야학회 지 저130권 저i 3 호 121〜 127 (1986) Yakhak Hoeji Vol. 30，No. 3
나프록센의 Alkanol 에스테르류에 관한 생물약제학적 연구 I
—
— 3 종 의 A l k a n o l 에 스 테 르 의 합 성 — —
白 于 玻 • 金 鍾 甲 * 한국에 디 카공업 (주) • *중앙대 학교 약학대 학
(Received April 12, 1986)
Biopharmaceutical Studies on the A lkanol Esters of Naproxen ( I ) Synthesis of 3 Kinds of the A lkanol Esters of Naproxen---
Woo Hyun Paik and Johng Kap K im *
Medica Korea Ltd.、*College of Pharmacy
、Chung-ang University, Seoul 151t Korea
Abstract■ 一Three new alkanol esters of d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid, NAPROXEN were synthesized by esterification of sodium naproxen with chloralcohols, such as
2-chloroethanol, 3-chloro-l, 2-propanediol and 卢-chloroethoxyethanol in dimethylformamide. These new esters were obtained with comparably high yield and identified by elemental analysis, UV, IR and NMR techniques.
최근 의 약품의 안전성문제가 강조되면서 신약 을 개발하는 데 막대한 연구비와 시간이 소요 되고 있다 . 그것은 생리활성물질의 screening을 비롯하여 급만성 , 최기형성 및 발암성등의 독성 과 흡수 , 분포 , 대사 및 배설 등의 생체내거동 에 대해서 매우 엄격한 검토기 - 요망되고 있기 매 문이 다 .
기 존의 약물은 이 미 약리활성 이 나 독성 은 물 론 약물동데학직 인구도 완료되 어 있지 만 아직 도
가지고 있는 진진 -& 재거 한다 ';1 보다 우수한
약효를 민휘 한 수 있는 것듭이 많다 .
이리한 진진유 제거하기 위해시 proclrug 에 대
한 인구，특히 油 / 水 베 게수 -n- 조징하므로씨 휴수싱-s- 높이 기 위 한 인 구가 핀반히 이무이 지 고 있다 . 1' 30
비스대 로이 드싱 소입 진 통재 는 장기간 이하게 되 -:： :- 약물인 ': H L 위 장장해의 제가 야 기되므로 부작용 -S- 간소시키기 위한 스； -지으로 prodrugo] 인구되 이 잤니、
산싱 비스데모이드심 소입진통재의 위장장대 이 논문은 liiT-li： - 0! 약학박사 ■ 이•위 논-:,:--이 인 -V- 입 .
는 약물이 직접 위장벽을 자극해서 생 기 는 것이 라고 알려져 있으나 위 장벽에 작용해서 위 장관의 K 面에서의 prostaglandin, 특히 prostaglandin E 2의 생합성을 억제하기 매 문이 라 는 설도 있 다 . 321
이들 소엄진통제의 prodrug에 대한 연 구는 주 로 에스테 르화 또 는 아미드힘성 을 통한 분자 수 식이며 그 중에시도 매칠에스데르기 - 많이 검토 되있다 . Whitehousc 등 181은 메칠에스태르들이 parent 약물의 치 료효과는 그대 로 유지 하면서 위 케양작용이 인 지 하게 갑소함읍 보고 하 고 그 이 유 -H- 위 진막에시 흡수린 다유에 판싱 인 parent 약-:.!■이 유리 되 기 매 문이 라고 신밍하고 있다 .
:.L 의의 prodrug으로시는 {liflunisnl, cincho- phcn, llufennm ic acid, in do m ctliacin , tolm ctin,
(liciofcnnc의 니녜에 스데 르-’소과
sulinclnc, fenbu-fcn, nabimielonc, iiccmcllincin, bonolyralc 등 20' 삐이 있다 .
