Analysis of Peak Inspiratory Flow Rate through Dry Powder<br /> Inhalers in Paik Hospital

Dry powder inhalers(DPIs) 사용 환자들의 Peak inspiratory flow rate(PIFR) 분석

김미경, 손호연, 권미경, 정현미, 김윤숙, 진영대, 김애란

, 이현경

인제대학교 부산백병원 약제부, 호흡기내과

Analysis of Peak Inspiratory Flow Rate through Dry Powder Inhalers in Paik Hospital

Mi Gyung Kim, Ho Youn Son, Mi Gyung Kwon, Hyun Mi Jung, Yun Sook Kim, Young Dae Jin, Ae Ran Kim

and Hyun kyung Lee

Department of Pharmacy, Pulmonology

, Inje University PusanPaik Hospital 633-165, Gaekum-dong, Pusanjin-gu, Pusan, 614-735, Korea

회원학술보고

Abstract : Peak inspiratory flow rate(PIFR) through dry powder inhalers(DPIs) is important for effective drug delivery to the airways. PIFR above 60 L/min is generally accepted to be the opti- mal flows for DPIs, while PIFR below 30L/min is insufficient for DPIs. But few studies have eval- uated PIFR through the DPIs in Korea. So we investigated improvement of PIFR after training inspiratory performance at the first visit. At the second visit, we again investigated PIFR through the Diskus and Turbuhaler by PIF-meter(IN-check

Dial). In addition, we analyzed the effect of age and forced expiratory volume in 1 second(FEV

%) on PIFR. We studied 117 patients (mean age 62 years, 44% female, 45 chronic obstructive pulmonary disease(COPD) patients, 59 Asthma patients, FEV

69%, using Diskus 64 patients) at first visit. Overall, 22 patients(19%) showed weak inhalation through DPIs. Post-counseling, only three patients did not achieve PIFR

> at least 30L/min(p<0.05). At second visit, study in 27 patients(mean age 62 years, 59% female, 7 COPD patients, 16 Asthma patients, FEV

75%, using Diskus 16 patients, mean PIFR 61 L/min) showed mean PIFR improvement. And we found that PIFR negatively correlated with age and weak positively correlated with FEV

%. In conclusion, this study demonstrates that patients with inadequately weak inhalation for using DPIs could improve of PIFR after training inspiratory performance and PIFR correlated with age and FEV

%

[Key words] PIFR, DPIs, FEV

%, PIF-meter(IN-check

Dial), improvement

천식, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD) 등과 같은 만성 호흡기 질환의 유병률 및 사망률이 세계적으로 증가 하고 있으며 치료약물 또한 다양하게 개발되고 있다.

치료약물 중 흡입기는 최소 유효량의 약물을 기도 내 에 직접 전달함으로써 빠르고 정확한 약물 치료효과 를 얻을 수 있고, 약물의 전신 부작용을 최소화할 수 있어 호흡기 질환자의 약물 치료에 있어서 중요한 위 치를 차지하고 있다.

흡입기 사용에 있어서 약물이 기도에 도달하는 정 도를 결정하는 첫째 요인은 환자의 호흡근력과 기도 저항에 영향을 받는 약물의 흡입속도와 흡입압력을 들 수 있다. 둘째 요인은 입자 크기(particle size)로 흡입기에서 직경 0.5~35㎛ 범위의 입자가 만들어지 면 직경 10㎛이상의 입자는 구인두에, 5~10㎛의 입 자는 큰기관지에, 1~5㎛의 입자는 하부기도에 도달 되고, 0.5㎛ 이하의 입자는 호기를 통해 배출된다.

뿐만 아니라 흡입기 자체의 저항도 약물 전달에 영향 을 미친다.

