Perinatology pISSN 2508-4887

https://doi.org/10.14734/PN.2021.32.1.36 pISSN 2508-4887•eISSN 2508-4895

Jong Hoon Choi, MD¹, Jin Kyu Kim, MD, PhD^1,2

1Department of Pediatrics, Jeonbuk National University Hospital, Jeonju;

2Research Institute of Clinical Medicine of Jeonbuk National University-Biomedical Research Institute of Jeonbuk National University Hospital, Jeonju, Korea

Infantile hepatic hemangioma (IHH) is the most common type of benign hepatic vascular tumor that presents in infancy. IHH presents as abdominal mass, cutaneous hemangiomas, and unexplained jaundice. Children with asymptomatic lesions generally undergo spontaneous regression within a year, but it may become symptomatic and be associated with life-threatening complications including congestive heart failure, consumptive coagulopathy and hepatic rupture. Treatment options are divided into medical treatment, interventional therapy including embolization, and surgical resection. The steroid has been considered as first-line medical treatment, but it has a low therapeutic effect and may be associated with significant side effects. Since propranolol has been recently used successfully to treat cutaneous infantile hemangiomas, we decided to use it in a patient who presented with hepatic hemangioma and skin hemangiomatosis. In our case, regression of both skin and hepatic lesions was noted without any adverse effects. We think propranolol can be considered as a potential first-line therapy in patients with symptomatic hepatic hemangioma.

Key Words: Hemangioma, Liver, Propranolol, Infant

서론

영아의 간내 혈관종(Infantile hepatic hemangioma)은 소아기 간에서 발생하는 양성혈관 종(benign vascular tumor) 중 가장 흔하며, 약 85%에서 생후 8주 이내에 발병한다.¹ 주 증 상은 복부 종괴와 간비대이며,² 무증상 병변의 경우 자연 소실되기도 하나 심부전, 응고장애 등의 증상이 나타날 경우 적절히 치료하지 않으면 사망할 수 있다.³ 또한 간내 혈관종은 대부 분 양성이지만 악성 종괴와 감별이 필요하며, 이를 위해서는 복부 초음파와 복부 전산화단 층촬영 등 영상학적 검사 및 혈청 alpha fetoprotein (αFP) 등의 혈청학적 검사가 필요하다.⁴

간내 혈관종 환자에서 혈역학적 이상이나 심부전 등 활력 징후에 영향을 주는 증상을 동반 하는 경우 일차적 약물 치료로는 스테로이드가 주로 사용되지만 단독 치료 시 병변의 감축 률이 30% 정도로 낮으며,⁵ 호전되지 않을 경우 외과적 시술이나 수술이 시도될 수 있다.⁶ 한 편 소아 피부 혈관종에서 베타차단제가 부작용이 적으면서도 매우 효과적인 치료반응을 보 인다는 증례가 있고,⁷ 이러한 베타차단제를 간내 혈관종 치료에서 사용하여도 피부 혈관종 에서와 같은 안정적이고 효과적인 치료 반응을 보인다는 보고가 있다.^8,9 이에 저자는 다수의 피부 혈관종을 동반한 간내 혈관종 환아에서 1년간 베타차단제를 단독으로 이용하여 피부 및 간 병변의 호전을 보인 1례를 보고하고자 한다.

증례

환아는 임신나이 39주 0일, 출생 체중 3,360 g, 자연분만으로 출생한 생후 8일된 남아로, 생후 5일부터 발생한 흑색변이 반복되어 입원하였다. 식이는 모유 수유 중이었으며, 다른 동 반 증상은 보이지 않았다. 출생 시 태아곤란은 없었고, 아프가점수는 1분 10점, 5분 10점이 Received: 1 August 2020

Revised: 9 September 2020 Accepted: 21 September 2020 Correspondence to

Jin Kyu Kim, MD, PhD

Department of Pediatrics, Jeonbuk National University Hospital, 20 Geonji-ro, Deokjin-gu, Jeonju 54907, Korea

Tel: +82-63-250-1460 Fax: +82-63-250-1464 E-mail: [email protected] Copyright© 2021 by The Korean Society of Perinatology

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Use of Propranolol for Infantile Hepatic