한편， 나프식-센은 매 1. ! 프모피-?.-산 유도체에
• 약비 .:-: 이스에로이드심 소입진봉재보시 -f ;-마시
122
백 우 현 • 김중갑
스성 관절염등에 널리 사용되는 소염，진통 및 해 열작용이 강한 약물중의 하나이 다
.그러 나，산 성 비스테로이드성소염진통제의 거의 공통된 결 점인 위장자극과 난용성이라는 문제점을 지니고 있다
.그래서
,그의
prodrug에 대 한 연구도 진 행되었으나
glyceride의 형태로 한 것 이외에는 별로 보고된 바 없다
. 1980년
Jones15>는 나프록 센의 아 및
^-glyceride를 합성하여 검토한 결과 卢
-glyceride가
a-glyceride보다 안전하다고 발표 하였다
.나프록센 자체는 위자극의 파라메타인
ai-acid glycopi;otein의 농도를 게혈청에서 크게 상승시켰으나
a-glyceride는 약간 상승시켰고
p-glyceride
는 전혀 상승시키지 않는 것으로 보아
모두 나프록센 자체보다는 안전하다는 것이 밝 혀 졌다
.이와 같은 배경하에서 저자는 비스테로이드성 소염 진통제중에 서 번용되 는 나프록센 을 택 하여 흡수성이 좋고 위장장해가 적은 새로운
prodrug을 개 발할 목적으로 나프록센의
alkanol에 스테 르류를 합성코자 하였다
.나프록센이 물에 난용 성 이 라는 점에서 수식기로는 수용성 다가알콜인
glycer
이의 도입을 시도하였고 탄소수의 증감에
따른 차이에 대한 것도 검토하기 위하여 에칠렌 글리 콜과 디 에 칠렌글리콜을 도입 하였다
.결 합형 태 로는 생 체 내 의
esterase에 의 해 서 쉽 게 분해될 수 있고 또한 산성 비스테로이드성 소염 진통제의 위장자극의 원인으로 생각되는 유리카 르복실 기 도 마스킹하기 위 하어 에스태 르결 함을 신택하기로 하였다
.목직 물질 인 나프목센의 이 들 alkanol 에스데 르 뮤 (5〜 7) 는 소디 움 나프목씬 (1)읍 climethylfor- mamide 용미1 중에 시 tetrabutylammonium bromide 존재 히에 대 응하는 chloralcohoUH2〜 4) 와 반응 시킴으로씨 나프목센의 유도체로시 힌재까지 받 표핀 바 없는 새로운 alkanol 에스데르뮤 3종읍 합심하있기에 만표하는 마이다(Schcmc I ).
실 험 방 법
시료 및 시약ᅳNaproxen (Syntcx Co.). 2- chlorocthanol, 3-chloro-l, 2-propancdiol, 卢-chlo
Scheme 1—Synthesis of alkanol esters of naproxci
roethoxyethanol, N，
N，
-dimethylformamide(이
,東京化成
),tetrabutylam m onium brom ide(C .P.'
실험기기ᅳ
UV spectrophotometer (Hitachi, 2(-20)， IR spectrophotometer (Perk in-Elmer, 7]
B), FT-NMR spectrophotometer (Bruker,
은
MHz), differential thermal analyzer (Stanto Redcrogt, 671), melting point tester(Mette FP5), elemental analyzer (Perkin-Elmer, 240C) HPLC(Spectra-Physics, SP 8100)， Polarimeti(Jasco, DIP-181).
합성32}ᅳ합성실험에 있어서 반응의 진행여부
T L C 에 의하여 확인하였으며 이들 합성된 화 t
물은 원소분석 , 융 점 , 선광도 , 박충크로마토二 라프 , 시 차 열분 식 , 자외부흡수스펙트럼 , 직외！
흡수스펙 트 럼 , 핵 자기 공명 스팩 트 럼 등에 의 히 .C 목적물질임을 확인하었다 . m p 는 K P 1/ 에 마 t 국 > 징 하 었 으 미 , O 〕효 0은 나프목센으로시 i . o ? y 되도목 CHC13 에 용해하고 plate 는 silica gel G
^254\1"» 그리고 진게용매로는 benzene-tot rah yd n furan-acetic acid (GO •• G ： 1) 사용하이 K P I/o 마 라 신 힘하있 다 .