1950년대에 들어오면서 천식의 치료를 위해 Pressurized Metered Dose Inhaler(pMDI)가 개 발되었으나 흡입 동작과 약제 분사의 정확한 타이밍 조절의 어려움과 추진제로 사용된 클로로플루오로카 본(CFC)의 오존파괴 등이 문제가 되었다. 이에 1970 년대에 와서 Dry Powder Inhalers(DPIs)가 개발 되었다. 그러나 DPIs는 약제 단독 또는 운반체 분말 과 같이 혼합되어 있는 직경 약 60㎛ 정도의 큰 분말 덩어리로 약물을 하부기도까지 도달할 수 있도록 하 기 위해서는 최소한의 흡입속도(Peak inspiratory flow rate; PIFR)를 필요로 하며, 흡입기 자체의 저 항도 약물 전달에 많은 영향을 미치는 것이 알려져 있다.

천식 소아를 대상으로 한 Bisgaard 등

의 연구에

의하면 Diskus와 Turbuhaler의 약물 흡입에 필요 한 최소한의 PIFR은 30L/min임을 알 수 있었고 1999년 Prime 등

의 연구에서는 DPIs 사용 시 가 장 이상적인 PIFR은 ≥60L/min임을 알 수 있었다.

흡 입 기 자 체 의 저 항 은 Diskus: 0.0886cm H

O/L/min, Turbuhaler: 0.1cmH

O/L/min이 다.

소아뿐만 아니라 천식 악화 환자, 심각한 COPD 환 자 등도 DPIs 사용에 필요한 최소한의 PIFR이 있음 을 외국의 여러 논문들은 밝히고 있다.

그러나 국내에서는 이와 관련한 연구가 거의 없을 뿐만 아니 라 실제 흡입기약물 교육 현장에서도 PIFR을 기초 로 한 흡입기 교육이 이루어지고 있지 않아 DPIs 사 용 환자의 상당수가 올바른 사용을 하지 못하고 있는 실정이다. 이에 본원 호흡기약물상담실에서는 DPIs 사용 환자에 한하여 PIF-meter(IN-check

Dial) 를 사용하여 흡입방법을 교육하고, 흡입 속도 모니터 링을 실시하였다. 이 결과를 토대로 DPIs 사용 환자 들의 약물 흡입능력을 평가하여 호흡기 약물상담의 유효성을 확인하고, 환자의 PIFR에 영향을 미치는 인자를 분석하여 향후 호흡기환자의 약물교육에 도 움이 되고자 본 연구를 실시하였다.

연구 대상 및 방법

1. 대 상

2007년 5월에서 10월까지 인제대학교부산백병원 약제부내 호흡기약물상담실에 의뢰된 총 117명의 DPIs(Seretide Diskus : GlaxoSmithkline, Symbicort Turbuhaler : AstraZeneca) 사용환 자의 약물 교육결과지와 chart review를 이용하여 환자의 PIFR, 진단명, 연령, 성별, FEV

% 등의 정

Figure. 1. PIFR측정방법

보를 추출하여 후향적 연구를 실시하였다.

2. 방 법 1) PIFR 측정

Portable PIF-meter(IN-checkTM Dial)에 adaptor를 끼우고 기구 내에 장착되어 있는 저항을 Diskus와 Turbuhaler 저항에 맞게 고정한 후 흡입 시 준비호흡 과정을 거쳐 최대한 흡입하도록 한 후 이를 3회 반복하여 측정한 수치 중 최고값을 PIFR 로 기록하였다.(Figure 1) PIFR수치는 DPIs사용에 부적합한 수치인 <30L/min, 가장 적합한 ≥ 60L/min, 아직 유효성이 논의되고 있는 30- 60L/min 범위는 다시 30-45L/min과 45- 60L/min으로 나누어 기록하였다.

2) 1차 약물교육시 PIFR 측정

호흡기약물상담실에 처음으로 의뢰되어 상담실을 방문한 DPIs 사용환자의 PIFR를 측정하고 호흡기 약물교육을 통해 흡입 방법 교정 후 교정 전보다 강 한 흡입을 하도록 하여 PIFR을 재측정하였다.

3) 2차 약물교육시 PIFR 측정

1차 약물교육을 받은 환자들은 다음 외래 진료 시 흡입기 사용의 follow-up을 위해 외래 진료 전 상 담실을 방문하게 하였다. 그리고 상담실을 방문한 환 자는 흡입기 사용법 및 복약이행 확인 후 PIFR을 3 회 측정하여 최고값을 기록하였다.