Hemangioma

환아 내원 시 활력징후는 체온 36℃, 심박수 140회/분, 호흡 수 25회/분, 혈압 65/45 mmHg였다. 복부 신체검사에서 정상 복부음이 확인되었으며, 복부 팽만은 없었고, 간은 3 cm 정도 로 경도의 비대가 보였으나 비장 비대는 동반하지 않았다. 흉 부 및 신경학적 검사상에서도 특이 소견은 없었다. 피부에서는 4개의 붉게 융기된 병변이 발견되었다. 위치와 크기는 각각 두 피(40×33 mm), 등(8×6 mm), 좌측 전완(3×3 mm), 좌측 정강 이(8×6 mm)였으며, 융기된 양상의 붉은 판과 구진 양상으로 확 인되었고, 수포나 농포는 동반되지 않았다(Fig. 1).

환아의 장 출혈 여부 확인 위해 시행한 대변 혈색소 정량검사 에서 혈색소는 없었고, 대변 로타바이러스, 노로바이러스 항원 검사에서는 음성 소견이 확인되었다. 일반 혈액검사에서 총백 혈구수 11,540/mm³, 혈색소 12.1 g/dL, 헤마토크리트 35.1%, 혈소판수 372,000/mm³였다. 전해질 검사에서는 특이 소견은 없었고, 간수치 및 혈액응고검사도 정상이었다. 혈액가스검사 에서 특이 소견이 보이지 않았고 갑상선호르몬검사도 정상이 었다.

입원 시 시행한 단순 복부 촬영에서 특이 소견이 보이지 않았 으며, 위장관 초음파에서 복강 내 종괴나 복강액 저류, 장관의 비정상적인 확장이나 꼬임, 비후는 보이지 않았다. 피부 병변

에 대하여 시행한 연조직 초음파에서는 정맥 혈류 공급이 동반 된 혈관종으로 확인되었다. 이와 동반된 다른 기관 이상 여부 확인을 위하여 뇌초음파와 복부 및 간담도계 초음파를 진행하 였다. 뇌초음파에서도 정상 음영과 구조가 확인되었으며, 종괴 양상은 보이지 않았다. 생후 12일에 간담도계 초음파를 진행하 였으며, 간 실질에서 저에코의 종괴(최대 장경 2 cm 이하)가 다 수 발견되었고, 병변 내에서 혈류가 크게 상승된 양상을 보였다 (Fig. 2). 간문맥과 담관에서는 특이 소견이 보이지 않았으며, 간 외부 경계는 정상 소견이었다. 생후 14일 조영 증강 복부 자기 공명영상(magnetic resonance imaging, MRI)을 시행한 결과, 간양엽 실질에 최대 장경 2 cm 이하의 종괴가 다수 산재하고, 병변은 T2 강조영상에서 고신호 강도, T1 강조영상에서 저신 호강도를 보이고 일부에서는 표적 양상(target appearance)을 보였다(Fig. 3A). 이 병변은 확산강조영상(diffusion weighted image)에서도 표적 양상의 신호가 관찰되었으며, 조영증강 시 구심성 증강(centripetal enhancement pattern)을 보였다. 간내 병변의 악성 종양과의 감별을 위해 시행한 혈청 αFP은 생후 15 일 초회 검사 시 27,489.9 ng/mL였으며 생후 26일 재검사하였 을 때 5,935.5 ng/mL로 감소하는 양상을 보였다. 이에 영상 소 견 및 혈액검사상 피부 혈관종을 동반한 간내 혈관종으로 진단

A B

C D

Fig. 1. Erythematous plaque sized about 40×33 mm on scalp (A) and red popular lesions each sized under 10 mm on back (B), left forearm (C) and left shin (D).

정상 범위였으며, 심전도에서 부정맥은 관찰되지 않았다.

내원 시 보였던 흑색변은 점차 호전되어 입원 3일 이후로는 정상 배변 양상을 보였고, 식이는 혼합수유로 120 mL/kg/day 하였다. 추가로 진행한 심초음파에서는 좌심실, 우심실 기능이

정상이었고, 승모판과 삼첨판 역류는 보이지 않았으며, 심부전 소견은 보이지 않았다. 심박출률(ejection fraction)은 67.6%로

A B

Fig. 2. (A) Liver sonogram presenting multiple hypoechoic lesions within the liver parenchyme. (B) Dopper examination showing the increased blood flow velocity within these lesions.

