대한소화기학회지 2007;50:136-139 □ EDITORIAL □
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Correspondence to: Ho Soon Choi, M.D.
Department of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine, 17, Haengdang-dong, Seongdong-gu, Seoul 133-791 Korea
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근치 절제술을 받은 환자의 예후 분석을 통한 조기간외담관암 정의에 대한 검토
한양대학교 의과대학 내과학교실
최 호 순
Assessment of the Definition of Early Extrahepatic Bile Duct Cancer through the Prognosis Analysis of Patients
Who Had Received Curative Resection Ho Soon Choi, M.D.
Department of Internal Medicine, Hanyang University College of Medicine, Seoul, Korea
담관암(bile duct cancer)은 다른 소화관 암에 비하여 빈도 가 적고 증상 발현이 늦어 진행된 상태로 진단하는 경우가 많다. 진행암인 경우에는 진단 당시에 근치 절제가 불가능 한 경우가 50% 정도로 예후가 불량하다. 수술은 담관암의 유일한 근치법이므로 담관암을 조기에 진단하여 근치 절제 술을 시행하는 것이 장기 생존율을 높이기 위해서 매우 중 요하다.1-5 최근에 담관암의 진단방법들이 개선되었으나 진 행이 완만하고 원격전이가 적고, 조기암에 대한 정의와 개 념에 대한 이해가 부족하여 아직까지도 조기담관암을 수술 전에 진단하는 것은 어렵다.1
조기담관암을 진행담관암과 구분하고자 하는 목적은 위 장관 암처럼 조기에 병변을 진단하여 근치 치료를 시행하여 좋은 예후를 기대할 수 있는 병기를 결정하고자 하는 것이 다. 그러나 아직까지도 보고된 조기담관암의 빈도가 많지 않고, 임상 특징 및 장기 추적관찰에 대한 성적이 잘 알려져 있지 않아 조기담관암의 정의와 개념은 널리 상용화되고 있 지는 않다. 따라서 이번 글에서는 최근의 연구를 중심으로 조기담관암의 정의, 임상 및 병리 특징, 생존율 등을 알아봄 으로써 조기담관암에 대한 이해를 높이고자 한다.6-13 담관은 해부학적으로 간외와 간내담관으로 분류하고, 간 외담관은 간문부, 하부간외담관, 간내담관은 간내큰담관(large
intrahepatic bile duct), 간내작은담관(small intrahepatic bile duct)로 구분된다.14-17 담관계는 다른 소화관과 해부학적인 층상구조가 달라 점막근판(muscular mucosa), 점막하층, 고 유근층이 거의 없고, 담관상피세포로 구성된 점막층(mucosa), 결체조직과 근섬유로 구성된 섬유근층(fibromuscular layer) 으로 구성되어 있으며, 외측에 장막하층(subserosa)과 장막층 (serosa)이 있다.18,19 담관상피세포는 크기에 따라 큰상피세 포와 작은상피세포로 구분된다. 간내큰담관과 간외담관은 기능과 표현형이 동일한 큰상피세포로 덮여 있으며, 층상구 조도 유사하여 해부학적으로 동일하게 생각한다. 반면에 간 내작은담관은 기능과 표현형이 다른 작은상피세포로 덮여 있어 간내큰담관 혹은 간외담관과 구분되므로 조기담관암 을 논하는 경우에는 말초 담관상피세포암종은 제외하는 것 이 일반적이다.2,18-20
