대한소화기학회지 2008;51:269-270 □ SELECTED SUMMARIES □
만성 C형간염에서 인슐린 저항성: 제1, 4 유전형, 혈청 HCV RNA치 및 간섬유화의 관계
(Insulin Resistance in Chronic Hepatitis C: Association with Genotypes 1 and 4, Serum HCV RNA Level, and Liver Fibrosis.
Gastroenterology 2008;134:416-423)
요약: 만성 C형간염이 비알코올 지방간염과 인슐린저항 성 등과 상호 관련이 있음이 보고되고 있으나, 그 원인-결과 관계가 아직까지 명확하지 못하다. 이번 연구에서는 만성 C 형간염의 유전형과 혈청 HCV RNA치 및 그에 따른 간섬유 화의 정도의 관계를 알아보고자 하였다. 600명의 환자(만성 C형간염 500명, 만성B형간염 100명)의 환자들을 대상으로 간조직검사와 인슐린저항성(homeostasis model for assess- ment of insulin resistance, HOMA-IR) 및 대사증후군의 각 요 소들을 조사하였다. 로지스틱회귀분석을 통해 당뇨병 및 간 경변증이 없는 만성 C형간염 환자들에서 인슐린저항성, 간 섬유화 등과 관련이 있는 독립인자를 알아보았다. 그 결과, 인슐린저항성은 전체 462명의 당뇨병이 없는 만성 C형간염 환자의 32.4%에서 나타났으며, 이는 대사증후군의 각 요소 들 및 제 1, 4 유전형, 간섬유화, 중증의 지방증과 유의한 상 관관계를 보였다. 특히 과체중의 환자들을 제외한 경우, 인 슐린저항성은 간내 염증 정도와 함께 혈청 내 높은 HCV RNA치와 유의한 상관관계를 보여 주었다. 중증의 간섬유화 는 간경변증이 없는 만성 C형간염 환자 454명 중 51.1%에 서 나타났으며, 이는 남성, 40세 이상, 인슐린저항성, 중등도 이상의 염증도 및 중증의 지방증과 관련을 보였다. 결론으 로 인슐린 저항성은 만성 C형간염의 특징적인 소견으로서, 제 1, 4 유전형, 높은 HCV RNA치와 관련이 있었으며, 간섬 유화 또한 인슐린저항성과 유의한 상관관계를 보여주었다.
해설: 최근 들어 만성 C형간염은 지방대사와 산화 스트 레스, 당뇨병 및 인슐린저항성 등과 관련이 있는 전신 질환 으로 인식되고 있다.1,2 하지만 아직까지 특정 유전형과 인 슐린저항성, 혈청 HCV RNA치 간의 상관관계에 대한 연구 는 부족한 실정이다. 인슐린저항성과 이로 인한 고인슐린혈 증은 비알코올 지방간질환에서 간세포 내 중성지방의 침착 을 유도하는 것으로 알려져 있다. 만성 C형간염에 의해 인 슐린저항성이 유발되는 것인지 아니면 만성 C형간염과 흔 히 동반되는 비알코올 지방간질환에 의해 인슐린저항성이 유발되는 것인지에 관해서는 아직까지 논란의 여지가 있다.
그러나, 여러 실험연구 및 임상연구들을 통해서 C형 간염
바이러스 단백이 지방과 인슐린 대사 과정에 영향을 주며 이를 통해 인슐린저항성을 유발한다는 것이 최근에 대체로 받아들여 지고 있는 추세이다.3-5 만성 C형간염에서 인슐린 저항성은 여러 가지 병태생리 및 임상적인 의미를 갖는다.
