이 점탄성은 관절면의 전단력(shear force) 정도에 따라 결정된다

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서 론

관절연골 세포간질(matrix)의 필수 성분 중 하나는 aggrecan 단량체(monomer)의 집합체인 aggregating 프로테오글라 이칸(proteoglycan)이다. 골관절염에서의 초기 생화학적 변 화 중 하나는 프로테오글라이칸의 소실이며, 이는 연골세 포(chondrocyte)에 의한 합성 감소와 연골 세포간질의 metal- loproteinase에 의한 분해 증가에 의해 발생된다.⁶⁾ 연골의 프 로테오글라이칸 성분 중 대부분을 차지하는 것이 aggrecan 이며, 이의 중심 단백질(core protein)에는 chondroitin sulfate

와 keratan sulfate가 결합되어 연골의 수화(hydration)와 압력 에 대한 저항을 제공하여 준다. 이 단량체는 연결 단백질 (link protein)에 의해 히알루론산(hyaluronic acid, HA, Hyalu- ronan)에 결합하여, 연골의 또 다른 주요 성분인 콜라겐 type II 섬유와 함께 연골의 중요 구조를 이룬다(Fig. 1).

히알루론산은 glucuronic acid와 N-acetylglucosamine의 disaccharide unit이 12,500개 반복적인 구조로 이루어진 분자량 5,000,000의 중합체(polymer)로, 연골 내뿐만 아니라 관절액 (synovial fluid)에서도 주요 구성 성분이다(Fig. 2). 이러한 HA 분자가 완전히 수화(hydration)되는 경우 매우 큰 구형 의 분자 구조를 이루고, 이러한 수화된 HA 분자는 빈 공간 이 전혀 없어 보다 작은 분자의 자유 이동과 화학적 활동에 대하여 장벽 역할을 하고, 상대적으로 희석된 농도(≥0.3 mg/ml)에서 점탄성(Viscoelasticity)을 나타낸다. 이 점탄성은 관절면의 전단력(shear force) 정도에 따라 결정된다. 즉 매 우 낮은 전단력 또는 마찰 환경에서는 높은 점성으로 윤활 작용을, 높은 전단 또는 마찰환경에서는 높은 탄성으로 충 격흡수 작용을 한다.¹⁴⁾ 이러한 HA의 분자량과 양은 관절액 의 점탄성을 결정하며, 관절염의 경우 관절액 내의 HA가 감소한다.⁹⁾

정상 관절에서는 HA의 분자량은 4∼5백만이며, 슬관절 내의 추정된 총 HA 양은 4∼8 mg이다. 활액막의 A cell

히알루론산

충남대학교 의과대학 재활의학교실 조 강 희

H yaluronic A cid

Kang Hee Cho

Department of Rehabilitation Medicine, Chungnam National University Hospital, Chungnam, Korea

Although the pathogenesis of osteoarthritis (OA) has been elucidated in great detail, at present no definitive treatment exist for the majority of patients suffering from this debilitating disease. Therapeutic treatment for OA includes medical ad- ministration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs, steroids, physical therapy and surgery such as osteotomy and joint replacement. Among these agents, hylauronic acid is one of the most important components of synovial fluid and plays an important role in maintaining homeostasis in synovial joint. The authors reviews many clinical studies for the proving the efficacy of the intra-atricular injection of hyaluronic acid and the experiments for finding the mechanism of hyaluronic acid in protecting the joint cartilage. (J Korean Assoc Pain Med 2002;1:89-95)

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ Key Words: Hylauronic acid, Osteoarthritis, Knee joint

접수일: 2002년 8월 23일, 게재승인일: 2002년 9월 4일 책임저자: 조강희, 대전시 중구 대사동 640

ꂕ 301-721, 충남대학교 의과대학 재활의학교실 Tel: 042-220-7811, Fax: 042-256-6056

E-mail: [email protected]

Fig. 1. Hyaluronic acid (HA, hyaluronan) in proteoglycan structure.

The HA molecule associates with proteoglycan monomers (aggrecan) consisting of a core protein with chondroitin and keratan sulfates.