4) 통 계

흡입방법 교육 전후의 PIFR의 향상은 Paired Samples t-test를 이용하여 분석하였고 나이와 PIFR의 관계 및 FEV

%와 PIFR의 관계는 Simple Linear Regression Analysis를 이용하였다. 연구 결과는 p < 0.05일 때 통계적으로 유의하다고 판정 하였다.

결과

1. 환자 특성

1) 1차 약물교육 환자 특성

대상환자 117명의 평균 나이는 62±14세, 남성 66 명(56%), 여성 51명(44%)이었으며 평균 FEV

%는

Disease Characteristics Patients

Diskus Turbuhaler

Asthma

Total 27 32

Sex(M/F) (7/20) (12/20)

Mean age±D 63.7±9.7 52.3±18.1

FEV1%±D 74.9±25.9 82.3±20.4

COPD

Total 29 16

Sex(M/F) (26/3) (15/1)

Mean age±D 70.0±8.4 69.3±7.3

FEV1%±D 50.0±17.5 61.4±20.4

기타 -BE -CA -TB destroyed lung

Total 8 5

Sex(M/F) (6/2) (0/5)

Mean age±D 58±12.5 55.4±9.6

FEV1%±D 58.3±20.2 56.2±21.6

Table 1. 환자 특징

Abbreviations: FEV

%, forced expiratory volume in 1st second; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; BE,

bronchiectasis; CA, lung cancer; TB destroyed lung,tuberculosis destroyed lung; SD, standard deviation

69±23%였다. Diskus 사용환자는 64명(55%), Turbuhaler 사용환자는 53명(45%)이었고 질환별 로는 Asthma 59명(50%), COPD 45명(38%)으로 대부분을 차지하였으며 Bronchiectasis 8명(7%), TB destroyed lung 3명(3%), Lung cancer 2명 (2%)이었다.(Table 1)

2) 2차 약물교육 환자 특성

총 117명의 환자 중 2차 약물교육을 위해 상담실을 재방문한 환자는 57명이었다. 이 중 PIFR을 재측정 한 환자는 27명이었으며 이들의 평균 나이는 62±

12세, 남성 11명(41%), 여성 16명(59%)이었다. 이들 의 평균 FEV

%는 75±22%, 평균 PIFR(L/min)은 61±23L/min(30-45: 7명, 45-60: 6명, > 60: 14 명)이었다. Diskus 사용환자는 16명, Turbuhaler 사용환자는 11명이었고 질환별로는 Asthma 16명, COPD 7명, 기타 4명이었다.

2. PIFR결과

(1) 1차 약물교육 환자의 PIFR 결과

총 117명 중 DPIs 사용에 부적합한 PIFR(<30L/

min)를 기록한 환자는 흡입방법 교정 전 22명(19%), 흡입방법 교정 후 3명(3%)으로 흡입방법 교정으로 환자들의 PIFR이 유의하게 향상되었다(p<0.05).

흡입방법 교정 전 PIFR <30L/min인 22명의 환자 중 Diskus 사용환자는 12명(55%), Turbuhaler 사 용환자는 10명(46%)이었으며 흡입방법 교정 후 PIFR 향상으로 Diskus 2명, Turbuhaler 1명을 제 외한 나머지 환자는 DPIs 사용에 적합한 PIFR을 기 록하였다.(p<0.05)(Table 2)(Figure 2)

총 117명중 11명의 환자는 흡입방법 교정 후 PIFR 수치가 떨어졌다. 이는 Asthma 3명(Diskus 2명 PIFR(교정전 PIFR-교정후 PIFR): 90-85, 95- 90; Turbuhaler 1명 PIFR: 50-45), COPD 7명 (Diskus 5명 PIFR: 45-35, 80-75, 45-30, 55-

Disease PIFR (L/min)