UV
스백
ilH)은 시
yKs;c에 안유에 용래
o| 4 photometric range ()• 05, scanning speed (；
0nni min에 시 인 있으미
, IR스매
ILql온
KT 1/•이
KB징 재
*II에 마았다
. NMR은 시
. CDCM1용
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*X*;；) J.시.용하있으미 에 스대 르화 •ᅵ
1:.;-에 시
IXO： ： ；
>\y하이 측정하있미
•.그리고 , DTA-： ： - open 조긴에시 압 -Y .미 ;
./.
P h a rm . Snr. K orea
나프록센의 Alkanol 에스테르류 123
팬을 표군눌질로 하고 승온속도 20o/m in , chart speed lcm /50sec 로 하어측정 하였다 .
1)
2-Hydroxyethyl naproxenate(S)— Sodium naproxen 25.
2g (
0. lmole) 을 dimethylformaniide 150ml에 용해 하고 2-클로로에 탄올
8. 05g(0.1 hiole) -§■ 가한 다음 촉매 로시 tetrabutylammonium bromide를 소량 가한다 . 수용상에서
8시 간 동안 교반하면서 반응시킨 다음 에칠아세테이트 450ml 와 물 250ml를 가하여 진 탕하고 유기 용매 충을 분 취한다 . 유기용매충을 물 20ml씩으로 3회 세척
하고 무수 N a 2S 0 4로 처리한 다음 활성탄을 가해
서 실온에서 1 시간 동안 교반하고 여과한다 . 여 액 을 감압궁유하여 용매 를 제 거 하고 粗製品을 얻 었다 .
조제 품 23g 을 m ethylene chloride 25ml 에 가하
|여 38 0로 가온해서 용해하고 ethyl ether 100m l 를 가한 다음 빙냉 하에 서 교반하여 식출하는 백 색의 결정을 얻었다 .
수득율 ; 1 9 .5 g (7 1 .2 % ). m p 70. 3°. M d ； + 44. 5 ° (c, 1 in CHC13) . R f ; 0.47 (benzene- tetrahydrofuran-acetic a c id = 6 0 I 6 ' 1). U V 271. IR A t c n r 1; 3500(O H ), 1710 (C = 0 ). N M R (C D C 13) 5; 1 .6 (d ， 3H, C H 3- C H < ) , 3. 7 (t, 2H, - C H 2O H ), 3. 9 ( 4H, C H 30 - ， C H 3 C H < ) , 4 .2 (t, 2H, — CO O CH o-), 7. 0 〜 8. 0 (m, 6H, aromatic H ). A n a l, calcd for C6H 180 4 (274.
31) : C , 7 0 .3 ； H, 6.23. Found: C, 70. 1 ； H , 6. 65.
2) 2, 3-Dihydroxylpropyl naproxenate(G) — Sodium naproxen 25. 2g(0. lm o le ) 을 dim ethylfor
mamide 150ml 에 용해 하고 3 -chloro-l, 2-pro- pancdiol 11. 05g(0. lm ole ) 윤 가한 다음 , 이하 화 함물 (5 ) 와 동일한 방사!으로 합싱하있다 .
수 ^ - R-; 16. 8g (5 5 .2 % ). m p 77. 7°.
