산발적으로 발생한 급성

대한소화기학회지 2007;50:121-125

접수: 2006년 12월 14일, 승인: 2007년 6월 4일 연락처: 박 혁, 540-719, 전남 순천시 조례동 1742번지

성가롤로병원 소화기내과

Tel: (061) 720-2111, Fax: (061) 720-6049 E-mail: [email protected]

Correspondence to: Hyeuk Park, M.D.

Department of Gastrointestinal Medicine, Saint Gallolo Hospital 1742, Jorye-dong, Suncheon 540-719, Korea

Tel: +82-61-720-2111, Fax: +82-61-720-6049 E-mail: [email protected]

산발적으로 발생한 급성 E형 간염 3예

순천 성가롤로병원 소화기내과

김동한ㆍ박 혁ㆍ문승원ㆍ정종혁ㆍ양혁승ㆍ김도현ㆍ김호동

Three Sporadic Cases of Acute Hepatitis E

Dong Han Kim, M.D., Hyeuk Park, M.D., Seung Won Moon, M.D., Jong Hyuk Jeong, M.D., Hyuk Seung Yang, M.D., Do Hyun Kim, M.D., and Ho Dong Kim, M.D.

Department of Gastrointestinal Medicine, Saint Gallolo Hospital, Suncheon, Korea

Acute hepatitis E is an endemic disease, commonly reported in Indian subcontinent, China, Africa, Central America, and so forth. It is a self-limiting disease like other acute hepatitis except in pregnant patient. Although sporadic hepatitis E is noted all over the world, most of them are associated with travel history to HEV-endemic area. In Korea, Hepatitis E is rarely reported. Moreover, sporadic acute hepatitis E without travel history to HEV-endemic area is very rare. We experienced three sporadic cases of acute hepatitis E, without travel history.

All of them presented acute hepatitis symptoms, elevated aminotransferase, and positive IgM HEV Ab. Symptoms and aminotransferase levels were normalized during hospitalization and IgM HEV Ab converted negative after 4-8 months. We report three sporadic cases of onset-acute hepatitis E without travel history to HEV-endemic area.

(Korean J Gastroenterol 2007;50:121-125)

Key Words: Acute hepatitis E; IgM anti-HEV; Hepatits E virus

서 론

E형 간염은 1955년 인도 뉴델리에서 처음 보고된 이후로 주로 저개발 국가인 인도, 파키스탄, 중국, 아프리카 북부와 중부, 중미에서 대유행한 것으로 보고되었으며 주로 분변에 의해 배출된 바이러스가 오염된 물을 통해 인체로 들어온 다.¹ 임산부에게 감염될 경우 급성 간부전으로 진행하여 사 망률이 20-40%에 이를 정도로 치명적일 수 있으나 그 외의 경우 다른 급성 바이러스 간염과 마찬가지로 자연 치유된 다.²

산발적인 발생은 전 세계적으로 보고되며 주로 유행지역

여행을 다녀온 경우가 대부분인데 최근 토착지역이 아닌 미 국,³ 이탈리아,⁴ 그리스⁵ 및 대만, 홍콩 등지에서도 보고되면 서^6,7 우리나라에서도 HEV 불현 감염의 가능성이 제기되었 다. 실제 돼지와 인간 간의 HEV의 뉴클레오티드 상동성을 조사한 국내 연구에서 높은 일치율을 나타내며,⁸ 국내 정상 성인에서 IgG anti-HEV 양성률이 10% 정도로 알려졌다.⁹ 국내에서도 유행 지역을 여행한 병력 없이 현증으로 발현 한 급성 E형 간염 1예,¹⁰ 갑상선기능항진증에 동반된 급성 E 형 간염 2예¹¹ 등이 보고되었으며 본원에서도 유행지역 여 행 병력 없는 급성 E형 간염 3예를 경험하였기에 보고한다.

122 대한소화기학회지: 제50권 제2호, 2007

Fig. 1. AST/ALT levels during admission in case 1.

HD, hospital days.

