대한소화기학회지 2001;38:254-261
서 론
5 )C형 간염은 전세계적으로 유병률이 약 1%로 수혈 후 간
접수 : 2001년 6월 16일, 승인 : 2001년 8월 4일 연락처: 이효석, 110-480, 서울시 종로구 연건동 28,
서울대학교병원 내과
Tel: (02) 760-2228, Fax: (02) 762-9662, E-mail: hsleemed @snu.ac.kr
염의 주요한 원인이다 .1 우리나라에서 C형 간염의 유병률 은 성인에서 1.8% 정도로 보고되고 있으며,2 B형 간염에 이어 간경변과 간암을 일으키는 주요한 원인이다 . 급성 C 형 간염의 약 80% 정도가 만성 간염으로 발전하며,3 만성 간염의 20-30 %는 간섬유화의 과정을 거쳐 복수, 간성 혼수, 정맥류 출혈을 초래할 수 있는 간경변증으로 발전하고 아 울러 간암의 발생 위험이 증가한다.4 ,5
만성 C형 간질환에서 혈청 히아루론산 및 P IIINP 농도와 간조직 소견의 비교
서울대학교 의과대학 내과학교실 , 간연구소 , 병리학교실 *
김경아・우광훈・임영석・김태헌・이준성・윤정환・장자준 *・김정룡・이효석
C o m p a r i s o n o f S e ru m H y a lu r o n a t e a n d P II IN P L e v e l s w i t h L i v e r H i s t o l o g y i n C h r o n i c L i v e r D i s e a s e T y p e C
K y u n g -A h K i m , M .D ., G w a n g H o o n W o o , M .D ., Y o n g -S u k L i m , M .D ., T a e H u n K i m , M .D ., J u n S u n g L e e , M .D ., J u n g -H w a n Y o o n , M .D ., J a -J u n J a n g , M .D .,
C h u n g Y o n g K i m , M .D ., a n d H y o -S u k L e e , M .D .
Dep artments of Internal Medicine and Pathology *, Liver Research Institute, Seoul National University Colleg e of Medicine, Seoul, Korea
Background/Aim s : In chronic liver disease type C, there have been no clinically useful serum markers to reflect histological findings such as hepatic necroinflammation and fibrosis except for an invasive liver biopsy. In an attempt to find out serum markers predicting these histological degree of progression in patients with chronic liver disease type C, we compared the histological findings with the levels of serum hyaluronate and N-terminal peptide of procollagen III (PIIINP) which are produced during the metabolism of extracellular matrices. Methods:
Thirty-seven patients with antibody to HCV were enrolled in this study. Histological findings were scored for degree of piecemeal necrosis, lobular inflammation and fibrosis according to Ludwig 's score. Then, serum concentrations of hyaluronate and PIIINP were measured by enzyme immunoassay and radioimmunoassay, respectively. R esults: Hyaluronate at the concentration of 100 ng/mL had a positive predictive value of 80 % and a negative predictive value of 100 % for diagnosis of stage 3, 4 fibrosis. The positive and negative predictive values of PIIINP at the level above 1.5 U/mL were 100 % and 89.3 % for the diagnosis of grade 3, 4 piecemeal necrosis, and 100 %, 85.7 % for the diagnosis of grade 3, 4 lobular inflammation, respectively. Conclusions: Serum hyaluronate may be a useful serum marker of liver fibrosis compared with PIIINP. However, PIIINP may be a useful marker for detecting grade 3, 4 necroinflammation in patients with chronic liver disease type C. (Korean J Gastroenterol 200 1;38 :254-26 1)