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PAI N VOL. 1, NO. 2, 2002

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

(hyalocyte) 등에서 생성되어 관절 내로 분비된 HA는 연골 과 인대 표면에 축적된다.⁴⁾

사람과 말의 관절염에서는 저분자량의 HA가 상대적으로 증가하고, 관절 내 삼출액 증가로 인한 HA의 농도가 감소 하여 관절액의 탄성과 점성이 정상 관절보다 매우 낮아져 보호, 윤활, 충격 흡수, 여과 및 장벽 효과가 감소된다.⁵⁾ 이 러한 유동학적 특성과 장벽 효과의 감소는 관절 연골 세포 간질(intercellular matrix)과 세포 기능에 심한 변화를 초래하 여 관절 연골과 관절막 표면의 콜라겐 섬유를 파열시키고, 활액막의 HA 생성 세포의 손상, 활액막의 통증 수용체의 감작(sensitization) 등을 초래한다.

관절 내 HA의 주사, 즉 Viscosupplementation은 슬관절 및 견관절 등의 골관절염, 유착성 견관절낭염의 치료에 사용 되며 치료의 궁극적인 목적은 관절액, 관절막, 연골 표면의 정상적인 유동학적 특성과 장벽 효과의 회복이며, 치료 효 과는 사용하는 점탄성 물질의 유동학적 특성과 관절 내 잔 존 시간에 따라 결정된다.⁴⁾본 연구에서는 관절 내 HA의 임 상 시험 연구결과, 작용 기전 및 부작용에 대하여 알아보고 자 한다.

임상시험 연구 결과

현재까지 슬관절 골관절염 및 유착성 결관절낭염 환자를 대상으로 HA의 관절 내 주사 효과에 대한 많은 연구가 이 루어져 왔다. 다수의 이중맹검 임상 연구에서 HA를 1회씩 3 또는 5회 관절 내 주사하여 슬관절 골관절염 환자의 주관 적인 증상, 여러 슬관절 평가표 점수, 관절 운동범위, 일상 생활동작의 변화를 평가하였다(Table 1). 1988년 Dixon 등¹⁰⁾ 과 Grecomoro 등¹⁶⁾이 시행한 이중 맹검 임상 연구에서 통증 점수가 대조군에 비하여 HA 치료군에서 현저하게 낮아졌

다. 하지만 대조군에서도 어느 정도의 통증 호전이 관찰되 었다. Dougados 등¹¹⁾은 1993년 110명의 골관절염 환자에서 HA 치료군에서 대조군보다 시각상사척도와 일상생활동작 이 호전됨을 최대 1년까지 관찰하였다. Lohmander 등²⁴⁾은 생리식염수와 HA의 관절 내 주사효과를 비교하기 위한 이 중맹검 임상연구를 240명 환자를 대상으로 시행하였다. 전 체 실험 환자군에서는 위약과 HA 사이에 유의한 효과의 차 이가 관찰되지 않았지만 60대 이상과 Lequesne 슬관절 골관 절염 점수 10점 이상의 환자군에서는 HA 주사 군에서 유의 한 증상 호전이 관찰되었다. Henderson 등¹⁸⁾은 91명의 슬관 절 골관절염 환자 대상 연구에서 5주 치료기간에 HA 치료 군이 대조군에 비해 유의한 호전이 없었으나, 방사선학적 으로 경증의 환자군에서는 NSAID 또는 다른 진통제의 사 용율의 감소를 HA 군에서 관찰할 수 있었고, 증상 호전 기 간이 길었다. 주사 후 HA군의 47%와 위약군의 22%에서 통 증이 발생하였고 저자들은 주사 시의 통증에 비교할 때 주 사 치료 후 특별한 관절염의 호전이 없어, 골관절염에 대해 HA의 치료효과가 없는 것으로 결론을 내렸다. 부신피질홀 몬과의 비교연구에서 HA은 메칠프레드니솔론과 비슷하나 HA의 관절 내 주사는 좀더 장기간 지속되는 통증 감소 효 과가 있었다.²²⁾ Adams 등²⁾은 102명의 환자를 대상으로 HA, NSAID 단독, 이 둘의 동시치료간의 효과를 26주 동안 비교 하였다. 모든 치료군에서 통증 감소가 있었으나, 12주까지 는 각 치료군 간의 차이가 없었다. 하지만 26주에서는 HA 단독 또는 동시 치료군이 NSAID 단독치료군에 비해서 통 증 및 행동 점수의 호전이 있었다. 1995년 Jones 등²¹⁾은 HA 와 triamcinolone의 슬관절 골관절염 환자 63명에 대한 치료 효과를 시각상사척도, 관절운동범위 및 관절 부종 등을 이 용하여 비교하였다. 처음 6주 동안에는 양 군에서는 차이가 없었으며, 6개월의 관찰기간 동안 시각상사척도만이 HA 치 료군에서 호전되었으나, 다른 평가 변수에서는 유의한 호 전이 없었다.