증 례

1. 증례 1

42세 여자가 내원 1주일 전부터 발생하는 발열, 오한, 근 육통 및 두통을 주소로 내원하였다. 환자는 보건소 공무원 으로 내원 10일 전 제주도 여행 후 3일 정도 지나 상기 증 상이 발현하였으며 가족력, 과거력에 특이 사항은 없고 흡 연과 음주도 하지 않았으며 특별한 약물 복용력 및 해외 여 행력 역시 없었다. 내원 당시 의식은 명료하였으며 혈압은 100/60 mmHg, 맥박수 80회/분, 호흡수 20회/분, 체온은 39^oC 였다. 환자는 급성 병색 소견을 보였으며, 공막에 황달은 보 이지 않았고 경부 림프절 촉지나 경정맥 확장 소견 역시 없 었다. 흉부와 복부 진찰에서 이상 소견은 없었고, 양측 하지 의 부종이나 관절통 역시 없었다. 입원 당시 시행한 말초혈 액검사에서 혈색소 11.9g/dL, 백혈구 6,540/ mm³, 혈소판 169,000/mm³였으며, 생화학검사에서는 총 단백 6.5 g/dL, 알 부민 3.3 g/dL, 혈액요소질소(BUN) 7.2 mg/dL, 크레아티닌 0.61 mg/dL이었다. AST/ALT 278/216 IU/L, 총 빌리루빈 0.98 mg/dL, 유산탈수소효소(LDH) 1,089 IU/L, r-GTP 88 U/L, 알 칼리 포스파타제는 364 IU/L로 증가되어 있었다. 프로트롬 빈 시간은 12.5초(111%, 0.94INR)였다. 복부 초음파에서 담 낭벽의 비후 외에 특이 소견은 없었다. 간염 바이러스 표지 자 검사에서 HBs Ag/Ab, HBc Ab IgM/IgG, HCV Ab, IgM HAV Ab, HCV RNA PCR, ANA, Anti LKM Ab, Anti Mitochondrial Ab, Anti Smooth Muscle Ab에 대한 검사는 모 두 음성이었으며 IgM-HSV 항체, IgM-CMV 항체, IgM-EBV VCA 항체, IgM-EBV EBNA 항체, IgM-EBV EA-DR 항체, IgA EBV EA-DR 항체는 음성이었고 IgM-HEV 항체(효소면 역측정법) 양성 소견을 보였다. 혈청 및 대변에서의 HEV RT-PCR은 시행하지 못했다. 환자는 내원 3일째 AST/ALT 516/288 IU/L로 최고치를 보였고, 내원 5일째부터 AST/ALT 315/225 IU/L로 호전되기 시작하였으며 발열 등의 증상 또 한 호전되었다. 내원 24일째 시행한 생화학 검사에서 정상 이었고(Fig. 1), 내원 8개월 후 시행한 IgM-HEV 항체 추적검 사에서 음전되었다.

2. 증례 2

33세 남자가 내원 1주일 전부터 발생한 피로감, 열감, 전 신 무력감 및 황달을 주소로 내원하였다. 환자는 회사원으 로 가족력, 과거력에 특이 사항은 없고 특별한 약물 복용력 및 해외 여행력은 없었다. 음주는 보통 수준이었으며 흡연 은 하지 않았다. 내원 당시 의식은 명료하였으며 혈압은 110/70 mmHg, 맥박수 80회/분, 호흡수 20회/분, 체온은 36.8^oC였다. 환자는 급성 병색 소견을 보였으며, 공막에 황

달이 관찰되었으며, 경부 림프절 촉지나 경정맥 확장은 관 찰되지 않았다. 흉부와 복부 진찰에서 이상 소견은 없었고, 양측 하지의 부종이나 관절통은 없었다. 입원 당시 시행한 말초 혈액 검사에서 혈색소 12.9 g/dL, 백혈구 5,120/mm³, 혈 소판 223,000/mm³였으며, 생화학 검사에서는 총 단백 7.1 g/dL, 알부민 4.1 g/dL, 혈액요소질소 18 mg/dL, 크레아티닌 0.8 mg/dL이었다. AST/ALT 168/316 IU/L, 총 빌리루빈 9.5 mg/dL, r-GTP 552 U/L, 알칼리 포스파타제는 251 IU/L로 증 가되어 있었다. 프로트롬빈 시간은 10.7초였다. 복부 초음파 에서 담낭벽의 비후 외에 특이 소견은 보이지 않았다. 간염 바이러스 표지자 검사에서 HBs Ag/Ab, HBc Ab IgM/IgG, HCV Ab, IgM HAV Ab, HCV RNA PCR, ANA, Anti LKM Ab, Anti Mitochondrial Ab, Anti Smooth Muscle Ab에 대한 검사는 모두 음성이었으며 IgM-HSV 항체, IgM-CMV 항체, IgM-EBV VCA 항체, IgM-EBV EBNA 항체, IgM-EBV EA- DR 항체, IgA EBV EA-DR 항체는 음성이었고 IgM-HEV 항 체(효소면역측정법)는 양성이었다. 혈청 및 대변에서의 HEV RT-PCR은 시행하지 못하였다. 환자는 내원 3일 후부터 간 기능 수치 및 총 빌리루빈이 지속적으로 감소되었고, 8개월 이후 간기능이 정상으로 회복되었다(Fig. 2). 내원 12개월 후 시행한 IgM-HEV 항체 추적검사에서 음전되었다.