A

B

Fig. 3. (A) Abdominal magnetic resonance (MR) taken at 14 days of age showing multiple mass in both liver lobes. It is apparently observed as hyperdense on T2-weighted images and hypodense on T1- weighted images. (B) Follow-up MR at 49 days of age presents a lesion that decreased size and number of masses, after 35 days of oral propranolol.

우 Kasabach-Merritt 증후군을 의심할 수 있다. 이외에도 백혈 구 증가증, 과빌리루빈혈증, aspartate transaminase (AST) 및 alanine aminotransferase (ALT)의 상승, αFP 수치의 상승이 관찰될 수 있다.¹⁰

영아 간내 혈관종 환자의 약 10-40%에서는 피부 혈관종이 동반되기도 하는데,² 일반적으로 6개월 이전의 영아에서 5개 이 상의 피부 혈관종이 관찰될 경우 다른 기관 병변 동반을 확인하 기 위해 복부 초음파를 비롯한 추가적인 검사가 권고된다.¹¹ 본 환아는 4개의 피부 혈관종을 보였지만 간내 병변의 동반이 확 인된 바 있어, 5개 미만의 피부 혈관종을 보이더라도 간초음파 를 비롯한 추가적인 영상학적 검사를 고려해야 할 수 있을 것으 로 보인다.

한편 간내 혈관종의 진단은 특징적인 임상 증상과 복부 초음 파, 복부 전산화단층촬영, 복부 MRI 등으로 가능하다. 복부 초 음파에서는 간동맥과 총복강 동맥총(celiac trunk)으로부터 혈 류 흐름을 관찰할 수 있고, 복부 전산화단층촬영에서는 조영 제 주입 후 종괴의 주변 부위에서부터 중심 쪽으로 조영 증강되 는 양상이 특징이다.¹² MRI에서는 T1강조영상에서는 간에 비 해 저강도 병변으로 보이며, T2강조영상에서는 고강도 병변으 로 보인다.⁷ 본 증례에서도 color doppler를 포함한 복부 초음파 와 복부 MRI로 혈류 증가와 특징적인 조영 증강을 확인하여 간 내 혈관종을 진단할 수 있었다. 또한 진단에 있어 간모세포종 (hepatoblastoma)과 간엽조직 과오종(mesenchymal hamar- toma) 등과의 감별이 중요하다. 간모세포종은 간내 혈관종에 비 해 복부 전산화단층촬영에서 더 이질적인 종괴로 보이고 90%

에서 혈청 αFP 상승이 보인다.⁴ 한편 간내 혈관종에서도 경우 에 따라 αFP이 상승하기도 하지만 대부분 생후 6개월째까지 추 적 관찰하는 동안에 정상 수치로 내려간다고 보고되고 있다.^4,13

무증상 간내 혈관종은 대부분 첫 1년 안에 퇴축되는 경우가 많지만, 심부전, 혈소판감소증, 용혈성 빈혈을 동반한 응고장애 등 심각한 증상이 동반된 경우에는 적절한 시기에 치료하지 않 으면 사망률이 70-90%로 높아진다고 알려져 있어 신속하고 적 극적인 치료가 필요하다.³ 간내 혈관종 치료는 크게 내과적 치료 와 외과적 치료로 나눌 수 있으며, 증상의 정도와 종괴와 크기, 침범 정도에 따라 적절한 치료를 선택하여야 한다. 가장 기본 이 되는 내과적 치료는 스테로이드로 프레드니손(prednisone) 을 2-3 mg/kg/day의 용량으로 2-3주간 사용하며, 2-3개월에 걸쳐 천천히 감량하여 병변의 퇴축이 가속화될 때까지 투여한 다.¹⁴ 하지만 스테로이드 치료를 받은 환자의 약 30% 정도에서 만 병변의 완치를 기대할 수 있고, 고용량의 스테로이드 사용에 따른 성장장애, 위장 장애 등의 부작용으로 영아에서의 사용은 제한적이다.^5,15 스테로이드에 치료 반응을 보이지 않는 경우에 이상 진행되었으며 안정적인 활력 징후가 유지되었다. 치료

