Korean J Gastroenterol Vol. 72 No. 5, 271-273 https://doi.org/10.4166/kjg.2018.72.5.271 pISSN 1598-9992 eISSN 2233-6869
RESEARCH UPDATE
Korean J Gastroenterol, Vol. 72 No. 5, November 2018 www.kjg.or.kr
와파린 및 새로운 경구용 항응고제를 복용하는 환자에서의 치료 내시경과 관련된 위장관 출혈 및 혈전색전증의 위험
나희경
울산대학교 의과대학 서울아산병원 소화기내과
Therapeutic Endoscopy-related Gastrointestinal Bleeding and Thromboembolic Events in Patients Using Warfarin or Direct Oral Anticoagulant
Hee Kyong Na
Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea
Article: Therapeutic Endoscopy-related GI Bleeding and Thromboembolic Events in Patients Using Warfarin or Direct Oral Anticoagulant: Result from a Large Nationwide Database Analysis (GUT 2018;67:1805-1812)
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교신저자: 나희경, 05505, 서울시 송파구 올림픽로43길 88, 서울아산병원 소화기내과
Correspondence to: Hee Kyong Na, Division of Gastroenterology, Department of Internal Medicine, Asan Medical Center, University of Ulsan College of Medicine, 88 Olympic-ro 43-gil, Songpa-gu, Seoul 05505, Korea. Tel: +82-2-3010-5676, Fax: +82-2-476-0824, E-mail: [email protected], ORCID: https://orcid.org/0000-0001-6764-9099 Financial support: None. Conflict of interest: None.
요약: 내시경 시술 전 일시적으로 항응고제를 중단하는 것 은 위장관 출혈의 위험과 혈전색전증의 위험 사이에 적절한 균형을 잡기 어렵기 때문에 논란의 여지가 많다.1-3 와파린은 새로운 경구용 항응고제(direct oral anticoagulant agent, DOAC)보다 임상의에게 더 친숙하고, 효과를 쉽고 빠르게 전 환시킬 수 있다는 장점이 있지만 복잡한 약역동학 특징과 좁 은 치료적 범위 때문에 관리가 어렵다. 반면, DOAC는 약물의 모니터링 및 용량 조절 없이 정해진 용량으로 처방이 가능하 며, 빠르게 작용하고, 반감기가 짧아 관리가 쉽지만 해독제가 없다는 단점이 있다.
이전 연구들에서 DOAC를 복용한 환자들은 와파린을 복용 한 환자들보다 시술과 관련되지 않은 위장관 출혈의 위험이 높았다고 보고한 바 있다.4,5 하지만 시술과 관련된 위장관 출 혈 위험에 대하여는 알려진 바가 없는 실정이다. 미국이나 유 럽 내시경 가이드라인들에서는 저위험 내시경 시술을 받는 환 자들에서는 와파린과 DOAC를 유지하도록 권고하고 있으며, 고위험 시술의 경우에는 와파린를 사용하는 환자들에서 헤파
린 교량 요법(heparin bridging)을 시행하도록 권고하고 있
다.1-3,6임상적으로 DOAC를 사용하는 환자들 또한 혈전색전
증을 예방하기 위하여 헤파린 교량 요법을 시행해볼 수 있는 데,7와파린 및 DOAC의 헤파린 교량 요법과 관련된 출혈 및 혈전색전증 위험의 차이 또한 명확하지 않다. 따라서 저자들 은 1) 와파린과 DOAC 치료를 받는 환자들에서의 출혈, 혈전 색전증 및 사망의 위험을 비교하고자 하였으며, 2) 13종류의 고위험 내시경 시술 중에서 시술별 위험을 비교하고, 3) 헤파 린 교량 요법이 합병증의 발생을 증가시키지 않는지 확인하고 자 본 연구를 진행하였다.