담관계는 이와 같이 위장관과 층상구조가 다르므로 조기 담관암은 다른 위장관 조기암과 다르게 정의되어야 하며, 침윤 양상, 림프절 전이, 원격전이 등이 차이가 있다. 조기 담관암에 대한 개념은 1983년 Japan Biliary Association에서 제창되었으며,21 당시에는 간외담관벽의 침윤정도를 기준으 로 하여 점막 또는 섬유근층에 국한된 간외담관암이 수술 후에도 생존율이 높았다. Mizumoto 등9은 암세포 침윤이 점
최호순. 근치 절제술을 받은 환자의 예후 분석을 통한 조기간외담관암 정의에 대한 검토 137
막 또는 섬유근층에 국한된 경우를 조기간외담관암으로 정 의하였고, 이후에 많은 연구들이 이 정의를 사용하고 있 다.6-13 그러나 대부분 산발적으로 수술 후에 진단된 조기담 관암을 대상으로 시행한 후향 연구이고, 증례가 적다는 한 계점이 있고, 간내담관암을 포함한 연구는 전혀 없다.2 차 등2,6은 최근 연구에서 간내큰담관은 조직학적으로 간외담관 과 유사하고, 섬유근층을 동반하고 있어서 간내작은담관을 제외한 간외담관과 간내큰담관은 동일한 조기담관암의 정 의를 사용할 수 있다고 하였다.22 따라서 조기담관암의 정의 를 “림프절전이와 관계없이 원격전이가 동반되지 않은 간 외담관 혹은 간내큰담관의 점막 또는 섬유근층에 국한된 담 관암”이라 하였다.2,6
American Joint Committee on Cancer (AJCC) 병기분류 체 계23와 Mizumoto 등9의 종양침윤 정도의 분류는 서로 다르 며, 최근에 개정된 AJCC 6판24에서는 T1은 “조직학적으로 담관벽에 국한된 종양”이라고 불명확한 정의를 사용하므로 T 분류체계에 문제점을 보여주었다. Mizumoto 등9은 간외담 관암의 침윤정도를 점막층, 섬유근층, 섬유근층하 결체조직, 장막하층, 장막층으로 나누었고, AJCC 5판 T 병기 분류는 점막층, 섬유근층, 섬유근층하 결체조직, 인접장기 침윤으로 구분하였다. 반면에 6판에서는 5판의 T1a, T1b를 합쳐서 T1 으로 표시하였다. 5판의 T분류가 6판의 T분류에 비하여 담 관벽의 층상구조를 세분화하여 분류함으로써 종양의 침윤 정도를 분류하는 데 용이하며, 각각의 T병기 간에 기준이 명확한 반면에 6판의 T분류는 담관벽 층상구조에 대한 분 류 없이 담관벽만을 기준으로 하였기 때문에 종양의 침윤정 도를 평가하는 것이 어렵고, 관찰자마다 병기를 표현하는 것이 다소 불명확하다.
조기담관암의 정확한 발생빈도는 알 수 없지만 수술을 시 행한 담관암을 대상으로 한 연구에서 담관암의 3-10%였
다.6-13,25,27 보고에 의하면 8년간 수술을 시행한 614명의 원발
담관암에서 조기담관암은 약 61명(10%)였고, 이 중 조기간 외담관암 9%, 조기간내담관암 11%였다.6
조기담관암은 60대에 많이 발생하고, 남자에서 여자보다 조금 더 많이 발생한다.6-13,26 특징적인 임상증상은 없으며, 증상 없이 발견되는 경우가 39%, 황달이 없는 경우가 84%
이다.6 담관암의 위험인자인 간내담석, 간흡충증, 담관낭종, 담관유두종증(papillomatosis) 등은 조기담관암 발생과 관계 있으며,3,4,6,27,28
이런 만성적인 담관질환에서는 담관의 만성 염증으로 담관섬유화와 담관상피의 형성이상을 유도하여 조기담관암을 유발할 수 있다.2
특징적인 검사실 소견으로는 알카리 포스파타제, gamma glutamyltransferase 등과 같은 담관질환 관련 간기능검사 수 치가 자주 상승하고,2,6,27 15% 정도에서 CA19-9와 같은 종양 표지자도 증가할 수 있다.2,6
최근 일본의 Liver Cancer Study Group은 담관암을 육안적 인 형태에 따라 종괴형성형(mass forming), 담관침윤형(peri- ductal infiltrating), 담관내증식형(intraductal growing type)으로 분류하였다.29 담관침윤형은 진행담관암에서 가장 흔한 육 안형인 반면에 담관 내 증식형은 조기담관암에서 가장 흔한 육안형이며 빈도는 47-100%였다.2,6-13,30
