위선종과 위선암에서 B cl- x L 단백의 발현

대한소화기학회지 2000;36:745 - 751

2)

접수: 2000년 6월 29일, 승인: 2000년 11월 6일 연락처: 안병민, 301-012, 대전광역시 중구 대흥 2동 520

가톨릭대학교 의과대학 부속 대전성모병원 내과 Tel: (042) 220-9871, Fax: (042) 255-8663

서 론

예정된 세포사(programed cell death) 또는 아포토 시스(apotptosis)는 일반적인 세포의 생활사에 중요

위선종과 위선암에서 B cl- x L 단백의 발현

가톨릭대학교 의과대학 내과학교실, 임상병리학교실*

이동수・이강문・안병민・이은희*・한석원・정인식・박두호

B c l -x L P ro t e i n E x p r e s s i o n i n Ga s tr i c Ad e n o m a a n d Ad e n o c a r c i n o m a

D o n g S o o Le e , M.D., Ka n g Mo o n Le e , M.D., B y u n g Mi n Ah n , M.D., E u n H e e Le e , M .D .*, S o k Wo n H a n , M .D .,

In S i k Ch u n g , M.D. a n d D o o Ho P a r k , M.D.

Departments of Internal Medicine and Clinical Pathology*, College of Medicine, The Catholic University of Korea, Seoul, Korea

Backgroud/Aims: Apoptosis is necessary to appropriately delete cells during organ development,

Recently, Bcl-x has been cloned as a bcl-2-related gene. In human, the Bcl-x gene encodes 2 proteins, a long form (Bcl-xL) and a short form (Bcl-xS), through an alternative splicing mechanism.

The Bcl-xL protein inhibits apoptosis as effectively as Bcl-2 protein. The aim of this study was to investigate the immunohistochemical expression of Bcl-xL protein in the gastric adenoma and gastric adenocarcinoma. Methods: Immunohistochemical staining using monoclonal Bcl-xL antibody was performed on paraffin-embeded specimens obtained from 23 gastric adenomas and 43 gastric adenomcarcinomas. Results: When compared to the intensity observed in adjacent normal mucosal epithelial cells, immunostaining of Bcl-xL was observed in 22 of 23 (96%) adenomas, all of 13 (100%) early adenocarcinomas, and 19 of 30 (63.3%) advanced adenocarcinomas. In gastric adeno- carcinoma, Bcl-xL expression was observed in 24 of 28 (85.7%) intestinal type-adenocarcinomas and 8 of 15 (53.3%) diffuse type-adenocarcinomas. No correlation was observed between Bcl-xL expres- sion and tumor stage. Conclusions: The Bcl-xL expression would be involved in the early phase of gastric carcinogenesis, but not in tumor progression. (Korean J Gastroenterol 2000;36:745 - 751)