대조군 없이 많은 임상연구가 전향적 또는 후향적으로 시행되었다. Lussier 등²⁵⁾은 약 2년 6개월 동안 336명의 골관 절염 환자를 대상으로 1,537회의 관절 내 주사에 대한 무대 조군-후향적 임상연구를 발표하였다. 전신적 부작용은 없 었으며, 국소적 부작용은 전체 주사 횟수의 2.7%, 관절당 7.0%, 환자당 8.3%에서 발견되었고, 주 1회 3회의 첫번째 치료 후에 약 77%의 환자가 증상이 호전되었고, 두 번째 치료 후에는 87%가 호전되었다. 처음 3회 주사 후 두 번째 치료를 시행하기까지의 기간은 평균 8.2개월이었다.

현재까지 수많은 임상연구가 보고되고 있으며, 10개 이 상의 이중맹검법 임상연구에서 관절 내 HA 치료의 효과를 입증하고 있으며, 이 효과가 수개월 동안 지속된다고 하였 다. 하지만 91명을 대상으로 5주간 치료한 연구¹⁸⁾에서는 임 Fig. 2. Hyaluronic acid structure. HA consists of a long chain of

repeating disaccharide units containing glucuronate and N-acetylglucosamine. The carboxyl groups on the glucuronate moiety confer the negative charge properties of the HA.

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상적 호전이 전혀 나타나지 않았고, 또 다른 위약 대조군 연구에서도 증상이 심하고, 60세 이상의 환자에서만 치료 효과가 있었다.²⁴⁾

현재까지 보고된 여러 임상연구에서는 각기 다른 제형의 HA와 치료 스케줄을 사용하고, 임상효과의 판정에서 주로 환자의 주관적인 증상을 사용하였으나, 대상 환자군도 연

구 간에 차이가 많아서 각 연구결과를 상호 비교하기가 어 려우며, 여러 제약회사의 HA 제형 간의 비교 임상 시험은 시행되지 않았다. 또한 상당히 많은 위약 대조군에서도 치 료효과가 관찰되었다.

Itokazu와 Matsunaga²⁰⁾는 유착성 견관절낭염 환자에 하이 알루론산 투여 시 안정할 때, 운동할 때, 그리고 압박 시 발 Table 1. Clinical Trials of Hyaluronate in Osteoarthritis

Author No. Pts Design, treatmentstudy length Measures Outcome

Grecomoro et al¹⁶⁾ 34 DB, PC

H 20 mg 7.5×5×3, 26 wk Pain scores +sig. H from 3 wk

Dixon et al¹⁰⁾ 63

DB, PC

0.2 mg/20 mg, 11 times 52 wk

VAS, ADL score +H＞placebo at 5 & 23 wk

Douglass et al¹¹⁾ 110

DB, PC

H 20 mg weekly×3 52 wk

VAS, Lequesne +H＞placebo at 7 wk (VAS after Ex & Lequesne) at 52 wk (Lequesne only)

Lohmander et al²⁴⁾ 240

DB, PC

H 25 mg weekly×5 20 wk

VAS, Lequesne, global evaluation

No difference for all Pts

+H in Pts ＞ 60 yr with knee severity ＞10

Henderson et al¹⁸⁾ 91

DB, PC H 7.5×5×5 5 wk

VAS, ROM, ADL No benefit of H over placebo

Leardini et al²²⁾ 40

H 20mg weekly×3 vs MPA 40 mg weekly×3 9 wk

VAS, ROM H＞MPA at 5 and 12 wk

Admas et al²⁾ 102

H 6×6×3 vs NSAID vs NSAID +H

26 wk

VAS, pain/activity

All 3 group- improvement from baseline, but no difference between groups, H＞NSAID at 26wk