첫째, 인슐린저항성은 고인슐린혈증과 고혈당증을 통해 간 성상세포를 자극하며, 이를 통해 결합조직과 세포외기질의 생성을 증가시킴으로써 만성 C형간염에 있어서의 간섬유화 를 촉진시킨다.6,7 둘째, 인슐린저항성은 앞서 언급한 바와 같이 지방대사에 관여하여 만성 C형간염에서 비알코올 지 방간질환의 동반을 증가시키며, 이는 다시 간섬유화의 촉진 은 물론 항바이러스제에 대한 치료 효과에 영향을 주어 지 속적인 바이러스 반응(sustained viral response, SVR)을 떨어 뜨리는 작용을 나타낸다.8,9 또한 인슐린저항성은 본 연구에 서 보인 바와 같이 C형간염 바이러스의 높은 체내 역가와 관련이 있음은 물론, 그 자체로도 항바이러스제의 치료 효 과를 떨어뜨림이 보고되고 있다.10 따라서, 만성 C형간염과 이와 연관된 인슐린 저항성, 그로 인한 비알코올 지방간질 환의 동반 등은 그 발생 기전의 인과관계뿐 아니라, 만성 C 형간염 치료율의 향상에서 중요한 의미를 가진다. 최근 만 성 C형간염은 페그인터페론과 리바비린의 병합요법에 의해 그 치료 효과가 크게 향상되었다. 그러나 아직도 제 1, 4 유 전형을 중심으로 치료에 반응을 보이지 않는 경우가 많게는 50%에 달하고 있어, 이에 대한 개선이 필요한 상태이다. 이 런 의미에서 이번 연구에서 제시한 바와 같이 제 1, 4 유전 형에서 인슐린저항성이 유의하게 높게 나타난다는 점은 중 요한 의미를 갖는다. 만성 C형간염에 대한 치료와 더불어 metformin, PPAR-r agonist와 같은 약제를 이용한 인슐린저 항성에 대한 치료를 병행할 경우 인슐린저항성 감소에 의한 항바이러스제 치료 효과의 개선은 물론 간섬유화 및 비알코 올 지방간질환을 줄이는 효과를 통한 치료의 상승 효과를 얻을 수 있을 것으로 예측되며, 이에 대한 연구가 필요하다.
즉, 인슐린저항성 치료제의 병용에 따른 실제 지속적인 바 이러스 반응(SVR)의 상승 여부, 조직학, 생화학적 호전 여 부, 치료 기간 단축 효과 및 페그인터페론 용량 감축 효과 등에 대한 전향 연구가 필요하다. 그러나 이러한 약제들 자
270 대한소화기학회지: 제51권 제4호, 2008
체가 간독성을 유발할 수 있고, 당뇨병이 동반되지 않은 환 자들에 있어서의 인슐린저항성 억제 효과가 명확히 규명되 지 않아 향후 이러한 점에 대한 연구도 병행되어야 한다.
결론으로 만성 C형간염의 병태생리에서 인슐린저항성은 중요한 역할을 하고 있으며, 이에 대한 치료적인 접근은 향 후 만성 C형간염 치료 분야에서 또 다른 화두가 될 것으로 판단된다.
(정리: 연세대학교 원주의과대학 내과학교실 김문영, 백순구)
참고문헌
1. Mirandola S, Realdon S, Iqbal J, et al. Liver microsomal tri- glyceride transfer protein is involved in hepatitis C liver steatosis. Gastroenterology 2006;130:1661-1669.
2. Lecube A, Hernandez C, Genesca J, Esteban JI, Jardi R, Simo R. High prevalence of glucose abnormalities in patients with hepatitis C virus infection: a multivariate analysis con- sidering the liver injury. Diabetes Care 2004;27:1171-1175.
3. Shintani Y, Fujie H, Miyoshi H, et al. Hepatitis C virus in- fection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance. Gastroenterology 2004;126:
840-848.
4. Kawaguchi T, Ide T, Taniguchi E, et al Koga H, Sata M.
Clearance of HCV improves insulin resistance, beta-cell func- tion, and hepatic expression of insulin receptor substrate 1 and 2. Am J Gastroenterol 2007;102:570-576.
5. Lai MM. Hepatitis C virus proteins: direct link to hepatic ox- idative stress, steatosis, carcinogenesis and more. Gastroenter- ology 2002;122:568-571.
6. Paradis V, Perlemuter G, Bonvoust F, et al. High glucose and hyperinsulinemia stimulate connective tissue growth factor ex- pression: a potential mechanism involved in progression to fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2001;34:
738-744.
7. Ratziu V, Munteanu M, Charlotte F, Bonyhay L, Poynard T.
Fibrogenic impact of high serum glucose in chronic hepatitis C. J Hepatol 2003;39:1049-1055.
8. Poynard T, Ratziu V, McHutchison J, et al. Effect of treat- ment with peginterferon or interferon alfa-2b and ribavirin on steatosis in patients infected with hepatitis C. Hepatology 2003;38:75-85.
9. Harrison SA, Brunt EM, Qazi RA, et al. Effect of significant histologic steatosis or steatohepatitis on response to antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C. Clin Gastroenter- ol Hepatol 2005;3:604-609.
10. Romero-Gomez M, Del Mar Viloria M, Andrade RJ, et al.
Insulin resistance impairs sustained response rate to pe- ginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients. Gas- troenterology 2005;128:636-641.