Key Words: Bcl-xL, Gastirc adenocarcinoma, Gastric adenoma

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한 역할을 하며, 이러한 정상적인 생리적 과정의 변 화가 암 및 자가면역성 질환, 후천성 면역결핍증, 신 경질환등 병인에 관여한다고 알려져 있다.1,2 Bcl-2 와 Bcl-xL 단백은 아포토시스를 조절하는 중요한 인자로, Bcl-2는 최근에 세포사멸을 조절하는 암유 전자로 18번 염색체에 존재하는 26 kDa정도의 단백 질로 아포토시스에 의한 세포사멸을 억제하는 것으 로 알려져 있다.3 이러한 암유전자의 역할은 초기에 는 여포성 림프종에서 알려지기 시작하여 최근에는 여러 상피 조직 내에서 Bcl-2 발현이 보고되고 있으 며, 위장관점막 내에서는 증식대에서도 발견되고 있 다.4-6 Bcl-2 계열 단백은 아포토시스에 관여하는 중 요한 요소들로 Bcl-2, Mcl-1, Bcl-x, Bax, Bak등이 알려져 있으며, 이들이 비록 구조적으로 일부 동일 성을 가지고 있지만 생물학적 기능은 달라 아포토 시스를 항진시키는 군(Bax, Bak, Bcl-xS)과 아포토 시스를 억제시키는 군(Bcl-2, Mcl-1, Bcl-xL)으로 나 누어진다.7 Bcl-x 단백은 1993년 처음 규명된 것으 로 Bcl-2와 44% 정도에서 구조적으로 유사성을 보 인다. 사람에게서는 Bcl-x 단백은 두 가지의 이형체 (Bcl-xL, Bcl-xS)로 나누어진다. 이 두 이형체는 분 자량 및 서로의 기능이 달라 Bcl-xL은 23 kDa 정도 로 아포토시스를 억제하며 Bcl-xS는 19 kDa 정도로 아포토시스를 증가시키는 것으로 알려져 있다.7,8 Bcl-xL 단백에 대한 연구는 Bcl-2 단백에 비해 현재 미비한 상태로 위암, 대장암, 췌장암에서의 연구결 과들이 일부 보고되고 있으며, 특히 췌장암에서는 Bcl-xL 단백의 발현 정도가 예후와 관련이 있는 것 으로 보고되고 있다.9-11 현재 위선종은 위선 상피세 포에서 발생하는 비교적 흔한 양성 종양으로 위선 종의 크기가 2 cm 이상인 경우 3.5-20.8%에서 악성 으로 진행하는 전암질환으로 알려져 있다.12 위암은 우리 나라 암 발생의 수위를 차지하는 질환으로 위 암의 발생 원인이나 발암기전을 분자생물학적 수준 에서 규명하기 위하여 많은 연구가 이루어지고 있 다. 그러나 Bcl-2 계열 단백에 속하는 것들의 개개 의 정확한 작용기전 및 상호간의 역할에 대해서는 아직도 잘 알려져 있지 않으며, 특히 위암에서의 Bcl-x 단백에 대한 연구는 극히 미미한 상태이다.

이에 본 저자들은 위선종 및 위선암 내에서 면역조

직화학적 검사 방법으로 아포토시스를 억제시키는 대표적인 유전자인 Bcl-xL 단백의 발현 유무를 관 찰하여, 위선종에서의 이형성에 따른 발현도 차이 및 위선암에서의 병기에 따른 발현도의 차이를 관 찰하여 Bcl-xL 단백의 위암 발생 및 예후에 대한 관 련성을 보고자 하였다.

대상 및 방법

1. 대 상

1997년 1월부터 1999년 8월까지 가톨릭의과대학 부속 대전성모병원에서 상부위장관 내시경적 또는 외과적으로 절제된 66예의 위선종 또는 위선암 조 직을 대상으로 실시하였다. 총 66예중 위선종 23예, 위선암 43예였다. 위선종 23예 중 남자 17예, 여자 6 예, 평균 연령은 60.6세였다. 위선암 43예 중 남자 28예, 여자 15예, 평균 연령은 63.4세였다.

2. 방 법

1) 위선종 및 위선암의 조직학적 분류

위선종의 이형성 정도는 Goldstein과 Lewin 등13 이 제안한 이분법(low grade/high grade)을 이용하였 다. 위선암의 조직학적 분류는 Lauren 분류법14에 따 라 장형(inestinal type)과 미만형(diffuse type)으로 분류하였으며, 종양의 TNM기는 AJCC (American Joint Committe on Cancer)15에 의거하여 I, II, III, IV기로 분류하였다.

2) 면역조직화학적검사

채취한 조직은 포르말린에 고정하고 파라핀 포매 된 조직에서 5 μm 두께의 절편을 얻어 poly-L- lysine으로 처리한 슬라이드에 부착하였다. 가능하 면 정상 상피 조직을 포함하였으며 내부 대조군이 되도록 하였다. 탈파라핀과 함수과정을 거친 후 증 류수로 세척하였다. 항원성 회복을 위해 citrate 완충 용액(10 mM, pH 6.0)에 슬라이드를 담근 후 전자오 븐을 이용하여 10분간씩 2회 총 20분간 처리하였다.