49. r>°(c, 1 in CHC13). R f; 0. 17(bcnzcnc-lctra- hydrofuran-acctic acid- 了 -G0:G: 1). U V 세 ,1 ； ? 1,nm : 27J. I R ^ c n r 1; ： M 5 0 (O H ), 1720( C ^ 0 ) . N M R (C D C 1 ,) 0 ; l.G(cl, 3H, C U 3C H < ) , ： ). f,
(d, 2H, - C H 2O H ), 3• (卜서 . 0(5H , C H 3으, O H
I
C H 3C H < , 一 C H 2— C H — ) , 4. 2 (d, 2H, — C O O
CHo ᅳᅳ ) , 7 .0 〜 8. 0 (ni, GH, arom atic H ) . A n a l, calcd for C 17H 200 5(304. 33) ： C, 6 7 .3 ； H , 6.31.
F ound: C , 6 7 .2 ; H , 6.63.
3) 2-( 2-H ydroxyethoxy)ethyl n aprox enate(7 ) -sodium naproxen 2 5 .2g (0. lm o le ) 을 d im e thylform am ide 150m l 에 가하어 용해 하고 유- chloroethoxyethanol 12 . 46g(0. lm o le ) 롤 가한 다 음 ， 이 하 화 합 물 (5 ) 와 동일한 방법으로 합성하 였다 .
수득율 ; 2 1 . 7g(68. 2 % ). mp33. 8 °. C « J d ； + 25. 3° (C , 1 in CHC13) . R f ； 0. 3 7 (benzene-tetra- phydrofuran.acetic a c id = 6 0 I 6 * 1) . U V n m ; 271. I R 3-150( O H ) , 1 7 3 0 (C = 0) . N M R (C D C I3) d; 1.6 (d, 3H , C H 3C H < ) , 3. 3 〜 3. 7 (6H , - C H 2O C H 2C H 2O H ) , 3 . 9 ( 4H ， C H 3O — , C H 3C H O , 4 .2 (t, 2H , — C O O C H o— ) , 7 .0 〜 8. 0 (m , 6H , arom atic H ). A n a l, calcd for C i8H 220 5(318. 36 ) ： C, 68. 1 ； H , 6. 62. F o un d : C, 6 7 .9 ; H , 6.98.
실험결고ᅡ 및 고찰
여기서 나프록센 및 그 에스테르류에 대해서 n a p r o x e n = N A P , 2-hydroxyethyl n a p ro x e n a te = N A P 一 E G , 2 ， 3-dihydroxy propyl n a p ro x e n a te = N A P — G L , 그리고 2- (2 - h y drox yethox y)e thyl n a p r o x e n a te = N A P ᅳ D G 와 같이 약자를 사용하 였다 .
나프록센 에스테 르류의 합성一나프록씬 에스
데 르류는 소디움 나프목 엔 에 대 응하는 chloralc-
oh 이류를 相전 이 촉매 인 te trab utylam m on iu m
bromide 존재히에 반응시-지 합심히어 얻 있 다 .
나프록센 에스테르류의 확인ᅳ윈 소분식 전 과는 앞의 함싱 에 시 표시 한 바와 긴 이 이 치 와 신 치가 잡 일치되 있고 , 시 차 인운시에시 는 n ip 기 낮 은 에 데데 르기 • 낫 •?.- 도에시 e n do thcn nic point
•Vi. 나타내이 m p 외 상간싱이 있있으미 각 V ;•진이 한 진 만유 나타내있으므로 시 요로 시 용한 이 ^
에스테 르뮤는 순수한 것으로 에 측왼디 . (F ig . 1).
U V 스패트럼 은 이느 것이 나 271nm 에시 휴수
극대융 나타내있으머 2G0 〜 340nm 에 시 의 흡수대
Vol. 3 0 ，N o. 3 ， 19SG
124
백 우 현 • 김종갑
_1
V/.ivenuinhcT (C .I )
Fig. 4-Infrarcd spcctrum of NAP-EG.
J. Pharm. Soc. Korea
나프목센의 Alkanol 에스테 르류 125
3500 3000 2500 2000. 1800 1600 1400 1200 1000 SCO 600 A 00 Wav enu x»fc c r ( CM
-1
)Fig： . 5-Infrared spectrum of NAP-GL.
