저14부 ; 노인에서의 새로운 치료-2
최신 골다공증 치료약물사용법
가률릭의대 내분비내과 / 한 제 호
서 론
골다공증의
치료약제는 에스트로젠 (estrogen), 비스포스포네이트 (bisphosphonate), 칼시토닌 (calcitonin) 등으로 대표되는 골 흡수 억제제들 (antiresortive agents)이 주로 사용되어 왔으나, 최근에는 골 형성 촉진제 들 (bone-forming or anabolic agents)에 대한 연구 개발도 활발히 진행되고 있다.
골 형성 촉진제는 골 흡수 억제제와 달리 직접 골 형성을 촉진하는 기전을 가지고 있으므로, 골다공증 치료 효 과 및
골절위험도 (fracture risk)의
감소에 있어서골 흡수 억제제에 비해 우월한
결과를 기대할 수 있으므로더욱 강력한
골다공증치료제로서의 역할이 기대되고 있다.
현재까지유망한
골형성
촉진제의대상으로는
불소 (fluoride), 성장 호르몬
(growth hormon,GH), 부 갑상선 호르몬 (parathyroid hormone, PI'H)’ 인슐린 양 성장 인자 (insulin-like growth factor
’ ’ IGF-1),스트론륨 (strontium, S에들이 있으며, 이들 중에서 부 갑상선 호르몬 투여가 가장 희망적인 치료로 인정되고 있다. 또한, 앞서 소개된 약제들 이외에도 전혀 새로운 작용기전을가지고 있는약물들도 연구 개발중이므로 여기에 정리하여 보고자한다.
1. 부갑상선호르몬
부 갑상선 호르몬의 지속적인 증가를 보이는 일챔 부 갑상선 기능 항진증 (primarγ
hyperparathyroidism)환자의 경우 주로 피질 골 (cortical
bone)이 소실되는반면 해면 골 (cancellous bone)은 침범되지 않는 특징적 인 소견을 이론적 배경으로 하여 부 갑상선 호르몬 치료에 대한 여러 연구들이 이루어져 왔다.
부 갑상선 호르몬이 골 형성을 촉진하는 작용 기전은 아직 명확하지는 않으나 성장 인자들 (growth factors) 의 자극, 조골 세포 (osteobl없)의 apoptosis 억제, 파골 세포 (osteoclast)의 형성을 증가시키는 사이토카인
(cytokine)의하나인 RM아(L 수용체 증가 등이 알려져
있다.인간 부 갑상선 호르몬 (hPI'H)은
84개의 아미노산으로 이루어진 웹타이드 호르몬 (peptide hormone)이나.
34개의 아미노 말단
(amino-terminal)만가지고도 충분한 생물학적 효과를 보여, 과거의 연구들에서는
hPI'H(l
-34)를 사용하였으며
,최근에는
hPI'H(l84)를 사용하여 골 대사에 미치는 영향을 연구한 결과,
에핑
hITH(l-34)와
hPI'H(l-84)의
척추골량의 증가를 일으키는
효과의의미 있는 차이를 보이지 않는 것으로 보 고 되 고 있다. 부 갑상선 호르몬의 동화 작용 효과
(anabolic effect)는투여 방법에 따라 다르게 나타나는데
,간 헐적 (intermittent)으로 투여 할 경우에만 골에 대한 동화 작용 효과가 있고 지속적으로 투여할 경우에는 반
대로 골흡수를 항진시키고
골형성은 증가시키지 못한다.
임상적으로 부 갑상선 호르몬의 동화 효과는 해면 골
(cancellousbone)의 증가를
보이나,피질 골
(cortical bone) 역시증가된다는 동물
실험결과도
있어향후 이에 관한 임상 연구도 기대되고 있다
1) 폐경 후 골다공증 환자에서의 부 갑상선 호르몬 단독 치료
1,637명의 폐경후 여성
골다공증환자들을 대상으로 하루
20 ug혹은
40ug의 부 갑상선 호르몬을 피하 주 사한
Neer 등의연구
결과를보면 평균
21개월의 추적 관찰 기간 동안 척추 골 밀도는 10∼14
%,대퇴골에서 는 3
%의 증가를관찰할 수 있었으며 전신 골 밀도 역시 대조 군에 비해 의미 있는 증가를 나타내었고
,골절 위험 율은
20 ug및
40 ug투여 군에서 각각
65 %, 69 %의위험 율 감소를 보였다. 오심과 두통 같은 부작용 은
미미하였으며,고
칼슐뇨증 (hypercalciuria) 혹은 뇨석증 ( uroli thiasis)의발생 증가는
대조군과
차이를 보이지않았다.