PBS로 3회 세척한 후 3% 과산화수소로 10분간 처 리하였다. 사용한 일차항체는 쥐의 단클론성 항 Bcl-xL (mouse monoclonal anti-human Bcl-xL onco-

이동수 외 6인. 위선종과 위선암에서 Bcl-xL 단백의 발현 747

protein, Zymed Laboratories Inc, San Francisco, USA)를 1:20으로 희석하여 사용하였으며 실온에서 100분간 반응시켰다. PBS로 3회 세척하고 이차항체 인 link antibody (LSAB kit, DAKO, Glostrup, Denmark)를 실온에서 20분간 부착시킨 후 PBS로 3 회 세척하고 streptavidin-HRP (DAKO, Glostrup, Denmark)로 10분간 도포한 후 세척한 다음 AEC로 발색시켜 10% Mayer' s Hematoxyline으로 대조염색 하였다. 염색 결과의 판정은 염색이 되지 않은 경우 를 음성(-)으로, 점막하에 있는 림프구와 같은 강도 를 강양성(++), 미미한 정도를 약양성(+)으로 판정 하였다.

3) 통계 방법

위선종 및 위선암 조직에서 Bcl-xL단백 발현의 차이는 chi-square, Wilcoxon 2-Sample Test 및 Krus- kal-Wallis Test를 사용하였으며 통계학적 유의수준 은 P값이 0.05미만인 경우로 하였다.

3. 결 과

1) 대상 조직의 분석

위선종 내 조직학적 등급은 총 23예 중 저이형성 군은 12예, 고이형성군은 11예이었다. 위선암 조직 학적 분류상 장형이 28예, 미만형이 15예였고, 조기 위암이 13예, 진행성 위암이 30예이었다.

2) 위선종에서 B cl- x L 단백의 발현

위선종 23예 중 22예(95.7%)에서 양성을 보였다, 위선종 내 조직학적 등급에서는 저이형성군 12예 중 12예(100%), 고이형성군 11예중 10예(91%)에서 양성을 보였다. 병변 부위에서는 위전정부 12예 중 12예(100%)에서 양성을 보였으며, 위체부 11예 중 10예(91%)에서 양성을 보였다. 위선종의 크기에서 는 1.5 cm 미만인 경우 13예 중 12예(92%)에서 양 성을 보였으며, 1.5 cm 이상인 경우 10예에서 10예 (100%)에서 양성을 보였다. Bcl-xL 단백의 발현 강 도에서는 조직학적 등급, 병변의 위치 및 크기에 따 른 통계학적 유의한 차는 보이지 않았다(p=0.7679, 0.1841, 0.2642)(Table 1, Fig. 1)

3) 위선암에서 B cl- x L 단백의 발현

위선암 43예 중 32예(74%)에서 양성을 보였다.

Lauren 분류법14에 의한 장형 28예 중 24예(85.7%) 에서 양성을 보였으며, 미만형 15예 중 8예(53.3%) 에서 양성을 보였으며, 조기 위암 13예 중 13예 (100%)에서 양성을 보였으며, 진행성 위암 30예 중 19예(63.3%)에서 양성을 보였다. 림프절 전이에 따 른 Bcl-xL단백의 발현을 보면 림프절 전이가 있는 23예 중 17예(73.9%), 림프절 전이가 없는 20예 중 15예(75%)에서 양성을 보였으며, TNM 분류15에 의

Table 1. Expression of Bcl-xL in Gastric Adenoma

Bcl-xL expression (n) Negative Weak Strong Histological Grade

Low grade (n=12)*

High grade (n=11)*

Location

Antrum (n=12)†

Body (n=11)†

Size

1.5 (n=13) 1.5 (n=10)

0 1 0 1 1 0

4 3 6 1 2 5

8 7 6 9 10 5

* p>0.05.

† p>0.05.

p>0.05.

Fig. 1. Immunostainging for Bcl-xL in adenoma tissue of stomach. Increased immunoreactivity for Bcl-xL protein is observed (×100).

748 The Korean Journal of Gastroenterology : Vol. 36, No. 6, 2000

한 발현을 보면 I기가 12예(92.3%), II기가 6예 (66.7%), III기가 10예(76.9%) IV기가 4예(57.1%)에 서 양성을 보였다. Bcl-xL 단백의 발현 강도에서는 미만형보다 장형이, 진행성 위암보다 조기 위암에서 의의 있게 높았으며(p=0.029, 0.041), 림프절 전이 유무 및 TNM 분류에 의한 병기에 따른 차이는 없 었다(p=0.762, 0.346)(Table 2, Fig. 2)