교정전 환자수 교정후 환자수

Diskus Turbuhaler Diskus Turbuhaler

Asthma

<30 4 9 0 1

30-45 8 5 7 8

45-60 5 10 5 7

≥60 10 8 15 16

Mean PIFR±D 49.6±21.4 44.7±19.1 58.5±17.2 57.0±17.6

COPD

<30 6 0 2 0

30-45 2 4 6 2

45-60 9 7 4 6

≥60 12 5 17 8

Mean PIFR±D 53.4±26.1 51.8±14.0 60.5±25.9 59.3±13.7

기타 -BE -CA -TB destroyed lung

<30 2 1 0 0

30-45 2 1 1 1

45-60 0 3 3 1

≥60 4 0 4 3

Mean PIFR±D 57.8±34.3 41±12.4 71.3±31.1 55±18.0

Abbreviations: PIFR, peak inspiratory flow rate; COPD, chronic obstructive pulmonary disease; BE, bronchiecta- sis; CA, lung cancer; TB destroyed lung, tuberculosis destroyed lung; SD, standard deviation

Table 2. 1차 약물교육 시 PIFR 결과(질환 및 흡입기에 따른 PIFR결과)

50, 45-40; Turbuhaler 2명 PIFR: 50-45,71- 70), 기타 1명(Turbuhaler 1명 PIFR: 45-35)이었 다.

(2) 2차 약물교육 환자의 PIFR 결과

2차 약물교육 시 평균 PIFR은 70±21 L/min(30- 45: 1명, 45-60: 5명, ≥60: 21명)으로 1차 약물교 육 시 평균 PIFR 61±23 L/min보다 높았 다.(Figure 3)

대상환자 27명 중 4명의 환자는 1차 약물교육 시 측정한 PIFR보다 수치가 떨어졌다. 이는 Asthma 1 명(Diskus 1명 PIFR(교정전 PIFR-교정후 PIFR):

40-30), COPD 2명(Diskus 2명 PIFR: 110-90, 90-80), 기타 1명(Turbuhaler 1명 PIFR: 80-70)

이었다.

(3) 나이 및 FEV

%와 PIFR의 상관관계

흡입방법 교정 전 나이와 PIFR은 Diskus(r=- 0.501, p<0.05), Turbuhaler(r=-0.602, p<0.05) 이고, 흡입방법 교정 후 Diskus(r=-0.602, p<0.05), Turbuhaler(r=-0.307, p<0.05)로 모두 음의 상관관계를 보였다.(Figure 4)

FEV1%와 PIFR의 상관관계는 교정전 Diskus (r=0.238, p<0.05), Turbuhaler(r=0.029, p<0.05)이었고, 흡입방법 교정 후에는 Diskus (r=0.150, p<0.05), Turbuhaler(r=0.196, p<0.05) 로 모두 약한 양의 상관관계를 보였다.(Figure 5)

PIFR<30L/min ( ), PIFR 30-45L/min( ),PIFR 45-60L/min( ), PIFR≥60L/min( ) Figure 2. 흡입방법 교정 전 후의 PIFR 변화

Figure 3. 2차 약물교육 시 PIFR 변화

Figure 4. 나이와 PIFR의 상관관계

Figure 5. FIV

.%와 PIFR의 상관관계

고찰

DPIs에서 약물 입자의 방출은 환자의 노력에 의존 하는 초기 흡입속도와 흡입압력에 의해 결정됨으로 흡입기 사용 시 환자의 빠르고 강한 약물흡입이 중요 하다.

이번 연구에서는 환자들의 흡입 시 압력은 측정하 지 못하고 PIFR만을 측정하여 연구를 실시하였다.

그러나 Broeders 등

의 Diskus, Turbuhaler 사 용환자의 흡입속도와 압력의 상관성을 명확히 밝힌 연구결과에 근거하여 PIFR 측정으로 흡입압력을 충 분히 예상할 수 있을 것으로 사료된다.