Key W ords : Chronic hepatitis C, Fibrosis, Necroinflammation, Hyaluronate, N-terminal peptide of procollagen III
(PIIINP)
김경아 외 8인, 만성 C형 간질환에서 혈청 히아루론산 및 PIIINP농도와 간조직 소견의 비교 2 5 5
만성 바이러스성 간염에서 간섬유화는 지속적인 간세포 의 손상에 따라 이차적으로 발생하며, 간경변으로의 진행 에 중요한 역할을 하고 있으므로, 섬유화의 진행 정도를 확 인하는 것이 중요하다 . 만성 B형 간염에서는 전신증상과 ALT치 상승이 동반되는 급성 악화를 반복적으로 경험하는 환자들에서 간섬유화가 심하고 간경변으로 발전할 위험성 이 높아,6 임상적으로 간경변이 발생할 고위험군으로 선별 된다 . 이와는 대조적으로, 만성 C형 간염 환자들은 ALT치 가 상승하고 괴사염증이 동반되는 급성 악화를 경험하더라 도, 이러한 급성 악화는 대부분 증상을 동반하지 않고, 조 직학적으로 B형 간염에서보다 가벼우며 섬유화 및 간경변 발생과는 연관이 적다 .7 따라서 현재까지는 만성 C형 간염 의 예후와 치료에 대한 반응을 평가하기 위하여 간조직검 사가 황금률로 간주되고 있다.8 그러나, 간조직검사는 입원 을 필요로 하고, 드물지만 출혈이나 감염 등의 심각한 합병 증을 초래할 우려가 있다 . 이러한 이유로, 만성 C형 간염 환자에서 조직학적 소견을 반영할 수 있는 비침습적인 인 자를 밝혀내기 위한 노력이 이루어져 왔는데, 결체조직 생 성 과정의 부산물인 히아루론산,9 , 10 N-terminal peptide of procollagen III (PIIINP) 1 1 , 12 등의 혈중 농도가 간섬유화의 정도와 연관이 있다는 보고들이 있다 . 국내에서도 만성 간 질환 환자에서 히아루론산, 4형 콜라겐의 혈청 농도가 간섬 유화의 진행 정도를 진단하는 데 유용하다는 연구들이 있
지만,13 , 14 아직까지 만성 C형 간염 환자들만을 대상으로 히
아루론산, PIIINP의 혈청 농도를 간의 조직학적 소견과 비 교하여 그 유용성을 검토한 연구는 없었다. C형 간염의 임 상상은 각 나라마다 달라, 일본이 구미에 비해 유병률이 높 고, 임상경과가 더 심각한 것으로 알려져 있다.15 우리나라 의 경우, 임상경과에 대한 체계적인 연구는 없지만, 유병률 은 일본과 유사하나, 유전형의 분포비는 차이가 있어서16 그 임상경과에도 차이가 있을 가능성이 있다 . 어떤 검사의 유용성이 질병의 유병률이나 임상양상에 따라 달라지는 점 을 감안하면, 이러한 비침습적 인자가 우리나라에서도 간 침생검을 대신하여 임상에서 적용될 가능성에 대한 연구가 절실히 필요한 실정이다.
본 연구에서는 C형 간염 바이러스 항체 양성자에서 히 아루론산 및 PIIINP의 혈중 농도가 간의 조직학적 괴사염 증 및 섬유화의 단계를 반영하는지, 그리고 C형 간염의 진 행 정도를 판단할 수 있는 지표로서 실제 임상에서 적용할 수 있는지를 민감도, 특이도, 그리고 예측도 등을 통하여 알아보고자 하였다.
대상 및 방법
1. 대 상
1998년 4월에서 1999년 4월까지 서울대학교병원에 입원 하였던 C형 간염 바이러스 항체 양성자이며 다른 원인에 의한 간질환의 증거와 고질소혈증이 없는 37명을 대상으로 하였다. 이중 32명은 특이 증상과 문맥압 항진의 증거가 없 어서 간초음파 유도하에 간침생검을 시행하여 조직학적 진 단을 얻었고, 나머지 5명은 임상적으로 문맥압 항진을 동반 하고 있어서 간경변으로 진단받은 환자들이었다. 대상 환 자 37명의 평균 연령은 48± 13세였고 남자가 24명, 여자가 13명이었다. 유의한 음주력(하루 에탄올 60 g 이상을 5년 이상 음주)이 있는 환자가 3명이었다. 8명이 수혈을 받은 과거력이 있었으며, 3명은 수혈력은 확실하지 않으나 대수 술을 받은 적이 있었다 . 2명에서는 주사제 남용력이, 7명에 서는 성병으로 치료받은 적이 있었고, 5명은 문신을 새긴 적이 있었다 . 12명에서는 위험인자가 확인되지 않았다. 이 상의 위험인자에 노출된 시점을 기준으로 감염 기간을 추 정할 수 있었던 19명의 평균 감염 기간은 17.3± 12.8 (3-43) 년이었다 .