일본 대규모 국가 입원 환자 데이터베이스를 이용하여 2014년 4월부터 2015년 5월까지 시술 전 와파린 또는 DOAC (rivaroxaban, apixaban, dabigatran, edoxaban)를 복용하 고, 13종류의 고위험 내시경 시술을 시행받은 20세 이상의 성인 환자 총 16,977명을 확인하였다. 고위험 시술은 용종 절 제술, 내시경 점막절제술, 내시경 점막하박리술, 협착 부위의 풍선확장술, 내시경 지혈술, 내시경 정맥결찰술, 내시경 주사
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나희경. 치료 내시경시 항혈전제 복용의 출혈 및 혈전색전증 위험성The Korean Journal of Gastroenterology
경화요법, 내시경 괄약근절개술, 내시경 초음파 유도하 미세침 흡인 검사, 경피적 위루술을 포함하였다. 일대일 성향 점수 매칭 분석(propensity score matching, 나이, 성별, 체질량 지수, 기저 질환, 병원의 규모, 시술의 종류, 약물의 종류를 매칭)을 시행하여 와파린군과 DOAC군에서 시술 위장관 출혈 및 혈전색전증, 사망의 발생을 비교하였다. 또한 경구항혈전제 와 헤파린 교량 치료 시행 유무에 따라, DOAC 단독군, 와파린 단독군, DOAC와 헤파린 교량 요법군, 와파린과 헤파린 교량 요법군으로 나누어, 하위군(subgroup) 분석을 시행하였다.
5,046쌍이 성향 점수 매칭 분석에 포함되었으며, 와파린군 에서 DOAC군보다 통계적으로 의미 있게 위장관 출혈의 비 율이 높았다(12.0% vs. 9.9% p=0.02). 혈전색전증 발생률 (5.4% vs. 4.7%)과 입원중 사망률(5.4% vs. 4.7%)은 양 군에 서 의미 있는 차이는 없었다. DOAC 종류별로 나누어 하위군 분석을 시행하였을 때, 와파린군은 rivaroxaban군에 비하여 위장관 출혈의 비율이 높았으며, rivaroxaban군, dabigatran 군에 비하여 혈전색전증의 비율이 높았고, 입원 중 사망률에 서는 의미 있는 차이는 없었다. 내시경 시술의 종류로 보정하 였을 때 위장관 출혈 및 혈전색전증, 사망률은 DOAC 단독으로 치료한 환자에서보다 와파린과 헤파린 교량 요법(bridging) 또는 DOAC과 헤파린 교량 요법을 시행한 환자에서 높았다.
시술 종류 중에서는 위루관 삽입술에 비하여 내시경 점막하박 리술, 내시경 점막절제술 및 내시경 정맥류결찰술, 내시경 주 사경화요법을 시행한 환자에서 위장관 출혈의 위험이 가장 높 았으며, 하부 내시경 점막절제술, 하부 용종 절제술, 내시경적 유두괄약근절제술 또는 내시경 초음파 유도하 미세침 흡인 검 사는 중등도 위험을 보였다.
해설: 저자들은 국가 입원 환자 데이터베이스를 기반으로 한 많은 환자를 대상으로 성향 점수 매칭 분석을 통하여 와파 린의 사용이 DOAC 사용보다 고위험 위장관 내시경 시술과 관련된 출혈 위험이 더 높음을 보여주었다. 이에 대한 이유로 와파린의 효과 발현과 소멸이 느려 출혈의 위험을 높일 수 있고, 와파린의 반감기가 대략 40시간 정도로 길고, 항혈전 효과가 평균 2-5일까지 유지되어 적절한 내시경 시술 시점을 결정하기 어렵다는 점을 들고 있다. 이 연구 결과는 이전 일본 심방세동 환자들을 대상으로 한 메타분석의 결과와 유사한데, 이 연구에서 DOAC로 치료받은 환자들은 와파린 치료 환자 들보다 낮은 위장관 출혈 위험의 경향을 보여주었다.8 내시경 시술과 관련된 연구는 아니지만 심방세동 환자에서 와파린 및 새로 개발된 DOAC의 효과 및 안정성을 보고한 4가지 3상 연구(RE-LY, ROCEKT AF, ARISTOTTLE, and ENGAGE AF-TIMI 48) 메타분석에서 DOAC는 와파린에 비교하여 뇌 졸증 또는 전신 색전의 위험을 감소시켰고, 전반적인 사망률
과 두개강내 출혈 위험도 감소시켰으나 위장관 출혈은 오히려 증가시켜 본 연구와는 상반된 결과를 보여주었다.4하지만 이 연구의 메타분석에 포함된 RE-LY, ROKET AF 연구에서 전 체 환자를 대상으로 하였을 때는 DOAC군에서 와파린보다 위장관 출혈의 위험이 높았으나,9,10 일본인만을 대상으로 한 하위군 분석 연구들에서는 오히려 DOAC의 사용이 와파린보 다 위장관 출혈의 위험이 낮았던 점은 주목할 만 하다.11,12 이 러한 위장관 출혈률의 차이는 DOAC 및 와파린 대사의 인종 적 또는 유전적 차이일 가능성이 있으며, 또한 내시경적 진단, 치료를 제공하는 국가 보건시스템의 차이일 가능성도 있어 이 에 대한 고려가 필요하겠다.8우리나라에서도 많지는 않지만 몇몇 연구들이 보고된 바 있으며, 그중 293명의 DOAC 또는 와피린을 복용한 심방세동 환자에서 효과 및 안전성을 비교한 연구에서 위장관 출혈을 포함한 주요 출혈 부작용이 DOAC 군에서는 10.1%, 와파린군에서 16.6%였으나 통계적인 차이 는 없었다.13 국내 연구들은 포함된 환자수가 적으며, 주요 출 혈 중 위장관 출혈 위험에 대한 결과는 따로 분석하지 않은 경우도 많아, 향후 이에 대한 대규모 전향 연구가 필요한 실정 이다.
