. The B. pseudomallei strain was found to be susceptible to carbapenem, and non-susceptible to trimethoprim/sulfamethoxazole and ceftazidime. Although the patient was treated with carbapenem, to which the strain was susceptible, the bacteremia persisted, and progressed to septic shock and pneumonia, and eventually to acute respiratory distress syndrome (ARDS). The patient died on the 12th day of hospitalization. This study, which reports the first case of ceftazidime-nonsusceptible B. pseudomallei in Korea, indicates the importance of B. pseudomallei infection, which is highly likely to be im- ported to Korea, and discuss its clinical progress, which can lead to fatality.

Key Words: Burkholderia pseudomallei, Ceftazidime non-susceptible, Melioidosis

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유은경 외: Ceftazidime-nonsusceptible Burkholderia pseudomallei

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응급실 내원 당시 환자는 급성 병색 소견을 보였으며, 활력 징후 는 혈압 105/60 mmHg, 맥박 124/min, 호흡수 20/min, 체온 38.2˚C 였고, 응급실 방문 2시간 후 수축기 혈압이 70 mmHg로 감소하였 다. 피부, 두경부, 복부, 양측 폐 등의 진찰 소견에서는 특이 증상이 없었으며, 직장수지검사 시에 만져지는 종괴나 압통 등은 없었다.

검사실 소견으로는 말초혈액검사에서 백혈구 26,810/mm³ (호중 구 91%), 혈색소 11.4 g/dL, 혈소판 197,000 mm³, ESR 94 mm/hr, CRP 28.39 mg/dL, AST/ALT 281/94 U/L, CK/LD 3,470/1,128 IU/L 그리고 Na/K/Cl 120/4.5/87 mEq/L였다. 소변 검사에서 고배율 현 미경 시야에서 적혈구, 백혈구 모두 다수 관찰되었다. 단순 흉부 방 사선 사진에서 특이소견은 관찰되지 않았으며, 복부 전산화 단층 촬영에서는 전립선이 전반적인 부종과 함께 크기가 증가되어 있었 고, 전립성 농양을 동반한 급성 전립선염이 의심되는 소견을 보였 다. 이에 환자 전립선 농양에 의한 패혈증이 의심되어 혈액 배양 등 의 추가 검사를 시행하였고, 경험적 항생제 치료로 meropenem 500 mg을 매 12시간마다 투여하였다.

입원 다음 날 시행한 경직장 전립선 초음파에서 전립선 용적은 66 mL로 전립선 비대증과 급성 전립선염 소견을 보였다. 입원 4일 째에는 배뇨곤란에 대해 치골 상부 방광루를 시행하였고, 단순 흉 부 방사선 사진에서 폐부종이 관찰되었다. 이후 점점 심해지는 양 상을 보였으며 입원 7일경부터 패혈성 쇼크 및 양측성 폐렴이 관찰 되었고 급성호흡곤란증후군으로 진행하였다.

내원 당일에 혈액 배양을 2쌍 시행하여 배양 2일째 균의 증식을 확인하였으며, 혈액 배지와 MacConkey 배지에서 계대 배양 후 배 양 15시간 만에 작고 매끈한 집락이 관찰되었다. 좀 더 배양 후 관 찰하였을 때는 주름지고 건조한 금속성 분홍빛의 형태의 집락을 확인할 수 있었다. 배양된 균에서 그람 염색을 실시하여 그람 음성 막대균임을 확인하였고, 그 형태는 안전핀(safety pin) 모양을 나타 내었다(Fig. 1). 이 균의 생화학적 동정을 위해 MicroScan Walk- Away system (Siemens Healthcare Diagnostics, Tarrytown, USA)

과 API 20NE system (Biomerieux, Marcy L’Etoile, France)을 이용 하였고, 그 결과 모두에서 B. pseudomallei가 동정되었고, H2S는 음성, 산화발효 음성, oxidase 양성, indole 음성, 그리고 mannitol 산화 양성 등 B. pseudomallei에 일치하는 소견을 보였다. 이를 확 인하기 위하여 16S rRNA gene sequencing을 추가로 시행하였고, 시발체 518F (5′-CCAGCAGCCGCGGTAATACG-3′)와 800R (5′