2 . 방 법
1) C형 간염 바이러스 항체 , 히아루론산 및 P IIINP 의 혈중 농도 측정
C형 간염 바이러스에 대한 항체검사는 3세대 ELISA (동 아제약)법을 이용하였다. 간생검 일에서 2주 이내 측정한 혈청 ALT치를 기준으로 ALT치에 따른 조직학적 소견을 비교하였다 . 히아루론산 및 PIIINP의 농도는 간생검 당일 채취한 혈액에서 1시간 이내에 분리하여 -70℃로 냉동 보 관하였다가, 각각 효소면역법(Hyaluronic acid plate, 중외 제약, Tokyo, Japan ; 정상 참고치, 50 ng/mL 이하) 및 방사 면역법(RIA -gnost PIIINP kit, Hoechst, Tokyo, Japan; 정상 참고치, 0.3-0.8 U/m L)으로 일괄 측정하였다.
2 ) 간조직학적 등급의 판정
임상적으로 문맥압 항진의 증거가 없었던 32명에서 환자 동의하에 초음파 유도하 경피적 간 생검을 시행하여 얻은 간조직을 10 % 중성 포르말린으로 고정하고 파라핀 포매하 여 5 mm 두께로 절편한 후 hematoxylin-eosin 염색과 Masson 's trichrome 염색을 시행하였다 . 환자에 대한 임상, 검사 소견을 모르는 상태에서 한 명의 병리의가 Ludwig체 계를17 기준으로 조각 괴사 및 소엽 염증, 섬유화의 정도를 점수화 하였다 . 조직검사를 시행하지 않고 임상적으로 간
2 5 6 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 38, No. 4, 2001
경변으로 진단받은 5명의 환자는 섬유화 정도가 조직학적 으로 4기(간경변)까지 진행한 것으로 간주하였다.
3 ) 통계 분석
통계 처리는 SPSS 9.0 판의 Mann-Whitney U검정과 Spearman 상관계수를 이용하였으며 p값이 0 .05 미만일 때 통계적 유의성이 있는 것으로 간주하였다 . Receiver operating curve를 이용하여 얻은 민감도와 특이도 중, 임상 적으로 가장 유용한 양성 예측도 및 음성 예측도를 나타내 는 값을 결정하였다 .
결 과
1. 대 상 환 자 들 의 특 성 에 따 른 조 직 학 적 소 견 연령이 50세 이상인 군이 50세 이하인 군에 비하여 유의 하게(p<0.05) 더 진행된 섬유화의 소견을 보였으나, 괴사염 증 소견에서는 유의한 차이가 없었다 . 수혈력에 따른 조직 학적 소견의 차이는 없었다 . 여자가 남자보다 조각 괴사의 정도는 유의하게(p<0.05) 가벼웠으나, 소엽 염증이나 섬유 화 정도에서는 유의한 차이를 보이지 않았다 . 음주력(하루 60 g 이상)에 따른 조직학적 소견의 차이도 없었다(Table 1).
2 . 조 직 소 견 과 혈 청 A L T 치 , 혈 중 히 아 루 론 산 및 P IIIN P 의 상 관 관 계
1) A LT치
혈청 ALT치는 소엽 염증, 조각 괴사의 정도와 각각 유의 한 양의 상관관계(각각 r =0.653, p<0.00 1 및 r =0.5 14, p <0 .05)가 있었으나 소엽 염증과의 관계가 더 유의하였다 (Fig . 1) . 섬유화의 정도와 유의한 상관관계(r =0 .3 15, p >0 .05)
Fig. 1. Correlation of the grade of lobular inflammation and serum ALT level. There is a significant correlation between them.