진행담관암은 90% 이상이 샘암종이나,4 조기담관암은 약 10-67%가 샘암종이고,9,11,12,18 31-90%가 유두암종이다.2,6,8,9,11,12,30
조기담관암은 담관내증식형이거나 유두암종이라서 대부분 담관상피를 따라서 표재성으로 성장하거나 진전되므로 섬 유근층을 지나서 담관벽심부로 침윤하지 않는 것 같다.5,6 조기담관암은 국소침윤성향이 낮아 정맥 혹은 신경주위침 윤, 림프절전이가 낮고, 진행담관암에 비하여 림프절전이나 국소침윤 소견이 없는 경우가 약 71-87%였다.6,9,11,13
조기담관암을 진단하기 위해서는 침습 혹은 비침습적인 진단법을 이용한 종합적인 접근이 필요하다. 조기담관암은 담관 내에 종괴를 형성하므로 담관내강의 종괴와 담관벽이 잘 보존되어 있는 것이 복부 초음파와 복부 CT의 특징이 다.13 그러나 종괴가 작은 경우에는 복부 초음파나 복부 CT 로 종괴 발견이 불가능하여 약 50%에서는 종괴를 확인할 수 없다.6 영상진단으로 종괴를 발견할 수 없는 경우에도 조 기담관암에서는 93%에서 알칼리 포스파타제, gamma gluta- myltransferase 등과 같은 간기능검사 수치가 상승하거나 담 관이 확장된 소견을 보였다.6 Magnetic resonance cholangio- graphy (MRC)는 병변의 상하부담관을 동시에 관찰할 수 있 어 침윤범위와 진전도를 관찰하는 데 용이하다. 방사선 소 견만으로 양성과 악성의 감별이 쉽지 않고, 대부분의 환자 는 증상이 없으므로 악성질환에 대한 확신없이 수술을 권유 하는 것은 어렵다. 따라서 간외조기담관암이 의심되면 내시 경역행담췌관조영술(ERCP)을 이용한 솔 세포진단이나 조직 검사를 시행한다. 경구담관경은 병변을 직접 관찰할 수도 있고, 최근에는 내시경초음파(EUS)로 확장된 담관벽을 관찰 하고 암이 의심되면 내시경초음파 세침흡인천자검사(EUS- FNA) 혹은 조직검사를 시행할 수 있다.2,6 EUS와 관내 미세 초음파내시경(IDUS)은 담관벽 층상구조를 잘 관찰할 수 있 어서 앞으로 조기담관암의 진단에 중요한 역할을 할 것이 다.1 경피경간담관경은 조기간내담관암의 진단과 조직검사 에 유용하고, 소견으로는 미세한 점막변화, 신생혈관, 유두 형종괴 등이 있다. 최근에는 digital image analysis (DIA)와 fluorescence in situ hybridization (FISH) 등도 진단에 이용되 고 있다. Positron emission tomography (PET)검사는 담관침윤 형보다는 1 cm 이하의 작은 결절형 담관암을 진단하는 데 유용하고, 조직진단이 어려운 경우에는 hot uptake로 악성을 진단할 수도 있다.2,5,6
무증상의 환자가 우연히 건강진단을 하거나 비특징적인
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혹은 이상한 복통, 우연히 발견된 간기능장애(알카리 포스 파타제, gamma glutamyltransferase)로 복부 초음파를 시행하 여 확장된 담관이 발견된 경우에는 늘어난 담관을 평가하기 위하여 조영증강담관 CT 혹은 MRC를 시행한다. 국소적인 담관협착이나 담관 내 용종성의 종괴와 근위부 담관 확장이 발견되는 경우에는 담관암을 의심할 수 있다. 병변의 위치 가 간외담관이라면 솔 세포진단과 조직검사를 포함한 ERCP, EUS-FNA, 경구담관경 등을 시행한다. 만약 병변이 간내담 관이라면 PET를 시행하여 hot uptake가 발견되면 개복을 시 행하고, PET 음성이면 경피경간담관경검사와 조직검사를 시행한다.2,6