3. 증례 3

40세 여자가 내원 3일 전부터 발생하는 오한, 전신무력감, 질 분비물 및 하복부 통증을 주소로 내원하였다. 환자는 고 기집을 운영하였으며 가족력, 과거력에 특이 사항은 없고 흡연과 음주도 하지 않았으며 특별한 약물 복용력 및 해외 여행력 역시 없었다. 환자는 상기 증상에 대해 본원 산부인 과에서 골반염 진단하에 입원 치료 중 간기능 검사 상승 소 견이 보여 전원되었다. 내원 당시 의식은 명료하였으며 혈

김동한 외 6인. 산발적으로 발생한 급성 E형 간염 3예 123

Fig. 3. AST/ALT levels during admission in case 3.

HD, hospital days.

Fig. 2. (A) AST/ALT levels during admission in case 2. (B) Total and direct bilirubin levels during admission in case 2.

HD, hospital days; T-bil, total bilirubin; D-bil, direct bilirubin.

압은 120/80 mmHg, 맥박수 85회/분, 호흡수 20회/분, 체온은 36.8^oC였다. 환자는 급성 병색 소견을 보였으며, 공막에 황 달 소견은 없었으며 경부 림프절 촉지나 경정맥 확장 소견 역시 없었다. 흉부 청진에서 수포음은 들리지 않았고 심박 동은 규칙적이었으며 심잡음도 들리지 않았다. 복부 진찰에 서 간종대와 비장종대는 보이지 않았으나 하복부에 압통이 있었고, 반발통과 이동탁음은 없었다. 양측 하지의 부종이 나 관절통은 없었다. 입원 당시 시행한 말초혈액검사에서 혈색소 13.8 g/dL, 백혈구 11,640/mm³, 혈소판 344,000/mm³였 으며, 생화학검사에서는 총 단백 6.3 g/dL, 알부민 3.8 g/dL, 혈액요소질소 11.8mg/dL, 크레아티닌 0.67 mg/dL이었다.

AST/ALT 127/236 IU/L, 총 빌리루빈 0.54 mg/dL, r-GTP 99 U/L, 알칼리 포스파타제는 51 IU/L이었다. 복부 초음파 검사 에서 경도의 지방간 외 특이 소견은 없었다. 간염바이러스 표지자 검사에서 HBs Ag/Ab, HBc Ab IgM/IgG, HCV Ab,

IgM HAV Ab, HCV RNA PCR, ANA, Anti LKM Ab, Anti Mitochondrial Ab, Anti Smooth Muscle Ab에 대한 검사는 모 두 음성이었으며 IgM-HSV 항체, IgM- CMV 항체, IgM-EBV VCA 항체, IgM-EBV EBNA 항체, IgM-EBV EA-DR 항체, IgA EBV EA-DR 항체는 음성이었고 IgM-HEV 항체(효소면 역측정법)는 양성이었다. 혈청 및 대변에서 HEV RT-PCR은 시행하지 못했다. 환자는 내원 다음날부터 간기능검사가 호 전되다 내원 7일째 AST 167로 증가되었으나 내원 10일째부 터는 다시 감소되었고 내원 49일 후 정상화되었다(Fig. 3).

내원 5개월 후 시행한 IgM-HEV 항체 추적검사에서 음전되 었다.