제한적 상황(천식의 급성 악화, 소아 천식, 중등도 의 COPD 등)으로 기도가 좁아지면 환자는 흡기와 호기를 모두 힘들어하며 흡기능과 호기능이 모두 떨 어진다. 그러나 PIF는 호기 지표(FEV

: Forced expiratory volume in 1 second, PEF: Peak expiratory flow)에 비해 크게 떨어지지 않고 대다 수의 환자는 DPIs 사용에 필요한 최소한의 PIFR을 기록한다고 알려져 있다

. 본 연구에서도 흡입방 법 교정 후 3명을 제외한 나머지 환자에게서는 DPIs 사용에 필요한 최소한의 PIFR을 얻을 수 있었다.

Paul 등

은 소아 천식환자를 대상으로 한 실험에 서 증상이 늘어날수록 PIFR이 감소 된다고 하였다.

Wim 등

은 고령의 COPD환자를 대상으로 한 실험 에서 PIFR은 나이, FVC, MIP, MEP, PEF와 키와 는 통계적으로 유의한 상관성을 보이고 FEV

, FEV

%, FVC %와는 유의한 상관성을 확인할 수 없 다고 보고하였다. 본 연구에서는 PIFR과 나이, FEV

%와의 상관성만을 살펴보았으나 다른 인자와 의 상관성도 앞으로 연구되어야 할 과제로 생각된다.

본 연구의 약물 사용에 있어서 Diskus 사용환자는 Turbuhaler 사용환자에 비해 나이가 많고 FEV

% 이 낮으며 남자의 비율이 높았다. 이는 COPD환자에 있어서 Diskus 처방이 많았기 때문이라고 생각된 다.

흡입방법 교정 후 PIFR 수치가 떨어진 11명의 환 자 중 4명은 흡입방법 교정 전 후 모두 ≥ 60L/min 이었으며 나머지 환자도 수치가 떨어졌으나 모두 약 물 흡입에 필요한 최소한의 PIFR은 기록하였다. 이

는 흡입방법 교정의 부족보다는 6회에 걸친 PIFR 측정으로 인해 환자가 최대 흡입을 하지 못한 것으로 사료되며 2차 약물교육을 위해 상담실을 방문한 환 자의 PIFR 향상은 단순히 흡입방법 교정의 결과로 만 생각하기에는 무리가 있고 흡입제사용과 경구제 복용 등으로 인한 환자의 증상호전과도 관련이 있는 것으로 여겨진다.

그리고 약물 흡입 시 강력한 흡입만을 강조하였으 나 약물 흡입은 impaction, sedimentation, dif- fusion으로 이루어지기 때문에 너무 강력한 흡입은 약물의 particle size를 작게 하여 인두부에서의 impaction 증가로 lung deposition을 감소시킬 수 있다.

하지만 본 연구에서는 흡입속도 향상에 중점 을 두고 약물흡입에 부적합한 강력한 흡입은 제한하 지 않았다. DPIs 사용에 있어서 약물치료 효과를 높 이기 위해서는 호흡기약물 상담 시 너무 강한 흡입도 교정해야 할 것으로 생각된다.

본 연구의 한계점으로는 먼저 대상환자가 제한적 (FEV

%≤40환자: 12명)으로 그 수가 충분하지 않고 일개 대학병원의 방문 환자들로부터 얻은 정보라는 점에서 연구 결과를 일반화시키기는 다소 무리가 있 을 것으로 여겨진다. 또한 환자의 증상이 PIFR에 미 칠 수 있는 영향을 고려하지 못한 점과 환자의 상태 를 나타내는 여러 객관적 지표 중 단순히 FEV

%과 PIFR의 상관성만을 살펴본 점도 지적된다.

결론

본 연구에서는 DPIs 사용 환자들에 있어 약물 흡입

방법 교정 전후의 PIFR 향상과 나이 및 FEV

%와

PIFR의 상관성을 확인할 수 있었다. 향후 대상환자

수를 늘려 연구를 더 진행함으로써 호흡기 약물 상담

의 중요성 및 환자의 PIFR과 나이, FEV

% 등과의

관계를 명확히 확인하고 환자의 증상이 PIFR에 미

치는 영향에 대한 전향적 연구가 필요할 것으로 사료

된다. 또한 너무 강한 흡입을 하는 환자도 약물 흡입

에 적합한 흡입속도를 유지하도록 흡입방법을 교정

해야 할 것이다.