Jones et al²¹⁾ 63

DB, randomized

HA 20 mg×5 vs TA+P×5 52 wk

VAS, stiffness, ROM, effusion, Pain with activity

No difference during initial 5 wk +H sig. better for pain relief at 6 mo

Graf et al¹⁵⁾ 57

SB, randomized,

HA 20 mg 7.5×5×7 vs MPA 13 times over 6 wk

26 wk

Pain score, ROM 76% H+vs 46% MPA

Lussier et al²⁵⁾ 336 Retrospective

Synvisc weekly×3 Pain/activity score +H, 77% to 87% improved

H: hyaluronic acid, DB: double blind, PC: placebo controlled, VAS: visual analog pain scale, ADL: activities of daily living, ROM:

range of motion, MPA: methylprednisolone, MPA: mucopolysaccharide polysulfuric acid ester, NSAID: Nonsteroidal anti-inflammatory drug, 7.5×5×3: molecular weight 7.5×10⁵, weekly 3 times, 6×6×3: molecular weight 6×10⁶ weekly 3 times, TA: triamcinolone, P: placebo.

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PAI N VOL. 1, NO. 2, 2002

생하는 통증이 대상환자의 75%, 73%, 78%에서 호전되었다 고 하였으며, 또한 견관절 가동 범위와 일상생활동작에서 도 호전을 보였다고 하였다. 본 연구에서는 약 5주간 투여 후 환자의 주관적 만족도 평가에서 약 88%의 환자가 증상 이 호전되었다고 평가하여 많은 환자에서 효과적인 치료법 임을 알 수 있었다. Rovetta와 Monteforte³²⁾는 유착성 견관절 낭염 환자에서 하이알루론산과 트라이암시놀론(triamcinolone)을 같이 투여하고 물리치료를 받은 군과 트라이암시 놀론 단독 투여하고 물리치료를 받은 군을 비교 연구하였 다. 관절 내 주사는 첫 달에 15일 간격으로 투여하였고 그 후 6개월간 한 달에 한 번 투여하였다. 실험 결과는 두 군 모두 통증과 견관절 가동 범위의 유의한 호전을 보였으며 두 군의 치료 성적 비교 시에는 견관절 외전과 내회전에서 하이알루론산과 트라이암시놀론을 같이 투여한 군에서 더 우수한 치료 효과를 보였다고 하였다. 또한 조강희 등¹⁾에 의한 유착성 견관절낭염 환자 59명에 대한 하이알루론산의 견봉하 활액낭 내 주사 효과에 대한 임상시험에서는 통증 을 감소시키고, 견관절 가동 범위를 현저히 증가시켰으며, 일상생활동작의 개선을 보인 것으로 나타났다. 또한 12주 까지의 전향적 추적 관찰 결과 지속적인 효과를 나타내었 다. 환자의 주관적 만족도 평가에서 약 88%의 대상 환자가 증상의 호전을 보고하였다.

골관절염 환자를 대상으로 한 HA의 관절 내 주사의 임상 연구 결과 치료에 효과적으로 반응하는 환자군은 방사선 검사상 type I의 경증의 골관절염 환자나, 노령이며 심한 통 증이 있으나 관절 부종이 없는 경우, 치료하려는 슬관절의 반대쪽 슬관절 통증이 경도인 경우 등이다. 또한 높은 분자 량과 높은 농도의 HA 제제가 보다 효과적이며, 두 번째 치 료를 하는 경우 보다 좋은 치료효과가 기대된다.

관절 내 HA 주사(Viscosupplementation)의 작용 기전

현재까지의 많은 임상연구결과에서 골관절염 환자의 증 상호전이 관찰되었고, 이는 동물 생체 및 시험관 실험에서 연골에 대한 동화작용 효과(anabolic effect) 때문이라고 알 려져 있으나 정확한 기전 파악을 위해선 좀더 많은 연구가 필요할 것으로 생각되며, 또한 장기간의 연골보호효과(cho- droprotective effect)와 골관절염 질환 자체의 치료 효과에 대 해서는 임상적으로 완전히 확립되어있지 않다.³⁾ 본 논문에 서는 현재까지의 연구결과를 토대로 관절 내 HA 주사의 작 용기전을 추정하였다.