고 찰

아포토시스의 과정은 세포 수를 조절하는 중요한 기전으로 원형질막의 수포 형성, 염색체 농축, DNA 파열과 같은 특징적인 형태학적, 생화학적 모습으로 괴사와는 다른 특징들을 가지고 있다.16 최근에는 이 러한 아포토시스가 암유전자의 활성 또는 암억제 유전자의 비활성으로 유발되는 암 발생 및 진행에 있어 방어하는 역할을 수행한다는 가정이 제기되고 있다.17,18 또한 항암치료에 있어 화학요법 및 방사선 치료에 의한 종양세포 소멸은 아포토시스에 의해 유발된다고 알려져 있다.1,19 Bcl-2 계열 단백은 아포 토시스를 조절하는 중요한 인자로 Bcl-2, Mcl-1, Bcl-x, Bax, Bak 등이 알려져 있다. 이들은 비록 구 조적으로 일부 동일성을 가지고 있지만 생물학적 기능은 달라 아포토시스를 항진시키는 군(Bax, Bak, Table 2. Expression of Bcl-xL in Gastric Adeno-

carcinoma

Negative Weak Strong Lauren' s classification

Intestinal type (n=28)*

Diffuse type (n=15)*

Depth of invasion EGC (n=13)†

AGC (n=30)†

LN metastasis Negative (n=23) Positive (n=20) TNM stage

I (n=13)§

II (n=10)§

III (n=13)§

IV (n=7)§

4 7 0 11 5 6 1 4 3 3

11 6 7 10 9 8 7 4 4 2

13 2 6 9 6 9 5 2 6 2 EGC, early gastric cancer; AGC, advanced gastric cancer; LN, lymph node.

* p<0.05.

† p<0.05.

p>0.05.

§ p>0.05.

Fig. 2. Immunostainging for Bcl-xL in adenocarcinoma tissue of stomach.

(A) Increased immunoreactivity of Bcl-xL protein is observed in well differentiated type (×100); (B) No immunoreactivity is observed in poorly differentiated type (×200).

Lee, et al. Bcl-xL Protein Expression in Gastric Adenoma and Adenocarcinoma 749

Bcl-xS)과 아포토시스를 억제시키는 군(Bcl-2, Mcl- 1, Bcl-xL)으로 나누어진다.7 Bcl-2 유전자는 26kDa 정도의 단백으로 여포성 림프종에서 t(14:18) 염색 체 전좌와 관련이 있는 것으로 처음 발견되었으며, 아포토시스로부터 세포를 보호하는 것으로 알려져 있다.20 위장관에서 Bcl-2는 담관세포, 대장상피세 포, 췌장상피세포에서 주로 발현되며, Bcl-2 계열의 유전자들 Bcl-x, Bak, Bax, Bad에 의해 조절된다.1,21 위장관질환에서의 Bcl-2 발현에 대한 국내 연구 결 과를 보면 대장선종 및 선암에서는 60%, 70.8%에서 과발현을 보이고, 위선종 및 선암에서는 74%, 13%

에서 과발현을 보였다.22,23 또한 Helicobacter pylori 감염과 아포토시스, Bcl-2 및 세포증식과의 연관성 에 대한 연구 보고가 있다.24 Bcl-x 단백은 1993년 Boise 등3에 의해 규명된 유전자로 닭의 흉선 및 뇌 에서 풍부하게 발현되며, 사람에서는 Bcl-x 단백은 두 가지의 이형체(Bcl-xL, Bcl-xS)로 나누어진다. 이 두 이형체는 분자량 및 서로의 기능이 달라 Bcl-xL 은 23 kDa 정도로 아포토시스를 억제하며 Bcl-xS는 19 kDa 정도로 아포토시스를 증가시키는 것으로 알 려져 있다.7,8 위장관질환에서의 연구 보고들은 주로 대장질환에서 이루어져 원발성 대장암 및 선종에서 의 Bcl-xL 단백의 발현은 주위 정상 조직보다 높게 나타났으며, 선종에서 조직학적 등급에서 심한 이형 성이 있는 경우에서 발현율이 높아 Bcl-xL 단백이 대장암 발생 과정에 관여할 것이라는 연구 보고가 있다.10 위암에서의 연구 결과는 위선종에서 55%, 조기 위암 63%, 진행성 위암 50%에서 발현되고 미 만형보다 장형의 위암에서 발현율이 높은 것으로 보고하였다.9 본 저자들의 연구 결과에서도 위선종 에서 95.7%, 조기 위암 100%, 진행성 위암 63.3%로 조기 위암에서의 발현율이 높았고, 장형에서 85.7%