Fig. 2. Correlation of the stage of liver fibrosis and the serum concentration of hyaluronate. There is a significant correlation between them.
Table 1. Comparison of Liver Histology Expressed by Ludwig 's Score According to the Patients ' Characteristics
Lobular
inflamm ation p value Piecemeal necrosis p value Fibrosis p value Age
50 50
1.82±0.87(n = 11) 1.67± 1.02(n =2 1)
┐│
││
┘ 0 .05 1.9 1± 1.38(n = 11) 1.8 1±0 .93(n =2 1)
┐│
││
┘ 0 .05 2 .44± 1.50(n = 16)
1.38±0 .74(n =2 1) 0 .05 Sex
male female
1.9 1±0.87(n =22) 1.60±0.97(n = 10)
┐│
││
┘ 0 .05 2 .09±0 .92(n =22) 1.00± 1.25(n = 10)
┐│
││
┘ 0 .05 1.83±0 .96(n =24) 1.84± 1.68(n = 13)
┐│
││
┘ 0 .05 Transfusion
yes no
1.90±0.85(n =20) 1.38±0.85(n =8)
┐│
││
┘ 0 .05 1.95± 1.15(n =20) 1.38± 1.06(n =8)
┐│
││
┘ 0 .05 1.70±0 .92(n =20) 1.25± 1.04(n =8)
┐│
││
┘ 0 .05 Alcohol
yes no
2.00± 1.00(n =3) 1.79±0.90(n =29)
┐│
││
┘ 0 .05 2 .33±0 .58(n =3) 1.69± 1.17(n =29)
┐│
││
┘ 0 .05 1.33±0 .58(n =3) 1.88 1.27(n =34)
┐│
││
┘ 0 .05
Kim, et al. Comparison of Serum Hyaluronate and PIIINP Levels with Liver Histology in Chronic Liver Disease Type C 2 5 7
는 없었다(자료 미제시).
2 ) 혈중 히아루론산 농도
대상 환자에서 측정한 평균치는 139.3 (9-53 1) ng/mL였
다 . 혈중 히아루론산의 농도는 간의 조직학적 섬유화 정도 와 유의한 양의 상관관계(r =0.66 1, p<0.00 1)를 나타내었다 (Fig . 2) .
3 ) 혈중 P IIINP 농도
대상 환자에서 측정한 평균치는 1.1 (0.4-3.8) U/mL였다 . 혈중 PIIINP의 농도는 섬유화 정도와 통계적으로 유의한 상관관계(r=0.476, p<0.0 1)는 보였지만(Fig. 3), 조각 괴사와 의 상관관계(r =0.576, p<0.00 1)보다 그 정도가 약하였다 (Fig . 4) .
3 . 혈 청 A L T 치 , 혈 중 히 아 루 론 산 및 P I IIN P 의 간 조 직 소 견 에 대 한 진 단 적 의 미
ALT치 200 IU/L 이상을 기준으로 하였을 때, 3기 이상 의 심한 소엽 염증 및 조각 괴사의 진단에 대한 ALT치의 양성 예측도가 각각 100%, 80%이었고, 음성 예측도는 각 각 85.7%, 88.9%이었다. 히아루론산 혈중 농도 100 ng/m L 를 기준으로 하였을 때 3기(격막 섬유화) 이상의 진행된 섬 유화의 진단에 대한 검사의 양성 예측도는 80 %, 음성 예측 도는 100%였다 . 그러나, 3기 이상의 심한 소엽 염증 및 조 각 괴사의 진단에 대한 양음성 예측도는 ALT 200 IU/L를 기준으로 할 때보다 낮았다(Table 2).