정상 관절에서 20대 중반 이후 HA 분자간의 결합 약화로 인하여 관절액의 점탄성이 감소된다. 관절염에서는 관절액 내의 분자간 결합 약화, 분자량 감소, 농도 감소 등에 의하 여 유동학적 특성이 감소된다. 또한 관절액 내의 HA가 관

절 연골, 관절막, 관절 내 인대 등의 조직 내로 이동하여 이 조직 내의 세포에 대한 기계적인 보호와 콜라겐 섬유 조직 의 안정화에 기여한다. 이러한 연구 결과를 기초로 하여 관 절 내에 HA을 보충하는 viscosupplementation 개념은 1960대 년 말 Balazs 등이 처음 개발하였다.⁴⁾ 이후 Helfet 등,¹⁷⁾ Rydell 등,³³⁾ Peyron 등²⁹⁾에 의하여 사람과 동물의 관절염에 대한 관절 내 HA 보충에 관한 최초의 임상연구들이 시행되 었다.

관절 조직에 대한 HA 보충요법의 작용 기전은 정상적인 관절액의 점탄성 회복, 연골세포의 자극, 항염효과, 진통작 용, 활액막에 대한 효과 등이다(Table 2). 관절액의 점탄성 의 회복으로 관절 윤활작용 증가, 부하 전달, 연골 영양공급 의 호전, 연골 세포간질의 손상 지연의 효과를 얻을 수 있 다. 또한 HA는 프로테오글라이칸(proteoglycan)의 합성 증 가를 자극하며,¹³⁾ 연골 세포간질 손상에 관여하는 metal- loproteinase의 조직억제인자(Tissue Inhibitor of metalloproteinase, TIMP)를 자극하고,³⁵⁾ 실험동물 모델에서 fibronectin

Table 2. Effects of Hyaluronate on Articular Tissues

ꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧ

Restoration joint fluid viscoelasticity

Improved load transmission, cartilage nutrition, and lubrication Decreased subchondral bone formation

Stimulation of chondrocytes

Binding to CD44 hyaluronan receptors Stimulation of proteoglycan synthesis

Stimulation of TIMP and suppression of MMP expression Decreased matrix catabolism, TNF and TNF receptor expression Trophic effects through binding, delivery of growth factors Coasts cartilage matrix surface, preventing fibronectin penetration Anti-inflammatory effects

Decreased leukocyte chemotaxis

Possible “scavenger” molecule which binds inflammatory factors such as PGE2

Down regulation of TNF and TNF receptors

May decrease other inflammatory cytokines through CD44 interactions

Antinociceptive effects

Diminished pain fiber activation

Possible binding of inflammatory mediators Effects on synovium

Autocrine stimulation of HA synthesis in positive feedback mechanism

Decreased expression of inflammatory cytokines and MMPs ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ TIMP: tissue inhibitors of metalloproteinase, MMP: matrix metalloproteinase, TNF: tumor necrosis factor, HA: Hyaluronic acid.

(5)

에 의한 연골 손상의 억제,³⁵⁾ CD44 수용체와 결합하여 연골 세포 및 활액막의 섬유모세포에 영향⁸⁾을 미친다. 관절 내 HA 주사는 염증반응의 핵심 cytokine인 tumor necrosis factor- alpha (TNF-α), p55와 p75 TNF receptor, metalloproteinase stromelysin을 억제한다.⁷⁾ 그 외 PG과 cytokine과 같은 염증 유도물질과 HA가 결합하면서 “청소” 기능을 하여 항염효 과¹²⁾와 통각 수용체 활성 억제 효과^28,30,31)를 보이며, 여러 가지 성장인자와 HA가 결합하여 연골 성장에 관여한다 는 가설 등이 관절 내 외부 HA 주사의 작용 기전으로 생각 된다.

또 다른 핵심 기능으로 생각되는 것이 통증 예방이다. 관 절의 통증은 관절 부동(Immobility)을 초래하고, 이는 관절 액의 정체, 대사산물의 축적과 세포대사 장애를 초래한다.