TACCAGGGTATCTAATCC-3′)을 이용하여 16S rRNA를 증폭시켰 다. 1,430 bp의 16S rRNA 유전자 염기서열로 GenBank에서 BLAST 를 이용하여 분석한 결과 B. pseudomallei (GenBank accession no. CP002834.1)와 100% (1,428/1,428 bp)의 일치하는 결과를 보였 다. 차순위 일치도를 보인 B. mallei (GenBank accession no.

CP000 548.1)와 99.9% (1,427/1,428 bp)의 상동성을 보였다. Mi- croScan WalkAway system에서 검사된 B. pseudomallei에 대한 항균제 감수성 결과는 CLSI 기준에 의하면 ceftazidime (MIC>16 microgram/mL), trimethoprim/sulfamethoxazole (MIC>2/38 microgram/mL)에 비감수성을 imipenem (MIC≤4 microgram/mL) 에 감수성을 보였다. 장비를 이용한 생화학적 검사와 16S rRNA gene sequencing 결과 등을 종합하여 B. pseudomallei에 의한 감 염으로 생각하였고, 환자는 감수성 결과를 보인 meropenem을 1,000 mg 매 8시간으로 증량하였지만 혈액배양에서 균이 지속적 으로 자라 teicoplanin (400 mg, 매 24시간)을 추가로 투여하였다.

입원 8일째 호흡기 검체를 이용한 배양 검사 결과 정상 상기도 균 들이 관찰되었으며, 입원 10일째 시행한 객담배양검사에서는 Ste- notrophomonas maltophilia가 동정되었다.

환자 입원 11일째 경과관찰을 위해 다시 경직장 초음파 시행하였 고, 당시 전립선염 소견은 보였으나 전립선 농양은 관찰되지 않았 다. 또한 환자 방사선학적으로 폐렴 증상이 더욱 심해졌으며, 호흡 곤란 등이 심해져 기관삽관을 시행하고 집중치료실로 옮겨졌다. 환 자 기계호흡을 비롯한 중환자실 집중 치료에도 불구하고, 조절되 지 않는 패혈성 쇼크 증상이 심해졌으며 입원 12일째 혈압이 저하

A B C

Fig. 1. Colonies on blood agar grew small, smooth and ordinary after 15 hr of incubation (A), but they turned into typical wrinkled appearance af- ter 48 hr of incubation (B). On gram staining, B. pseudomallei is a gram negative rod with a characteristic “safety pin” appearance (C).

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되고 심정지가 발생하여 심폐소생술을 시행하였지만 사망하였다.

고 찰

유비저는 주로 열대 지역인 동남아시아 및 호주 북부의 중요한 풍토병으로 알려져 있으며, 이외에도 태국, 싱가폴, 말레이시아, 캄 보디아, 라오스, 중국 남부 지역도 유행지역으로 보고되고 있다[6].

유비저에 대한 위험인자로는 당뇨, 신장 질환 등과 같은 면역이 저 하된 경우 등이 알려져 있으며, 치료에도 불구하고 사망률이 지역 에 따라 50%에 이르는 것으로 보고되기도 하였다[2]. 국내에서도 본 증례를 포함하여 총 8례가 보고되었고, 이 중 4명이 사망하는 치명적인 경과를 보였다(Table 1) [7]. 최근 해외 여행 그리고 해외 이주노동자들의 증가로 국내에서도 2000년 이후 유비저 감염은 지속적으로 보고되었고, 이들 모두 해외에서의 감염된 것으로, 국 내에서 감염된 환자는 아직까지 보고된 바가 없다. 본 증례의 환자 의 경우도 역시 3개월 전 캄보디아에 일 때문에 체류하면서 유비저 균에 감염이 된 후 귀국한 것으로 생각된다.