담관암의 위험인자가 있는 경우에는 주기적인 간기능 검 사, 종양표지자, 복부초음파를 시행하여, 간기능과 종양표지 가가 증가하거나 늘어난 담관이 발견되면 조영증강담관 CT 혹은 MRC를 시행한다. 담관협착 및 확장이 새로 발견되거 나 진행된 경우나 담관 내 종괴가 발견되면 위에서 기술된 것처럼 병변의 위치에 따라 검사를 진행한다.2,6
진행담관암은 진단 시에 이미 50% 이상에서 절제가 불가 능하며, 수술 후에도 5년 생존율은 15-35%이다.3,4,15,27 반면 에 조기담관암의 수술결과는 좋아서 5년 생존율은 약 80- 100%이다.6-13 따라서 조기담관암을 진단하여 근치 수술을 시행하는 것이 담관암의 예후를 개선하는 방법이다. 조기담 관암의 수술 후 재발은 매우 드물며 보고에 따라서 거의 없 거나 약 13%이다.6-9
예후를 결정하는 주된 요인은 담관암의 조직학적인 세포 형보다는 조기담관암의 조기발견이다. 즉 담관암 중에 유두 암종은 예후가 가장 좋은 암이지만 생존율을 높이는 것은 조기담관암을 조기에 진단하는 것이다.2
이번 호에 게재된 김 등31의 연구는 근치 수술을 시행한 간외담관암에서 좋은 예후를 기대할 수 있는 “점막 또는 섬 유근층에 국한된 조기간외담관암”의 정의를 재검토해보고 진행암과 비교하여 조기간외담관암의 임상특징 및 수술 후 생존의 예후인자가 무엇인지를 알아보고자 하였다. 특히 담 관벽의 해부학적인 층상구조가 다른 위장관과 다르고, 현제 종양의 병기분류에 널리 사용되고 있는 AJCC 병기분류체 계와 Mizumoto 등의 조기간외담관암의 정의는 종양의 침윤 정도가 서로 다르며, 최근에 개정된 AJCC 6판에서는 T1을 담관벽에 국한된 종양으로 불명확한 분류를 하는 등 T분류 체계에 문제점이 있어서 최근까지 널리 사용되고 있는 조기 간외담관암의 정의를 검토하였다.
간외담관암으로 수술을 시행하고 재발 및 생존 여부를 확 인 한 79명을 대상으로 생존기간과 예후인자 간에 다변량분 석을 하였다. 생존율에 영향을 주는 인자는 T 병기였고, 따 라서 T병기를 기준으로 생존율과의 상관관계를 분석하였다.
점막층(T1a)에 국한된 경우가 5예, 섬유근층(T1b)을 침윤한
경우가 12예로 조기간외담관암은 17예(21.5%)였고, 5년 생 존율은 77.6%로 진행암보다 의미있게 높았다. T1군을 조기 간외담관암, T2 이상을 진행암으로 정의하여 양군을 비교한 결과 조기암에서는 진행암에 비하여 미만 침윤형이 적고 유 두암종이 많았다. 따라서 이번 연구에서는 점막층 또는 섬 유근층에 국한된 경우를 조기간외담관암으로 정의하는 것 이 수술 후 생존율을 높이고 좋은 예후를 기대할 수 있어서 타당하며, 조기간외담관암은 유두 용종형이 많았고, 침윤성 이 적고 유두암종이 많았다.31
이번 연구는 후향 연구이고, 생존 예후인자를 분석하기에 는 조기담관암의 빈도가 적다는 문제점이 있으며, 대부분의
보고들6-13,32과 마찬가지로 주로 간외담관암만을 대상으로
분석하였다. 그러나 현재 사용 중인 병리학적인 AJCC 병기 분류에 문제점이 있음을 지적하였고, 정확한 병기분류를 위 한 추가 연구의 필요성을 주장하였다.31
아직도 담관암의 예후는 불량하며 수술 외에는 획기적인 치료방법이 없으므로, 담관암의 예후를 위해서는 조기담관 암을 조기에 발견하여 근치적인 수술을 시행하는 것이 필수 적이다. 세계적으로 광범위하게 통용되는 조기담관암의 정 의는 없지만 조기담관암에 대한 개념을 잘 이해하고 조기암 을 의심할 수 있는 상황에 관심을 갖는다면 조기담관암을 진단할 수 있고, 결과적으로 담관암의 예후를 향상시킬 수 있을 것이다. 또한 많은 연구에서 조기간외담관암에 대한 정의는 사용하고 있지만 조기간내담관암에 대한 연구는 거 의 없는 실정이다. 따라서 차 등2,6이 제안한 간외담관암과 간내담관암을 포함하는 조기담관암의 정의는 향후 조기간내 담관암에 대한 많은 연구와 국제적인 의견 통합이 필요하다.
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