궁극적으로 HA의 파괴와 부적절한 합성으로 세포간질의 점탄성 저하가 발생한다. 실험적으로 유도한 관절염 동물 에서 전기생리학적 운동유발 반응과 자발적 전위가 정상보 다 증가되어 있고, 관절 내 HA 주사 후 1∼2시간 내 이들 반응의 감소가 증명되었다.³⁰⁾ 이러한 진통효과는 저분자량 (30,000 이하)의 HA 주사군에서는 관찰되지 않았다. 이러한 진통효과는 HA 분자의 세포환경에서 통증 수용체에 대한 장벽효과와 염증 유도체와 결합 등에 기인된 것으로 생각 된다.

관절 내 주사된 HA는 활액막에 주사 후 2시간 내, 연골에 는 6시간 내 발견되며, 이후 관절 내에서 잔존 시간은 HA의 제형에 따라서, 그리고 관절염 유무 등에 따라 다르지만 최 대 4일이다.²³⁾ 여러 임상 연구에서 HA의 효과는 관절 내 잔존 시간보다 훨씬 오랫동안 지속되며, 단순히 HA가 관 절 내의 점탄성을 정상화시키는 기전 외에 다른 기전, 즉 활액막 세포(synoviocyte)에서 양의 되먹임 양상(positive feedback pattern)으로 HA 생성을 촉진^28,34)하는 것으로 생 각된다.

관절 내 HA 주사 부작용

여러 임상연구에서 HA 관절 내 주사 후의 부작용을 보고 하고 있으나(Table 3), 대부분의 경우 HA 자체보다는 관절

내 주사 수기로 인해 발생하는 것으로 추정된다. Henderson 등¹⁸⁾은 약 47%의 환자에서 국소적인 부작용을 발생한다고 하였지만 다른 대부분의 임상 연구에서는 단지 1∼3%의 국 소적 부작용을 보고하였고, 이러한 부작용이 발생한 환자 에서도 임상 증상의 호전이 관찰되었다. 특이한 HA 자체의 부작용으로 추정되는 것은 가성통풍(pseudogout)이며, 이는 주사 후 12∼24시간 내 발생하고, 통증, 부종을 동반하는 비 화농성 관절염으로 보존적인 소염진통제로서 치료가 가능

하다.^26,27) 또한 이 경우 연속적인 HA 관절 내 주사는 다시

가성통풍을 발생시키므로 가성통풍 병력이 있는 경우 이 치료는 금기이다.

결 론

여러 임상연구에서 관절 내 HA 주사 요법으로 골관절염 및 유착성 견관절낭염 환자의 통증 호전을 보였고, 일반적 인 소염진통제와는 다르게 치료 중지 이후에도 수개월 동 안 효과가 지속되었다. 또한 소염진통제 또는 부신피질홀 몬과의 비교임상연구에서는 두 약물 간에 유사한 효과가 관찰되었다. 하지만 이러한 임상적인 효과에 대한 정확한 기전은 알려져 있지 않으며, 일부 임상 연구에서는 대조군 과 유의한 차이가 없었다. 또한 소염진통제와 동시에 사용 하는 경우에도 단독 사용 시에 비해 추가적인 효과가 없었 다. HA의 연골 보호 기능 또는 연골의 퇴행성변화의 억제 에 대하여서는 정확한 증거가 없어, 향후 이에 대한 지속적 인 연구가 필요할 것으로 생각된다. 치료 후에 발생하는 부 작용은 대부분 HA 자체보다는 관절 내 주사 수기 때문으로 추정되며, 화농성관절염이 아닌 경우에는 임상적으로 큰 문제를 초래하지 않으며, 특히 부신피질 호르몬을 장기간 반복적으로 사용할 때의 부작용과 비교하여서는 매우 안전 하고, 반복 가능한 치료방법으로 생각한다.

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Table 3. Side Effects of Intra-articular HA Injection

ꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧꠧ

1. Allergic reaction and a anaphylactoid reaction -Allergy to bird or egg protein

2. Injection site pain and swelling

3. Pseudogout, acute calcium pyrophosphate dihydrate arthritis 4. Pulmonary embolism, mild

5. Septic arthritis

ꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏꠏ

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