유비저는 임상적으로 폐, 간, 비장, 근육, 신장, 전립선, 이하선 등 어느 부위에도 농양을 형성하는 것으로 알려져 있고, 폐가 가장 흔하게 침범되는 경우이다[6]. 국소적인 농양은 흔히 아급성, 만성 적으로 발병하며 수개월에서 수년 후에 발병할 수도 있다. 국내에 서는 두경부 농양, 전립선 농양 그리고 폐농양으로 발병한 유비저 가 각 1례씩 보고된 바 있으며[7-9], 본 환자의 경우 입원 당시 복부 전산화 단층 촬영 검사에서 전립선 농양 소견이 관찰되어 전립선 농양에 의한 균혈증을 의심하였으나, 초음파상 뚜렷한 농양 소견 이 보이지 않아 흡입 검사에 의한 검체 채취가 이루어지지 않았고, 영상 소견만으로는 전립선 농양으로 발병하였다고 생각하기에는 어려움이 있었다.

본 증례의 경우 Microscan Walkaway system과 API 20NE sys- tem을 이용하여 세균의 생화학적 동정을 실시하였고 모두 B.

pseudomallei로 동정되어 진단을 할 수 있었으나 국내에서는 드 문 균이고, 각각 81.8%와 81.7%의 %ID 결과를 보여 이에 대한 확 인을 위해 16S rRNA gene sequencing을 시행하였다. 이 결과 B.

pseudomallei (GenBank accession no. CP002834.1)와 100% 상동 성을 보였고, 추후 고위험병원체 분리신고에 따라 신고 후 질병관 리본부에서 시행한 검사에서도 B. pseudomallei로 동정된 것을 확인할 수 있었다. 유비저의 진단에서 자동화 장비에서는 B. pseu- domallei의 동정의 정확성을 신뢰할 수 없기 때문에 확진을 위해 서 16S rRNA gene sequencing과 같은 핵산을 이용한 방법을 사용 할 것을 권유하고 있다[2, 10].

B. pseudomallei는 일반적인 피부 및 연조직 감염을 일으키는 그람 음성균과 달리 3세대 cephalosporin, penicillin, aminoglyco- side계 항균제에 내성을 보이며, quinolone, macrolide에도 내성을 보이는 경우가 알려져 있다[2, 6]. B. pseudomallei 감염 시 선택항 균제는 다른 3세대 cephalosporin에 비해 효과가 우수하다고 알려 져 있는 ceftazidime 혹은 carbapenem계 항균제로, 10-14일 정맥 주사하는 집중 치료기와 이후 경구로 trimethoprim-sulfamethox- azole과 doxycycline을 12-20주 동안 사용하는 박멸 치료기의 단 계로 나눠 치료한다[2, 4]. 본 증례의 경우는 항균제 감수성 결과에 서 ceftazidime에 비감수성을 imipenem에 감수성을 보였고, 이 결 과는 한국에서 ceftazidime에 비감수성을 보인 B. pseudomallei 가 동정된 첫 번째 증례로 생각된다. 최근 B. pseudomallei가 증가 하고 있는 나라들에서 ceftazidime에 내성을 보이는 증례들을 보 고하였고[11, 12], 이는 ceftazidime으로 치료받은 환자들에서의 높 은 사망률(35%)을 보이는 것과 관련이 있을 것으로 생각되며, 이 와 함께 유비저의 치료에 있어 carbapenem이 중요한 역할을 할 것

Table 1. Cases of B. psudomallei infection in Korea

Case No. Year Area visited Nationality Sex Age Risk factor Clinical diseases Antimicrobial

susceptibility test Treatments Outcome

1 2003 Indonesia Korea M 50 None Pneumonia CAZ → AMC Survive

2 2004 Malaysia Korea M 47 DM Pneumonia CAZ (→ DOX) + SXT Survive

3 2008 Thailand Thailand M 32 DM Septic shock S : CAZ, SXT, CIP, TZP, MEM

R : CEPEPIME Cefepime Death (HD 3)