DOAC 종류에 따라 하위군 분석을 시행하였을 때 와파린 군은 rivaroxaban군에 비하여 시술 후 위장관 출혈의 비율이 높았으며, apixaban, edoxaban, dabigatran군과는 통계적 으로 유의한 차이는 없었다. 하지만 이전 DOAC 중 임상에서 가장 자주 사용되는 3가지 약제인 dabigatran, rivaroxaban, apixaban의 위장관 안전성을 1:1로 평가한 대규모 후향 연구 에서 rivaroxaban이 오히려 위장관 출혈뿐 아니라 두개내 출 혈을 포함한 주요 출혈의 위험성이 높아 안전성이 가장 낮은 약물로 보고된 바가 있다.14 이 연구에서는 apixaban이 da- bigtran군이나 rivaroxaban군에 비하여 위장관 출혈이 낮았 고, 출혈률이 높은 75세 이상의 고령 환자에서도 apixaban군 은 dabigtran군이나 rovaroxaban군에 비하여 위장관 출혈의 위험이 낮은 것으로 보고되었다.
본 연구에서 시술 전후의 와파린 또는 DOAC를 헤파린으 로 대체하는 교량 요법의 경우, DOAC 단독 치료에 비하여 사망률, 위장관 출혈뿐 아니라 혈전색전증의 위험도 증가함을 보여주었고, 따라서 저자들은 발표된 가이드라인 및 현재 임 상적인 적용에 대한 재평가가 필요하다고 언급하고 있다. 일 본에서 97명의 위 내시경적 점막하박리술을 시행받은 환자를 대상으로 한 DOAC와 와파린 비교 연구에서도 와파린에 헤 파린 교량 요법을 시행한 경우 그렇지 않은 경우보다 지연 출혈의 발생이 높았다.15 최근 일본 소화기내시경학회 가이드 라인에서 와파린을 사용 중인 환자에서 출혈 고위험 내시경 시술을 받을 때, 헤파린 교량 요법이 시술 후 출혈의 위험이 증가할 수 있으므로 이에 INR이 치료 범위 안으로 떨어질 때
Na HK. Therapeutic Endoscopy-related Safety in Patients Using Warfarin or DOAC
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까지 와파린을 유지하다가, 일시적으로 DOAC로 변경하여 시술하는 방법을 제시하고 있다.16하지만 근거수준 및 권고수 준이 낮은 상태로, 이에 대한 추가적인 연구가 필요하겠다.
본 연구는 내시경 시술과 관련된 와파린 및 DOAC의 출혈 의 위험을 비교적 많은 수의 환자를 바탕으로 비교 분석하였 다는 의미가 있으나, 성향 점수 매칭에 항응고제 적응증 등 여러 교란요인을 고려하지 않았다는 점, INR 수치나 약물 중 단 시점, 재개 시점 등의 구체적인 정보가 반영되지 못하였다 는 점, 시술 후 발생한 위장관 출혈이 시술과 관련된 출혈인지 아닌지 구분되지 못하였다는 점이 아쉽다.
결론적으로 내시경 시술 후 위장관 출혈의 위험은 DOAC 보다 와파린을 사용하는 환자들에서 높았으며, 헤파린 교량요 법은 출혈을 위험을 증가시켰지만 혈전색전증 발생을 예방하 지 못하였다. 내시경 시술 후 출혈 위험은 내시경 시술 종류 에 따라 상이하였다. 향후 국내에서도 이에 대한 대규모 전향 연구를 통하여 와파린 및 DOAC의 출혈 위험도, 내시경 시술 전후의 적절한 중단 시점 및 DOAC 종류 간의 위장관 출혈 정도의 차이에 대한 명확한 답을 얻을 수 있기를 기대해본다.
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