로 생후 15일차부터 프로프라놀롤(propranolol)을 투여하였 다. 투여 첫 날 0.5 mg/kg/day, 다음날은 1 mg/kg/day, 치료 3일차부터는 2 mg/kg/day의 용량으로 3회 분복하였으며, 약물 투여 중 서맥이나 혈압 감소, 부정맥 등의 이상이 보이지 않아 이 용량을 1년간 유지하였다. 입원 이후 혈색소는 지속적으로 감소 하여 생후 20일경에는 6.9 g/dL에 이르렀다. 하지만 혈변이나 토혈 등의 증상은 없었고 활력 징후도 양호하여 간내 혈관종에 기인한 증상으로 판단하고 농축적혈구 10 mL/kg으로 수혈 1회 시행 후 경과 관찰하였으며, 이후 혈색소는 9.0 g/dL 이상으로 유지되었다. 치료 시작 후 10일간 활력 징후는 정상으로 유지되 고 저혈당, 고칼륨혈증, 기관지 수축 증상 등의 유의한 부작용은 관찰되지 않았다. 피부의 혈관종은 좌측 정강이의 병변이 6×5 mm로 다소 크기가 감소하였으며, 모든 병변의 색이 다소 옅어 진 양상을 보였고, 생후 20일경 다시 시행한 간초음파에서는 이 전과 변화 없는 양상을 보였다. 환아는 퇴원 후 경구 투약을 유 지하며 외래에서 경과 관찰하였다.

생후 49일 추적검사로 진행한 조영 증강 복부 MRI 검사에서 종괴들은 이전과 비교하여 크기와 수가 감소한 양상을 보였으 며, 최대 장경은 1.2 cm였고 일부에서 표적 양상과 구심성 조영 증강양상을 보였다(Fig. 3B). 치료를 유지하고 생후 7개월 시행 한 간초음파에서는 다수의 종괴가 최대 장경 7 mm 크기를 보였 고, 이전과 비교하여 전반적으로 수와 크기가 줄어든 양상이었 다. 이후 생후 10개월에 시행한 간초음파에서는 간내에서 이전 에 보이던 병변이 뚜렷하게 보이지 않았으며, 1세경에 시행한 결과 병변이 전혀 보이지 않아 프로프라놀롤 투여를 중단하였 다. 투여 중 외래에서 측정한 혈압은 정상 소견이었으며, 호흡장 애, 수면장애, 설사 등의 이상 소견은 없었다. 환아는 정상적인 성장을 보였고, 약물 중단 이후 혈관종 증가 소견이 보이지 않 아 생후 2세경 복부 MRI 추적검사 예정하에 외래 추적 중이다.

고찰

영아 간내 혈관종은 소아기에 발생하는 양성 혈관종(benign vascular tumor) 중 가장 흔하며, 성별에 따른 빈도는 2:1 정도 로 여아에서 더 많고 대부분 생후 6개월 이내에 진단된다.² 출 생 시 혹은 생후 2-3개월 이내에 점진적으로 진행되는 복부 종 괴가 주 증상(50%)이며,² 무증상인 경우도 있지만 고박출성 심 부전증, 심울혈로 인한 호흡부전 등의 심각한 합병증도 보일 수 있다.³ 혈액학적 이상 소견으로는 빈혈, 혈소판 감소증 및 소모 성 응고장애를 보일 수가 있는데 이와 같은 소견이 보이는 경

는 interferon α를 사용하거나 cyclophosphamide나 adriamy- cin을 이용한 항암 요법도 시도된다.⁵ 한편 이러한 내과적 치료 에 반응하지 않거나 증상이 급격히 악화될 때는 간동맥색전술, 결찰술 등 중재적 시술을 시행하거나 수술적 제거가 고려된다.⁶