V.’n v c n u n b c r (CM )
Fig： .
6-Infrared spectrum of NAP-DG.
---乂 — •
1
, 一
V
!\
ᅳ ᅳ3 T *
一 . ^ -c
F ig . 7-1-P-NMR spcctrum of N apro x en in C D C b .
듬은 니프목센과 간이 치환된 나프답랜핵-s- 가 진 물질의 진형직인 것이므로 이 -;！ - 묻질은 함싱 과징 중에 나프목센의 분해가 인어나지 않았음
움 확인한 수 있있다 (Fig. 2).
그리고 I R 스펙트럼은 어느 것이 니 - 나프식-씬
F ig 1. S - H '- N M R spcctrum o f NAP-1DG in C D C I3-I-D2O .
-’•Hi-의 피 이크 (F ig. 3 )-:卜 유지 하 1;! 시 나프복샌의 유리 카르복실기의 신측진동흡수 대 가 1,725cm -1 에 서 나타나는데 대 하여 에스데르진함의 징우에 는 N A P - E G , 1,710, N A P - G L , 1,720 ， N A P-
D G , 1,730cmᅳ1로 각각 이동하이 나타났으미 앙
Vol. 30, No. 3. 10SG
126 백 우 현 • 김종갑
Fig. 9-Hl-NMR spectrum of NAP-GL in CDCI
3+D
2O.
콜성 하이 드록실기 의 흡수대 는
3, 400〜
3, 500cm-1에서 넓게 나타났다
.NMR
스펙트럼을 고찰하면 나프록센의 것은
Fig. 7
과 같고
,합성한 에 스테르류의 경우에는
3. 9ppm
에 서
CH30-에 의 한
singlet signal을 발견 할 수 있었으며
7. 0〜
8. Oppm에 서 는
aromatic H에 의 한
signal을
,또 4
. 2ppm에 서 는 ᅳ
COOCH2―•에 의한
signal을 각각 확인할 수 있 었 다
(Fig. 8〜
10).특히
NAP-GL에 있어서는 글리세를의 卜위치에 에스테르화된 이성체의 생성도 생각할
수 있으나
NMR스펙트럼에서는 이것을 확인할
수 없었다
.이
NMR스펙트럼을 통해서 원하는
물질이 합성되었음을 확인하였다
.이상의 각종 자료를 종합하여 볼 때 나프록센
의 이들
alkanol에스데르류는 순수히게 합성되
었음을 확인할 수 있었다
.결 론
비스테 로이 드성 소업 진통재 인 나프식•센의
pro.drug-2-
개 반하고지
.새 로운
alkan이 에 스대
3
종읍 함싱하여 검토한 걸과는 다음과 긴다
.1. Sodium naproxen
에
2-chlorocthanol, 3- chloro-1, 2-propanediol및 卢
-chloroethoxycthanol을 반응시켜
3종의 새로운 나프록센의
alkanol에 스테르뮤인
2-hydroxyethyl naproxcnatc, 2,3-CDCI
3+D,0.
dihydroxypropyl naproxenate 및
2-(
2-hydrox ethoxy) ethyl naproxenate 를 얻었다 .
2. 이들 화합물은 원소분석
,U V , IR , NM 등에 의하여 목적물질임이 확인되었다
.3. NMR
스펙 트 럼 에 서 는
CH30-에 의 한 singj
signal을
3. 9ppm에서 발견할 수 있었으며
, 4.ppm
에 서 는 一
CGOCH2— 에 의 한
signal을
, 7. 0 8.0ppm에서는
aromatic H에 의한
signal을 각 보여 주었다
.‘i. IR
스맥 트럼 에 서 는
3，
400—3, 500cm-1에 알콜성
OH에 의 한 흡수대가 나타났으며
1,7 cm-1에서 에스 테르 결합
(一
COOR) 에 의한 흡 대를 발견한 수 있었다
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