2)
남성 골다공증 환자에서의 부 갑상선 호르몬 단독 치료
남성 골다공증
환자를
대상으로한 최근의 연구 결과에서도
여성골다공증 환자에서의 결과에
비교될 만한치 료 효과를 보였다.
437명의 남성
골다공증환자에게
Neer 등의연구에서와 동일한 용량의 부 갑상선 호르몬을 평균
11개월 동안 투여한
결과 20 ug및
40 ug 투여군에서 각각
6 %와 9 %의척추 골 밀도
증가를 보였으며, 18 개월 이상의추적 관찰 시
50 %의척추
골절 위험 율감소를 관찰할
수있었다.
3) 부 갑상선 호르몬과 에스트로젠의 병합 요법
호르몬 보충 요법을 받고 있는
폐경기후 여성 골다공증 환자에게 부 갑상선 호르몬을 3년 간 투여한
Lindsay 등의 연구 결과를보면, 척추 골 밀도는
13 %, 대퇴골및 전신 골 밀도는 각각
4.4 %, 3.7 %의증가를
나타내었으며, 특히
척추의골 밀도 증가는 부 갑상선 호르몬 투여 첫 해에 가장 높았다. 골 생검
(bonebiopsy)을 통한 골 조직 형태학적 검사
(bone histomorphometry)결과
남성의경우에서와 같이
해면 골의증가가
관찰되었 고, 피질 골 (cortical bone)역시
corticalwidth의 의미 있는 증가를
보였다.4) 부 갑상선 호르몬과 비스포스포네이트의 언속 투여 (sequential administration)
부 갑상선
호르몬 투여로
확장된 골재형성 공간
(bone remodeling space)을 비스포스포네이트가 감소시킬 수있다는 점을 이론적
배경으로하여 골다공증 환자에 부 갑상선
호르몬을 투여한후
1년간2세대
비스포스포네이트인 알렌드로네이트
(alendronate)를연속하여 투여한 임상 연구
결과알랜드로네이트 단독 투여군의 척 추 골 밀도는
7 %증가한반면, 부 갑상선 호르몬 병합 투여 군은
14 %의증가를 나타내었다. 그러나, 부 갑상선 호르몬과
비스포스포네이트의사용
방법에있어 동시 투여한 경우와의
비교연구가 필요하며
또한 더욱 장기적 인치료
효과에 대한연구도 아직
과제로남아있다.
헬b
저14부 ; 노인에서의 새로운 치료-2
5) 부 갑상선 호르몬 투여 중지 후의 꿀 밀도 변화
부 갑상선 호르몬의 투여를 중지한 후 골 흡수 억제제와 같은 다른 약제를 투여하지 않을 경우에 골 밀도의 변 회는부갑상선 치료시에 반드시 고려되어야할점이다. 일차성 부갑상선 기능항진증환자의 경우, 부갑상선 종양의 절제 후에도 증가된 척추 골 밀도가 유지됨은 알려져 있으나 이러한 현상이 실제 골다공증 환자에서도 적용이 될 지는 아직 확실하지 않다. 과거 Cosman 등, Lane 등 그리고 Kurland 등의 보고에 의하면, 부 갑상 선
호르몬 투여 중지후
에스트로젠혹은
비스포스포네이트의계속적인 투여가
골밀도의
유지및 증강에
필요하다는 결론을
내리고있으나
이또한 더욱 장기적인 추적 검사가 펼요하다고 사려되며, 현재 Black 등이
이에대한 전향적 연구를 진행 중이다.