고 찰

E형 간염은 1983년 분리에 성공하여 염기서열이 규명된 외투막이 없는 7,500개의 염기로 구성된 단일 가닥의 RNA 바이러스이면서, Caliciviridae로 분류되었으나,¹² Togaviridae 에 가까운 종으로 보고되면서 현재는 미분류 상태다.^13,14 주 로 인도, 파키스탄, 중국, 아프리카 북부와 중부, 중미 등 저 개발 국가에서 대유행이 보고되었으며 주로 분변에 의해 배 출된 바이러스가 오염된 물을 통해 경구 전파에 의해서 유 행성으로 발병하는 것이 특징이다.¹ 토착 지역이 아닌 산발 적으로 발생한 지역에서는 대부분 유행 지역으로의 여행력 이 있거나 돼지, 쥐 등 동물로부터의 감염이 흔하며 사람 간 의 전파는 드물다.¹⁵ 우리나라는 E형 간염의 비토착지역이 나 최근 해외 여행의 증가로 인한 E형 간염의 발생 뿐 아니 라 국내 연구에서 밝혀진 돼지와 인간 환자에게서 분리한 HEV의 높은 뉴클로이드 일치,⁸ 건강 성인 연구에서 IgG anti-HEV의 10% 정도 양성률의 존재⁹ 등으로 국내에서도 HEV 감염에 대한 관심이 높아지고 있으며, 특히 여행력 없

124 The Korean Journal of Gastroenterology: Vol. 50, No. 2, 2007

이 발생한 급성 E형 간염에 대한 보고가 이어지고 있다.^10,11 급성 E형 간염의 잠복기는 대개 2주에서 10주이며 젊은 성인에서 발생하고 대개 급성 바이러스 간염과 비슷한 증상 을 나타내다 저절로 호전된다. 일반적으로 발열, 오심, 근육 통 등의 증상이 지속되다 황달이 발생하면서 이러한 증상은 소실된다. 혈청 AST/ALT는 임상 증상 발생 후 1주일 정도 지난 후에 나타나며, 최고치는 황달의 시작과 대개 일치하 고, 정상 수치로의 회복은 대개 1주에서 6주 정도가 소요된 다. 하지만 임산부의 경우에는 급성 간부전으로의 진행 가 능성이 있으며 특히 임신 3기의 경우 20%의 사망률을 보일 수 있다.²

진단은 잠복기와 초기 발현기 동안에 혈청이나 대변에서 항원과 E형 간염의 비리온(virion)을 검출하거나, 증상 발현 후 IgM ant-HEV 검출 및 추적관찰 검사에서의 음전을 통해 가능하다. 비리온 검출은 대개 황달이 발생하기 전에는 혈 청에서 분리되며, 이후 10일 정도 대변에서 검출된다고 하 나 실제적이지 않다.¹⁶ 유행 지역의 경우 입원하는 환자의 혈청, 대변에서의 바이러스 확인과 혈청에서 IgM anti-HEV 검출 및 음전에 대한 확인이 환자의 임상 경과에 따라 이루 어져 정확한 진단이 가능하나 비유행지역에서는 짧은 바이 러스혈증 기간으로 인해 대부분 혈청진단에 의존한다.^17,18 하지만 간질환이 있는 경우와 정상인 모두에서 IgG anti- HEV, IgM anti-HEV 효소면역측정법(ELISA 검사)의 특이도 가 각각 98.6%, 92.1%로 보고되고 있어 비토착지역에서의 급성 E형 간염 진단에 유용하다.¹⁴ 혈청 IgM anti-HEV는 황 달 발생 2주 이내에 발생하며 대개 3-6개월 지속되며,¹⁹ 혈 청 IgG anti-HEV는 혈청에서 IgM anti-HEV가 검출된 후부터 발생하여 적어도 12개월 동안 지속된다.¹⁶

이번 증례는 비록 간과 대변에서 항원과 E형 간염 비리온을 검출하기 위해 HEV RT-PCR을 시행하지 못하였고 IgG anti- HEV의 양전을 증명하지 못하였으나, 비유행지역으로 알려 진 우리나라에서 급성 간염의 임상 경과를 보이면서 다른 바이러스, 자가면역, 약제 유발 간염이 모두 배제된 상태에 서 외래 추적 기간 중 IgM anti-HEV 음전이 확인되었으므로 급성 E형 간염을 진단할 수 있었다.

E형 간염 유행지역에서 급성 간부전은 바이러스 간염에 의한 것이 95% 이상이었으며, 그중 B형과 E형 간염에 의한 것이 60% 정도를 차지하였고 이 중 E형 간염이 B형 간염의 2배 정도 더 흔하게 나타난다. 유행지역에서 임산부의 경우 20% 정도의 유병률을 가지며 간부전으로의 이환율 역시 22%로 그 외 경우(유병률 2-4%, 간부전 이환율 1-2%)보다 매우 높고 사망률 또한 10-39% 정도로 매우 높게 보고되 어,²⁰ 급성 E형 간염이 임산부에게 전염되었을 경우 매우 치 명적인 결과로 나타날 수 있음을 보여주고 있다.