로 미만형보다 높은 결과를 보여 위암에서의 Bcl-xL 단백의 과발현이 위암 발생에 관여할 것으로 생각 된다. Bcl-2 계열의 유전자들과 위암과의 예후에 관 한 연구에서는 Bcl-2, Bax, Bcl-x, Mcl-1은 위암 진 행과는 관련이 없다는 연구 결과가 있다.25 Bcl-xL 단백과 암의 예후에 관련한 연구는, 위암에서의 Bcl-xL 단백이 예후와 관련이 있는지에 대한 연구 보고는 없으나 췌장암에서 암 병기 및 생존율과 관

련이 있다는 보고가 있으며, 대장암에서의 연구 보 고에서는 Bcl-2 단백보다 Bcl-xL 단백이 대장암의 진행에 더 관여한다는 보고가 있다.11 본 저자들의 연구 결과에서는 이와는 다르게 위선암에서 임파절 전이 유무, 암 병기에 따른 차이를 보이지 않아 위 암의 진행 과정에서는 Bcl-xL 단백은 관련이 없을 것으로 생각된다. 이에 대한 정확히 규명된 문헌은 없으나 Bcl-2 단백의 연구 보고에 의하면 Bcl-2가 위암 발생의 초기에 관여하고, 위암의 진행과 함께 다른 인자가 관여한다는 보고와 종양의 진행과 함 께 Bcl-2 유전자의 결손이 관련이 있을 것이라는 일 부 저자들이 있다.26,27 본 저자들의 연구 결과를 보 면 비록 환자의 생존율에 대한 추적 연구는 하지 않 았으나 아포토시스를 조절하는 중요한 인자인 Bcl-xL 단백의 과발현이 전암질환인 위선종 및 조 기 위암에서 비교적 높게 나타나 Bcl-xL 단백이 위 암 발생 초기에 관여하나 위암 진행에 있어서는 관 여하지 않는 것으로 보이며 이에 대해서는 향후 다 른 유전자들과의 비교연구를 포함한 전향적인 연구 가 필요할 것으로 생각된다.

요 약

목적: 위선종 및 위선암 내에서 면역조직화학적 검사 방법으로 아포토시스를 억제시키는 대표적인 유전자인 Bcl-xL 단백의 발현 유무를 관찰하고, 위 선종에서의 이형성에 따른 발현도 차이 및 위선암 에서의 병기에 따른 발현도의 차이를 관찰하여 Bcl-xL 단백의 위암 발생 및 예후에 대한 관련성을 보고자 하였다. 대상 및 방법: 가톨릭의과대학 부속 대전성모병원에서 상부위장관 내시경적 또는 외과 적으로 절제된 66예의 위선종 또는 위선암 조직을 대상으로 실시하였다. 총 46예 중 위선종 23예, 위 선암 43예였다. 위선종의 조직학적 등급은 이분법을 이용하였으며, 위선암의 조직학적 분류는 장형과 미 만형으로 분류하였고 종양의 TNM기는 I, II, III, IV 기로 분류하여 면역조직화학적 염색을 실시하였다.

결과: 위선종에서 Bcl-xL 단백의 발현 강도는 조직 학적 등급, 병변의 위치 및 크기에 따른 통계학적 유의한 차는 보이지 않았다(p=0.7679, 0.1841,

750 대한소화기학회지 : 제 36 권 제 6 호 2000

0.2642). 위암에서 Bcl-xL 단백의 발현 강도는 미만 형보다 장형이, 진행성 위암보다 조기 위암에서 의 의 있게 높았으며(p=0.029, 0.041), 림프절 전이 유 무 및 TNM 분류에 의한 병기에 따른 차이는 없었 다(p= 0.762, 0.346). 결론: Bcl-xL 단백은 위암 발 생 초기에 관여하나 위암 진행에 있어서는 관여하 지 않는 것으로 보이며 이에 대해서는 향후 다른 인 자들과의 비교연구를 포함한 좀더 전향적인 연구가 필요할 것으로 생각된다.

색인단어: Bcl-xL, 위선종, 위선암

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