2008년 Léauté-Labrèze 등¹⁶은 심폐질환을 앓고 있던 소아 의 치료로 경구 베타차단제를 사용하던 중 동반된 피부 혈관 종 병변이 급격한 호전된 증례를 처음 보고하였고, 이후 베타차 단제는 피부 혈관종의 치료에 우수한 효과와 적은 부작용을 보 여 널리 쓰이고 있다. 또한 최근에는 간내 혈관종에서도 베타차 단제를 사용하여 좋은 치료 효과를 보인 사례들이 보고되고 있 다.^8,9 Mazereeuw-Hautier 등⁸에 의한 연구에 따르면, 8명의 영 아 간내 혈관종 환자에서 베타차단제 사용 후 정도의 차이는 있 지만 모두 병변의 호전을 보였고, 부작용도 관찰되지 않았다. 또 한 Mhanna 등⁹에 의한 연구에 따르면, 피부 및 간혈관종 영아 환자에서 베타차단제 사용 후 병변의 호전이 있었으며, 동반된 심혈관계, 갑상샘 증상 역시 호전이 있었다고 보고하며 증상이 있는 간내 혈관종 환자에서 베타차단제가 먼저 시도되어야 할 치료법으로 고려되어야 한다고 주장하였다.

베타차단제의 혈관종에 대한 명확한 치료 기전은 밝혀져 있 지 않으나, 일부 연구에서 베타차단제의 초기 작용에 의한 혈 관 수축이 병변의 호전에 주요한 역할을 할 것이라 보고된 바 있으며, 후기 작용으로 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor) 및 염기성섬유모 세포성장인자(basic fibroblast growth factor) 등의 혈관형성인자를 억제하고, 모세혈관내피 세포의 세포자멸사를 자극함으로써 병변의 호전을 나타낸다 고 보고되었다.^16,17 일반적으로 영아 혈관종 치료에서 사용되 는 베타차단제는 반감기가 짧고 부작용에 대해 잘 알려져 있는 propranolol이다. 혈관종에서의 프로프라놀롤 사용에 대하여 Drolet 등¹⁸은 정상 심폐 소견과 활력 징후를 보이는 8주 이내 영아 에서 0.33 mg/kg의 용량으로 8시간 간격으로 3회 경구 투여하 며 혈압과 심박수에 이상이 없으면 0.66 mg/kg으로 증량하여 8 시간 간격으로 3회 투여하는 것을 제안하며, 이후 유의한 부작 용이 없음이 확인되면 용량을 유지하고 출생 8주 이후에는 0.66 mg/kg로 6시간 간격으로 투여를 권고한다. 이때 투여 중 발생 가능한 저혈압, 서맥, 저혈당 등을 충분히 관찰하고, 그 외에도 수면장애, 기관지수축 등의 호흡기 증상, 설사 등의 부작용 유무 를 확인하도록 권고하고 있다. 본 증례에서 환아는 경구 프로프 라놀롤을 처음 0.5 mg/kg/day 3회 분복으로 시작하여, 다음날 은 1 mg/kg/day, 투여 3일차에는 2 mg/kg/day로 8시간 간격 3 회 경구 분복하였다. 투약 이후 유의한 부작용은 관찰되지 않았 으며 이후 복부 MRI 및 초음파검사로 추적한 결과 간내 병변의 호전이 확인되었다.

신생아 피부 혈관종 치료에서 베타차단제를 사용한 보고는 다수 있고, 최근에는 소모성 갑상선기능저하증을 동반한 간내 혈관종 영아에서 레보티록신과 스테로이드, 베타차단제를 사용 한 치료 증례가 국내 보고된 바 있다.¹⁹ 하지만 영아의 간내 혈관 종 치료에 베타차단제를 단독으로 사용하여 치료한 국내 보고 는 드물다. 이에 본 증례를 통하여 프로프라놀롤 단독 투여로 유 의한 부작용 없이 병변의 호전을 보였던 영아 간내 혈관종 환자 의 1년간의 경과를 보고하며, 증상을 동반한 영아 간내 혈관종 환아의 일차적인 치료로 프로프라놀롤이 더욱 고려될 것으로 기대하는 바이다.

Conflict of interest

No potential conflict of interest relevant to this article was reported.