2. 불소
골 형성 촉진제 중 가장 먼저 소개되었으며 저렴한 비용으로 사용 될 수 있는 약제이다. 불소의 작용 기 전은 조골 세포의 숫자를 증가시 킴으로써 골 흡수
(boneresorpti on)를 억제하지 않고 골 형 성
(boneformation)을 증가시킨다고 알려져 있다. 부작용으로는 심한
위장관 증상과 하지의 통증이 가장 흔하며, 칼 슐 부족 혹은 스트레스 골절
(stress fracture)골연회증 (osteomalacia)등도 발생할 수 있다. 임상적으로 염화 불소 (sodium fluoride, NaF)와 monofluorophosphate (MFP)가 사용되나,
MFP는염화 불소에
비해 위 장관 부작용이 적고 칼습과 동시에 투여할 수 있으며 불소의 생체내 이용
(bioa vailabili
ty)측면에서 우월한 장점들을 가지고 있다. 또한, 제조 형태에 따라
enteric-coated혹은
slow-releasing formulation
이있다.
불소 치료의 적절한 용량 및 용법에 대하여는 아직 확립되어 있는 것이 없으나. 최근의 여러 연구들의 결과들 을 비교하여 볼
때,불소 치료의 장점을 극대화하기
위하여반드시
고려되어야할 점들은 칼숨 부족을 방지하기 위해 저 용량의 불소
제제를선택하고 칼 슐 부족에 의한 증상들을 주의 갚게 관 찰하여야 하며, 칼숨 제제 혹은
비타민D
제제를함께 복용하여야 한다. 그리고, 불소의
골침착을 줄이 기 위해서는
slow-releasingformulation을 사용하 고 주기 적
혹은간헐적인 투여를 하여야 한다.
불소 제제와
다른골다공증 치료제와의
병합요법도 시도되고 있다. Alexandersen 등은 호르몬 보충 요법과 함께 monofluophosphate를 폐경기 골다공증 환자에 투여하여 단독 요법 사용 시의 골 밀도 증가 보다 높은
11.8%의 척추 골 밀도 증가를 보고하였으며, 최근에는 Ringe 등이 비스포스포네이트 제제인 에티 드로네이트 (etidronate)와의 병합 요법 도 시도하여 좋은 결과를 보고하였고 또 다 른 비스포스포네이트 제제인 알렌드로 네이트와의 병합 투여 연구도 진행 중에 있다.
3. 성장호르몬
성장 호르몬의 골 대사에
대한효과는 현재까지 확실히 알려져 있지 않으나, 연령
, 골격의 성숙 정도
(skeletalmaturity)
등에 따라직접 혹은 간접적 영향을 미치는
것으로알려져 있는데, 간접적으로는
근육양 (musclemass)과 장관의 칼 숨 흡수에 대한 효과를 통하여 골량
(bonemass)을 증가시 키고, 직접적으로는 조골 세포에 대한 효과를 통하여 골 재형성 (bone remodeling)을 자극하고 연골내 성장 (
enchondralgrowth)을 증가시킨 다. 따라서, 전체적으로 볼 때, 성장 호르몬은 골량의 증가와 유지에 중요한 작용을 담당하고 있으므로 골다공
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증의 치료로 성장 호르몬 투여가 시도되고 있다. 그러나 실제로 골 밀도를 증가시키는 효과는 저명하지 못한 결 과를 보이고 있는데, 이는 성장 호르몬 투여시 골 형성의 증가와 함께 골 흡수도 동시에 증가시키는 것으로 생 각되며, 또한 임상 연구들이 아직 장기간 투여 결과를 보지 못한 결과로도 추측되나, 최근
Nilsson등은 성장 호르몬 투여 4년 후 요추 골량 증가의 지연 효과
(delayed effect)를보고하여 성장 호르몬 치료의 새로운 가능 성을제시하였다.
4. 인슐린양성E벤자
인슐린양 성장인자는 조골 세포에 수용체가 존재하고, 조골 모세포
(preosteoblast)증식의 촉진과 분화된 조 골 세포 형질 (phenotype)을 유지토록 하며 , 콜라젠 (collagen)의 형성을 자극하고 파괴 는 억제하는 작용을 한 다. 따라서 , 인슐린양성장인자의 투여가 성장 호르몬 보다 직접적으로 골 형성을 자극하며 , 더구나 성장 호르몬 투여 시 생길 수 있는 당뇨병 혹은
carpal tunnel syndrome 같은부작용을 방지할 수 있는 이점을 가지고 있 다. 또한, 주된 결합 단백질
(bindingprotein) 인 IGFBP3와 같이 투여하면 단독 투여 보다 더욱 우월한 효과 를
보이는 것으로 알려져 있다.