PIIINP 농도 1.5 U/mL를 기준으로 하였을 때 3기 이상 의 심한 섬유화 진단에 대한 PIIINP 농도 검사의 양성 예측 도50%, 음성 예측도 83.9 %로 히아루론산보다 낮았다.
PIIINP 혈중 농도 1.5 U/mL를 기준으로 하였을 때 3기 이 상의 심한 조각 괴사에 대한 양성 예측도가 100%, 음성 예 측도가 각각 89.3%로서 ALT나 하이알루론산보다 높았다.
고 찰
만성 C형 간염은 증상이 거의 없고 서서히 진행하지만 20-30 %에서는 간섬유화를 거쳐 간경변으로 진행한다.4 ,5 이 제까지 만성 C형 간염 환자에서 섬유화 진행의 위험인자로 알려진 숙주 요인으로는 고령, 감염 기간, 남자,1 8 유의한 음 Fig. 3. Correlation of the stage of hepatic fibrosis and the serum
concentration of PIIINP. There is a significant correlation between them.
Fig. 4. Correlation of the grade of piecemeal necrosis and the level of serum PIIINP. There is a significant but weak correlation between them.
Table 2 . The Sensitivity, Specificity, and Positive and Negative Predictive Values (PPV and NPV Respectively) of Serum Levels of ALT, Hyaluronate, and N-terminal Peptide of Procollagen III (PIIINP) for the Diagnoses of Severe Lobular Inflammation (LI), Piecemeal Necrosis (PN), and Fibrosis (FB), Respectively in Patients with Chronic Liver Disease, Type C
ALT (200 IU/L) Hyaluronate ( 100 ng/mL) PIIINP ( 1.5U/mL)
LI PN LI PN FB LI PN FB
Sensitivity (%) Specificity ( %) PPV ( %) NPV ( %)
55 .6 100 100 85 .2
57. 1 96 80 88.9
44.4 95.7 80 8 1.5
57. 1 96 80 88.9
100 93. 1
80 100
50 100 100 85.7
57. 1 100 100 89.3
37.5 89.7 50 83.9
2 5 8 대한소화기학회지: 제38권 제4호 2001
주력1 8 , 19 등이 있다. 본 연구에서 50세 이상인 환자군이 50
세 이하인 환자군에 비하여 조직학적으로 유의하게 더 진 행된 섬유화의 소견을 보여 기존의 연구 결과와 일치하였 다 . 감염 기간에 따른 조직학적 섬유화의 유의한 차이도 없 었지만 감염 기간을 알 수 없었던 환자가 많았기 때문에 감 염 기간에 따른 섬유화의 진행 정도의 평가에는 부적절할 것으로 생각된다 . 유의한 음주력이 있는 환자 3명 중 1명에 서 심한 조각 괴사 소견만을 보였을 뿐, 3기 이상의 심한 섬유화 소견을 보이는 환자는 없었는데, 이들 3명의 연령이 각각 38, 44, 52세로 비교적 낮았다는 점이 이러한 결과를 초래하였을 가능성이 있다. 