Ethical statement

This study was approved by the Institutional Review Board of Jeonbuk National University Hospital (IRB No. 2020-06-034).

Informed consent was waived by the board.

References

1) Kim EH, Koh KN, Park MR, Kim BE, Im HJ, Seo JJ. Clinical features of infantile hepatic hemangioendothelioma. Korean J Pediatr 2011;54:260- 6.

2) Emre S, McKenna GJ. Liver tumors in children. Pediatr Transplant 2004;

8:632-8.

3) Deb G, Donfrancesco A, Ilari I, De Sio L, Milano GM, Ghitti C, et al.

Hemangioendothelioma: successful therapy with interferon-alpha: a study in Association with the Italian Pediatric Haematology/Oncology Society (AIEOP). Med Pediatr Oncol 2002;38:118-9.

4) Zenge JP, Fenton L, Lovell MA, Grover TR. Case report: infantile hemangioendothelioma. Curr Opin Pediatr 2002;14:99-102.

5) Daller JA, Bueno J, Gutierrez J, Dvorchik I, Towbin RB, Dickman PS, et al.

Hepatic hemangioendothelioma: clinical experience and management strategy. J Pediatr Surg 1999;34:98-106.

6) Berger TM, Berger MF, Hoffman AD, Zimmerman D, Tönz O. Imaging diagnosis and follow-up of infantile hepatic hemangioendothelioma: a case report. Eur J Pediatr 1994;153:100-2.

7) Sans V, de la Roque ED, Berge J, Grenier N, Boralevi F, Mazereeuw-

Hautier J, et al. Propranolol for severe infantile hemangiomas: follow-up report. Pediatrics 2009;124:e423-31.

8) Mazereeuw-Hautier J, Hoeger PH, Benlahrech S, Ammour A, Broue P, Vial J, et al. Efficacy of propranolol in hepatic infantile hemangiomas with diffuse neonatal hemangiomatosis. J Pediatr 2010;157:340-2.

9) Mhanna A, Franklin WH, Mancini AJ. Hepatic infantile hemangiomas treated with oral propranolol-a case series. Pediatr Dermatol 2011;28:

39-45.

10) Kasabach HH, Merritt KK. Capillary hemangioma with extensive purpura: report of a case. Am J Dis Child 1940;59:1063-70.

11) Kulungowski AM, Alomari AI, Chawla A, Christison-Lagay ER, Fishman SJ. Lessons from a liver hemangioma registry: subtype classification. J Pediatr Surg 2012;47:165-70.

12) Ng WH, Ching AS, Chan KF, Fung WT. Clinics in diagnostic imaging (89).

Infantile hepatosplenic haemangioendotheliomas. Singapore Med J 2003;44:491-5.

13) Mhanni AA, Chodirker BN, Evans JA, Menticouglou S, Wiseman N, MacDonald N, et al. Fetal hepatic hemangioendothelioma: a new association with elevated maternal serum alphafetoprotein. Prenat

Diagn 2000;20:432-5.

14) Dasgupta MK, Das S, Patra C, Sarkar S. Symptomatic infantile hepatic hemangioendothelioma successfully treated with steroid. J Clin Neonatol 2013;2:187-9.

15) Sinha A, Ramji S, Sarin YK. Neonatal hepatic hemangioendothelioma:

unusual presentations. Indian Pediatr 2001;38:1052-5.

16) Léauté-Labrèze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, Boralevi F, Thambo JB, Taïeb A. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl J Med 2008;358:2649-51.

17) Léauté-Labrèze C, Taïeb A. Efficacy of beta-blockers in infantile capillary haemangiomas: the physiopathological significance and therapeutic consequences. Ann Dermatol Venereol 2008;135:860-2.

18) Drolet BA, Frommelt PC, Chamlin SL, Haggstrom A, Bauman NM, Chiu YE, et al. Initiation and use of propranolol for infantile hemangioma:

report of a consensus conference. Pediatrics 2013;131:128-40.

19) Kim YH, Lee YA, Shin CH, Hong KT, Kim GB, Ko JS, et al. A case of con- sumptive hypothyroidism in a 1-month-old boy with diffuse infantile hepatic hemangiomas. J Korean Med Sci 2020;35:e180.