인슐린양 성장인자의 임상 연구들을 살펴보면 비 록 소수의 환자 군과 단기간의 연구 결과라는 제한점을 가지 고 있으나, 정상
폐경기후여성, 성장 호르몬 저항성
왜소 증후군 (GB-resistant short stature syndrome, Larondw하ism), 남성 골다공증과 폐경기 후 골다공증 환챔을 대상으로 치료 후 골 형성을 증가시키는 희 망적인 결과들이 보고되었다. 그러나 인슐린양 성장 인자 치료 역시 전신적 부작용의 위험성과 보다 많은 환자 를 대상으로 한 장기간의 치료 경험 이 미약하다는 문제점 을 가지고 있으므로 이에 대한 다양한 임상 연구가 요 구된다
5. 스트론륨
스트론륨의 구조적 특정은 2가 양이온
(divalentcation)으로 칼슐
이온과화학적으로 유사한 구조를 가지고 있으며, 이러한 특성을 근거로 골 대사에 미 치는 영향에 대하여 연구한 결과 뼈의 미네랄화
(mineralization)혹은 결정 구조 수준
(crystallevel) 에서 미네랄 성분의 커다란 변화 없이 골 형성이 증가됨이 알려진 이후, 이
러한 사실을 이론적 근거로 하여 새로운 골 형성 촉진제의 개발을 목적으로 연구들이 진행되어 왔다. 최근
Meunier등이 발표한 결과를 보면, 여러 용량의
strontiumranelate를
353명의 여성 골다공증 환자에게
2년간 투여한 결과 용량에 따라 유의한 척추 골 밀도의 증가를 관찰 할 수 있었으며 골절 위험율 역시 감소함을 보고하였다. 하지만, 여러 연구 결과들로 미루어 볼 때 , 스트론륨은 골 형성 작용뿐만 아니라 골 흡수 억제 효
과도가지고 있는 이중 효과를 가지고 있으며 안정성이나 적정 용량 혹은 효능
면에대하여 아직 확실히 인정
되고있지 못하므로
이들에 대한
더많은 연구가 요구된다.
6. 파꿀 세포 vacuolar ~-ATF닙se의 선택적 억제제
파골 세포의 세포막에 존재하는
protonpump는 골 흡수 시에 형성되는
resorption lacuna를산성 상태로 유지하는 작용을 하는데, 이
protonpump가
vacuolar H' ATPasef없nily에 속한다. 따라서 강력한
H'- ATPase선택적 억제제인 ma
crolide계 항생제 bafilomycin A유도체인
(2Z, 4E)-5(5,6 -dichloroindolyl)-0
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2-methoxy-N-(1, 2, 2, 6, 6-pentmethylpiperidin-4-yl)-2, 4-pentadienamide (SB-242784)와 비 bafilomycin A 유도체 인 4-(2, 6-dichlorobenzoyl)amino-2-trifluoromethyl(benzoimidazol-1- yl)acetyl- morpholine
(FR177995)을 난소를 절제한 백서에 투여하여 난소 절제 후 발생하는
골소실을 방지 할 수 있었으며, 이는 새로운 작용 기전을 가진 파골 세포 억제제의 개발 가능성을 제시하고 있다.
결론
기존의 골 흡수 억제제들과 다른 여러 다양한 작용 기전들을 가진 골 형성 촉진제의 개발은 골다공증 치료에 있어서 새로운 발전이며, 골 흡수 억제제들과의 복합 투여와 같은 다Oef한 치료 방법을 통해 각각의 단독 투여
보다더욱강력한치료효과를기대할수
있게되었다. 골형성 촉진제들중에서 부갑상선 호르몬이 가장희망
적인 치료법으로 알려져 있으나 임상적으로 적절한 투여 용량 혹은 방법 투여 기간 그리고 투여 중단 후의 골 밀도 변화 등 아직도 해결되어야 할 과제들이 많이 남아 있어 이들에 대한 앞으로의 여러 연구 결과들이 기대되 는바이다.참고문헌
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