본 연구에서, ALT치는 소엽 염 증 및 조각 괴사의 정도와 유의한 상관관계를 보였다. 그러 나, 심한 괴사염증을 예측할 수 있는 ALT치의 예측도가 낮 고 조직학적으로 같은 정도의 괴사염증을 보이는 경우에도 ALT치의 분포가 다양하여 개별 환자에서 ALT치만으로 괴 사염증의 정도를 평가하기는 어려울 것으로 생각한다 . 다 만 ALT치가 200 IU/L 이상인 경우는 모두 심한 소엽 염증 을 보였다. 만성 C형 간염 환자에서 ALT치는 변동이 심하 며, ALT 상승을 보이는 경우의 절반 정도에서 증상이 나타 나지 않는다 .8 ALT치가 지속적으로 정상인 군의 대부분이 만성 간염의 소견을 보이고,8 ,2 0 ALT치의 상승 정도는 만성 소엽성 간염, 만성 지속성 간염, 만성 활동성 간염 등의 고 전적 조직학적 분류에 따라 차이가 없는 것으로 보고되어
왔다 .2 1 ,2 2 그러나 최근에 널리 통용되는, 간의 조직학적 소
견을 염증 괴사와 섬유화로 나누어 분류한 체계를 적용한 연구들에서는 ALT치가 섬유화와는 유의한 상관관계가 없 지만 괴사염증과는 어느 정도 관계가 있다는 연구 결과도 있다 .7 ,2 1 ,2 3 ,2 4
ALT 치가 높은 군에서 소엽 염증의 정도가 유 의하게 심하였다는 연구 결과와7 ,2 3 소엽 염증과 유의한 상 관관계는 있으나 그 정도가 약하다는 보고,2 4 소엽 염증과 는 유의한 상관관계가 없다는 보고들이2 1 엇갈리고 있다 . 또 대체로 문맥 주변부 염증과는 상관관계가 없는 것으로 보고하고 있지만,2 2 ,2 5 ALT치가 10배 이상 상승해 있는 경 우 조각 괴사를 보이는 경우가 많았다는 보고도 있다 .2 1 기 존의 연구 결과와 본 연구 결과를 종합하면 ALT 치는 괴사 염증의 정도와 어느 정도 상관관계가 있을 가능성이 높지 만, 상관관계의 정도가 약하여 명확한 기준치를 제시하기 는 어렵고, 다만 ALT가 200 IU/L 이상일 때는 심한 괴사염 증이 있을 가능성이 높을 것으로 생각된다 . 만성 C형 간염 환자에서 인터페론치료 후 관해기준의 하나로 ALT치가 이 용되고 있다 . 인터페론치료 후 효과 판정 지표로서 ALT의 유용성에 대해 보고한 메타 분석에서 조직학적 변화를 예 측하는 ALT치의 민감도와 특이도는 각각 70 %와 66%라고 하였다.2 6 이는 조직학적 변화를 괴사 염증과 섬유화 정도 를 포괄하여 평가한 것으로, 만성 C형 간염 환자의 예후에
중요한 섬유화 정도의 변화에 대한 예측도는 더욱 낮을 것 으로 생각된다. 따라서, 치료 효과 판정을 위해서도 섬유화 정도를 반영할 수 있는 비침습적 표지자가 필요하다.
히아루론산은 주로 간엽세포(mesenchym al cell)로부터 생성되는 고분자 다당질로 섬유화 과정 중 결체조직에서 유리된다 . 혈중에 유리된 히아루론산은 주로 간문맥동의 내피세포에서 신속히 분해되며,2 7 ,2 8 일부는 신장에서 분해 되어 신부전 환자에서 혈중 농도가 증가하는 것으로 알려 져 있다 .2 9 히아루론산의 혈중 농도는 여러 가지 원인의 만 성 간질환 환자에서 증가한다 .9 , 10 그 기전에 대한 설명으로 섬유화의 과정에서 히아루론산의 생성이 증가한다는 설10 과 만성 간질환이 진행함에 따라 간문맥동이 모세혈관화 (capillarization)되면서 히아루론산의 분해가 감소한다는 설