참고 문헌

1) Clarke AR, Hollingworth AM : The rela- tionship between powder inhaler resist- ance and peak inspiratory conditions in healthy volunteers: implications for in vitro testing. J Aerosol Med, 6, 99-110 (1993)

2) Broeders ME, Molema J, Vermue NA, Folgering HT: In Check Dial, accuracy for Diskus and Turbuhaler. Int J Pharm, 252, 275-280 (2003)

3) Bronsky EA, Grossman J, Henis MJ, et al : Inspiratory flow rates and volumes with the Aerolizer dry powder inhaler in asth- matic children and adults, Curr Med Res Opin, 20, 131-137 (2004)

4) Clark AR, Hollingworth AM : The rela- tionship between powder inhaler resist- ance and peak inspiratory conditions in healthy volunteers implications for in vitro testing. J Aerosol Med, 6, 99-110 (1993)

5) Bisgaard H, Klug B, Sumby BS, et al : Fine particle mass from the Diskus inhaler and Turbuhaler inhaler in chil- dren with asthma. Eur Respir J, 11, 1111- 1115 (1998)

6) Prime D, Grant AC, Slater AL, Woodhouse RN. A critical comparison of the dose delivery characteristics of four alternative inhalation devices delivering salbutamol, pressurized metered dose inhaler, Diskus inhaler, Dishaler inhaler and Turbuhaler inhlaler. J Aerosol Med, 12, 75-84 (1999)

7) W. Janssens

, P. VandenBrande

, E.

Hardeman

, E. De Langhe

, T. Philps

, T.

Troosters

and M. Decramer

, Inspiratory flow rates at different levels of resistance

in elderly COPD patients. Eur Respir J, 31, 78-83 (2008)

8) Amirav I, Newhouse MT, Mansour Y : Measurement of peak inspiratory flow with in-check dial device to simulate low-resistance (Diskus) and high-resist- ance (Turbuhaler) dry powder inhalers in children with asthma. Pediatr Pulmonol, 39, 447-451 (2005)

9) Adachi YS, Adachi Y, Itazawa T, Yamamoto J, Murakami G, Miyawaki T : Ability of preschool children to use dry powder inhalers as evaluated by In-Check Meter. Pediatr Int, 48, 62-65 (2006) 10) Broeders ME, Molema J, Hop WC,

Vermue NA, Folgering HT : The course of inhalation profiles during an exacer- bation of obstructive lung disease.

Respir Med, 98, 1173-1179 (2004)

11) Richter K : Successful use of DPI sys- tems in asthmatic patients key parame- ters. Respir Med, 98, Suppl. B, S22-S27 (2004)

12) Engel T, Heinig JH, Madsen F, Nikander K : Peak inspiratory flow and inspiratory vital capacity of patients with asthma measured with and without a new dry- powder inhaler device (Turbuhaler). Eur Respir J, 3, 1037-1041 (1990)

13) M.E.A.C. Broeders, J. Molema, N.A.

Vermue, H.Th.M. Folgering : Peak inspiratory flow rate and slope of the inhalation profiles in dry powder inhalers Eur Respir J, 18, 780-783 (2001) 14) McNeill K, Malcolm G, Rhink Brown W:

A comparison of expiratory and inspira- tory flow rates in health and in chronic pulmonary disease. Thorax 1959, 22, 912-914, 225-231 (1959)

15) KAMPSW. A., BRANDL. P. ROORDA Jan

: Variation of peak inspiratory flow through dry powder inhalers in children with stable and unstable asthma.

1, page(s) (2004)

16) 대한 천식 및 알레르기학회 : 천식 및 알레르기 질환, 군자출판사, 서울, 139 (2002)

17) 권미경, 정현미, 진영대 : 호흡기약물 상담 효 율성 향상을 위한 방법 모색, 병원약사회지, 22(1), 19-22 (2005)

18) 인용원 : 흡입기 사용에 있어서의 복약이행도 분

석, 제9회 춘계학술대회, 서울, Jun 14 (2003)