최근 경제 성장으로 해외 여행이 증가되어 유행 지역으로

의 방문을 통한 전염이 늘어나고 있으며 이번 증례와 같이 해외 여행력 없이 발생하는 급성 E형 간염이 보고되고 있는 바 원인 미상의 급성 간염 발생 시 급성 E형 간염의 가능성 도 재고해 보아야 할 것이다.

참고문헌

1. Krawczynski K, Kamili S, Aggarwal R. Global epidemiology and medical aspects of hepatitis E. Forum (Genova) 2003;

11:166-179.

2. Krawczynski K, Aggarwal R, Kamili S. Hepatitis E. Infect Dis Clin North Am 2000;14:669-687.

3. Kwo PY, Schlauder GG, Carpenter HA, et al. Acute hepatitis E by a new isolate acquired in United States. Mayo Clin Proc 1997;72:1133-1136.

4. Schlauder GG, Desai SM, Zanetti AR, Tassopoulos NC, Mushahwar IK. Novel hepatitis E virus (HEV) isolates from Europe: evidence for additional genotypes of HEV. J Med Virol 1999;57:243-251.

5. Zanetti AR, Schlauder GG, Romano L, et al. Identification of a novel variant of hepatitis E virus in Italy. J Med Virol 1999;57:356-360.

6. Lee SD, Wang YJ, Lu RH, Chan CY, Lo KJ, Moeckli R.

Seroprevalence of antibody to hepatitis E virus among Chi- nese subjects in Taiwan. Hepatology 1994;19:866-870.

7. Lok AS, Kwan WK, Moeckli R, et al. Seroepidemiological survey of hepatitis E in Hong Kong by recombinant-based enzyme immunoassays. Lancet 1992;340:1205-1208.

8. Choi IS, Kwon HJ, Shin NR, Yoo HS. Identification of swine hepatitis E virus and prevalence of anti-HEV antibodies in swine and human population. J Clin Microbiol 2003;41:

3602-3608.

9. Ahn JM, Kang SG, Lee DY, Shin SJ, Yoo HS. Identification of novel human hepatitis E virus (HEV) isolates and determi- nation of the seroprevalence of HEV in Korea. J Clin Microbiol 2005;43:3042-3048.

10. Kim NJ, Lee JS, Kim KA, et al. A case of acute hepatitis E.

Korean J Hepatol 2002;8:312-316.

11. Kong SJ, Min SK, Kim IK, et al. Two cases of acute hep- atitis E in patients with hyperthyroidism. Korean J Gastroen- terol 2006;47:65-71.

12. Reyes GR, Purdy MA, Kim JP, et al. Isolation of a cDNA from the virus responsible for enterically transmitted non-A, non-B hepatitis. Science 1990;247:1335-1339.

13. Emerson SU, Purcell RH. Hepatitis E virus. Rev Med Virol 2003;13:145-154.

14. Berke T, Matson DO. Reclassification of the Calicivirdae into

Kim DH, et al. Three Sporadic Cases of Acute Hepatitis E 125

distinct genera and exclusion of hepatitis E virus from the family on the basis of comparative phylogenetic analysis.

Arch Virol 2000;145:1421-1436.

15. Aggarwal R, Krawczynski K. Hepatitis E: an overview and recent advances in clinical and laboratory research. J Gastro- enterol Hepatol 2000;15:9-20.

16. Favorov MO, Fields HA, Purdy MA, et al. Serologic identi- fication of hepatits E virus infections in epidemic and en- demic settings. J Med Virol 1992;36:246-250.

17. Zhang JZ, Im SW, Lau SH, et al. Occurrence of hepatitis E virus IgM, low avidity IgG serum antibodies, and viremia in

sporadic cases of non-A, -B and -C acute hepatitis, J Med Virol 2003;66:40-48.

18. Lin CC, Wu JC, Chang TT, et al. Diagnostic value of im- munoglobulin G (IgG) and IgM anti-hepatitis E virus (HEV) tests based on HEV RNA in an area where hepatitis E in no endemic. J Clin Microbiol 2000;38:3915-3918.

19. Goldsmith R, Yarbough PO, Reyes GR, et al. Enzyme-linked immunosorbent assay for diagnosis of acute sporadic hepatitis E in Egyptian children. Lancet 1992;339:328-331.

20. Khuroo MS, Kamili S. A etiology and prognostic factors in acute liver failure in India. J Viral Hepat 2003;10:224-231.