3 0이 있으며, 두 가지 모두 어느 정도 기여할 가능성도 있 다 . 히아루론산의 혈중 농도는 만성 C형 간염에서도 간의 조직학적 소견 특히 섬유화의 진행 정도와 유의한 양의 상 관관계가 있는 것으로 알려져 있으며,3 1 ,3 2 간기능의 정도3 3 및 간경변 환자에서 문맥압항진증의 정도와3 4 상관관계가 있다는 보고도 있다 . 또한, 인터페론치료 후 조직학적 섬유 화 정도의 호전이 있었던 군은 반응이 없는 군에 비하여 히 아루론산의 혈중 농도가 유의하게 감소하는 것으로 나타나 치료 효과 판정의 유용한 지표로 이용될 수 있다고 보고하 였다 .3 5 본 연구에서도 혈중 히아루론산의 농도는 섬유화의 진행 정도와 유의한 양의 상관관계가 있었다 . 히아루론산 혈중 농도 100 ng/mL를 기준으로 하였을 때, 3기 이상의 심한 섬유화 진단의 양성 및 음성 예측도는 각각 80%와 100 %였다 . 그러므로 혈중 히아루론산의 농도가 100 ng/mL 이하인 경우 간침생검 없이 3기 이상의 진행된 섬유화를 배제할 수 있었다 . 기존의 연구들에서 간경변이나 심한 섬 유화 진단에 대한 혈중 히아루론산 농도의 기준치는 85- 110 ng/mL이며, 검사의 특이도는 높지만 민감도는 55-80 % 정도로 낮은 것으로 보고하고 있다.3 1 ,3 6 , 3 7 국내에 서 다양한 원인의 만성 간질환 환자들을 대상으로 한 연구 에서는 심한 섬유화 진단에 대한 기준치를 100-150 ng/mL, 민감도 66.7-93.3%, 특이도 82.9-90.9 %로 제시하고 있
다 .13 , 14 본 연구에서 섬유화 진단의 기준치는 기존 연구 결
과와 비슷하였으나, 민감도 및 음성 예측도가 다른 연구에 비하여 높게 나타났다 . 이러한 결과는, 히아루론산의 혈중 농도가 간기능의 정도와 관련성이 있다는 점을 고려하면, 본 연구에 포함된 간경변 환자들이 모두 간경변증의 합병 증으로 입원 중인 환자들이어서 비교적 진행된 간경변 환 자들이 주로 선정되었기 때문일 가능성이 있다.
PIIINP는 procollagen III가 collagen III로 전환될 때 생기 는 부산물로 결체조직의 생성이 증가할 때 혈중 농도가 증 가하며, 간섬유화의 정도와 상관관계가 있고 간경변을 진
김경아 외 8인, 만성 C형 간질환에서 혈청 히아루론산 및 PIIINP농도와 간조직 소견의 비교 2 5 9
단하는 지표로 유용하다는 보고들이 있어 왔다 .1 1 , 12 그러나 다른 몇몇 연구들에서는 PIIINP의 혈중 농도가 섬유화의 정도보다는 괴사염증의 정도 특히 문맥 주변부 괴사와 더 유의한 관련이 있고,3 8 , 3 9 비활동성 간경변 환자에서는 혈중 농도가 증가해 있지 않다고 보고하고 있다 .4 0
본 연구에서 PIIINP의 혈중 농도는 조각 괴사, 소엽 염 증, 섬유화의 정도와 각각 유의한 양의 상관관계가 있었다.
그러나 섬유화와의 상관관계는 약하였고, 심한 섬유화 진 단에 대한 양성 예측도 50 %, 음성 예측도 83.9 %로 임상적 유용성은 적었다. 오히려 염증괴사 활동도와의 연관성이 더 강하여, 1.5 U/mL를 기준으로 심한 조각 괴사에 대한 양성 및 음성 예측도가 각각 100 %, 89.3%로, 심한 소엽 염 증에 대한 양성 및 음성 예측도가 각각 100%, 85.7 %였다.
따라서 PIIINP 혈중 농도가 1.5 U/mL 이상일 경우 심한 괴 사염증이 존재할 가능성이 높다 .