4 2009 Cambodia Korea M 47 DM Pneumonia

Septic shock

S : CAZ, IMI, CIP Cefepime + azithromycin Death (HD1)

5 2010 Malaysia Korea M 48 DM Pneumonia

Prostate abscess S : CAZ, MEM, SXT CAZ (→ MEM) + SXT Survive

6 2010 Malaysia Korea M 55 None Septic shock

Neck abscess

S : CAZ, IMI, MEM, CIP R : SXT, Colistin

MEM Death (HD 8)

7 2011 Philippine Korea M N/A Tb Lung abscess Survive

case 2013 Cambodia Korea M 66 DM Septic shock S : IMI

R : CAZ, SXT

MEM Death (HD 12)

Abbreviations: DM, diabetes mellitus; Tb, tuberculosis; S, susceptible; R, resistant; CAZ, ceftazidime; AMC, amoxicillin/clavulanic acid; DOX, doxycycline; SXT, trimethoprim-sulfamethoxazole; CIP, ciprofloxacin; TZP, piperacillin/tazobactam; MEM, meropenem; IMI, imipenem; HD, hospital days.

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이라는 것을 시사한다고 하겠다[13, 14].

최근 해외여행 인구 증가와 내국인 해외 취업 그리고 외국인 이 주 노동자의 국내 취업 등이 증가하면서 이와 동반된 열대 감염질 환의 유입이 꾸준히 보고되고 있으며, 유비저 감염의 위험요인으 로 알려진 기상이변이 세계적으로 발생 빈도가 증가함에 따라 해 외유입 감염 사례가 증가할 것으로 보인다. 이에 대해 감염 위험지 역을 방문하는 경우 유비저균은 물이나 흙에 상재하므로 토양이 나 빗물에 피부가 직접 노출되는 것을 피해야 하며 특히 피부상처 가 있을 때에는 가급적 외부에서 활동을 삼가야 할 것이다. 의료진 의 경우 아직까지 유비저의 국내 사례가 드물고 진단을 위해서는 균이 동정되어야 하므로 초기부터 이를 의심하기는 쉽지 않을 것 으로 생각된다. 하지만 이 질환을 의심하지 못하여 초기에 적절한 항균제가 투여되지 못하면 치명적인 임상경과를 가져오기 때문에 만약 당뇨가 있는 성인에서 동남아시아 여행력이 있으며 폐 또는 다른 장기에 농양이 관찰된다면 유비저를 의심하여 원인균 배양 을 실시하고 적절한 경험적 항균제를 사용하여야 하겠다.

요 약

Burkholderia pseudomallei에 의한 감염인 유비저는 주로 동 남아시아 및 호주 북부지역에서 유행하며, 주로 농양 형성, 폐렴 및 패혈증으로 나타나 치명적인 경과를 보이는 질환이다. 환자는 당 뇨를 가진 66세 남자로 캄보디아에 다녀온 3개월 후 패혈증으로 입원하였고 혈액배양 검사에서 B. pseudomallei가 동정되었다. B.

pseudomallei 항균제 감수성 결과 carbapenem에 감수성, trime- thoprim/sulfamethoxazole과 ceftazidime에 비감수성을 보였다.

균주에 감수성을 보이는 carbapenem계열 항균제 치료를 시행하 였으나 균혈증은 지속되었고, 패혈성 쇼크 및 폐렴이 관찰되었으 며 ARDS로 진행하여 입원 12일째 사망하였다. 이는 국내에서 ceftazidime에 비감수성을 보인 첫 번째 사례로, 점차 국내 유입 가능성이 높은 그리고 치명적인 임상경과를 보이는 B. pseudom- allei 감염의 중요성에 대해 보고하는 바이다.

감사의 글

검체 보관에 도움을 주신 박용호 임상병리사께 감사드립니다.

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