실제 임상에서 치료 방침을 결정하는 데 도움을 주는 것 은 어떤 검사법의 민감도나 특이도이라기보다는 예측도이 다 . 이러한 관점에서 본 연구 결과를 해석해 보면, 3기 이상 의 소엽 염증 진단에는 혈중 ALT 및 PIIINP 농도가, 조각 괴사 진단에는 혈중 PIIINP 농도가 각각 양성 예측도 100 % 로 유용하였다 . 섬유화 진단에 대해서는 혈중 히알루론산 검사법의 양, 음성 예측도가 각각 80 %와 100 %로, 섬유화 의 진행 정도를 파악하는 것이 치료 방침 결정과 치료 효과 및 예후 판정에 필수적인 C형 간염 환자의 치료에 있어 간 생검을 대치할 만한 성적을 보였다. 그러나 어떤 검사의 예 측도는 검사 자체의 속성뿐 아니라 해당 질병의 유병률 및 특성에도 좌우된다 . 즉, 연구 결과를 실제 임상에 적용할 수 있기 위해서는 연구 표본의 특성이 모집단의 특성을 반 영하였다는 전제가 충족되어야 한다 . 본 연구에서는 대상 환자가 적고, 연구 대상으로 선정된 간경변 환자들이 주로 합병증으로 입원 중인 환자들이라는 제한점이 있어 본 연 구 결과를 그대로 임상에 적용하기에는 한계가 있을 것으 로 생각된다. 또한, 임상적으로 간경변으로 진단받은 환자 들에서는 조직검사를 시행하지 않았기 때문에 괴사염증의 정도를 알 수 없어 분석에 포함시키지 않았다. 즉 괴사염증 과의 상관관계에 대한 결과를 해석할 때 대상 환자들의 특 성을 고려해야 할 것이다 .
요 약
목적 : 만성 C형 간염은 증상이 경미하고 서서히 진행하 는 질환이지만 약 30%에서 간섬유화의 과정을 거쳐 간경 변으로 발전하며 그에 따라 간암의 발생 위험이 증가한다 . 따라서 조직학적 간섬유화의 진행을 예측하고 이를 방지하 는 것이 C형 간염 환자의 치료에 중요하다. 그런데 만성 C
형 간염 환자에서 조직학적 섬유화의 소견을 반영하는 뚜 렷한 인자가 없어 현재까지는 간조직검사가 황금률로 간주 되고 있으나 검사의 침습성 때문에 제한점이 있다 . 이에 본 연구에서는 C형 간염 항체 양성자에서 히아루론산 및 PIIINP의 혈중 농도가 간의 조직학적 소견을 반영하는지, 그리고 실제 임상에서 이용 가능한 분별치를 얻을 수 있는 지를 민감도, 특이도, 및 예측도 등을 구하여 알아보고자 하였다. 대상 및 방법 : 다른 원인에 의한 간질환의 증거와 고질소혈증이 없는 C형 간염 바이러스 항체 양성자 37명을 대상으로 하였다 . 간의 조직학적 소견은 Ludwig 's score에 의거해 조각 괴사, 소엽 염증 및 섬유화의 정도를 나누어 점수화하였고 임상적으로 간경변으로 진단받은 환자는 조 직검사 시행 없이 섬유화가 4단계까지 진행한 것으로 간주 하였다. 히아루론산 및 PIIINP는 각각 효소면역법과 방사면 역법으로 측정하였다. 결과 : C형 간염 양성자에서 히아루 론산 혈중 농도 100 ng/mL를 기준으로 3기 이상의 심한 섬 유화를 진단할 양성 및 음성 예측도는 각각 80 %, 100%로, 100 ng/mL 미만인 경우 심한 섬유화를 배제할 수 있을 가 능성이 높았다 . PIIINP의 혈중 농도는 섬유화의 진행 정도 를 판단하는 데 유용하지 않았으며, 1.5 U/mL를 기준으로 심한 조각 및 소엽 염증을 진단할 양성 예측도가 모두 100 %, 음성 예측도가 각각 89 .3 %와 85.7 %로, 1.5 U/mL 이 상인 경우 심한 괴사염증이 존재할 가능성이 높았다. 결론 : 히아루론산의 혈중 농도는 심한 간 섬유화 진단에 있어 유 용한 비침습적 표지자이며, PIIINP의 혈중 농도는 섬유화 진단에는 유용하지 않았지만 심한 괴사염증을 진단할 수 있는 유용한 비침습적 표지자임을 알 수 있었다 .
색인단어 : 만성 C형 간염, 섬유화, 히알루론산, Procollagen III N-terminal peptide
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