polysorbate 80

(1)

약제학회지(2009), 제 39권제2호

J. Kor. Pharm. Sci., Vol. 39, No. 2, 107-110 (2009)

107

Valsartan

^및

polysorbate 80

의 혼합물의 물리화학적 성질 및 피부 손상 연구

성준호·오동훈·이동훈·조관형·우종수·용철순^‡·최한곤^† 영남대학교 약학대학

(2009년 2월 18일 접수·2009년 3월 11일 수정·2009년 4월 1일 승인)

Physicochemical property and skin damage of physical mixture of valsartan and polysorbate 80

Jun-Ho Sung, Dong-Hoon Oh, Dong-Xun Li, Kwan-Hyung Cho, Jong-Soo Woo, Chul-Soon Yong^‡ and Han-Gon Choi^†

College of Pharmacy, Yeungnam University, 214-1, Dae-Dong, Gyeongsan 712-749, Korea

(Received February 18, 2009·Revised March, 11 2009·Accepted April 1, 2009)

ABSTRACT −To investigate the interaction and skin damage of valsartan with polysorbate 80, the physical mixture of valsartan and polysorbate 80 was prepared and then its adhesion, dispersibility, DSC and skin damage in nude rats were inves- tigated. The physical mixture of valsartan and polysorbate 80 appeared as an aggregated form and could hardly be dispersed in water. The DSC curve showed that physical mixture disappeared the intrinsic peaks of valsartan and polysorbate 80 at about 115ôC and 170ôC, respectively. It appeared a new relatively broad endothermic peak at about 150ôC, suggesting that valsartan was chemically interacted with polysorbate 80. Furthermore, it induced the severe skin irritation and damage in nude mice. Thus, polysorbate 80 must not be used in the preparation of valsartan-loaded pharmaceutical dosage forms.

Key words −Valsartan, Polysorbate 80, Physical mixture, Skin damage

발사탄 [Valsartan, (S)-N-valeryl-N-{[2^￠-(1H-tertrazol-5- yl)biphenyl-4-yl-metyl}-valine] (Figure 1a)^은 Angiotensin II

Receptor^의 ^{포화적이고} ^가역적 ^억제를 ^통하여 ^혈관 ^수축을

억제하여 혈압을 조절하는 약물로서 다른 고혈압보다 부작 용이현저하게적어노인성고혈압에많이사용하고있다.^1,2)

또한, ^이^약물은^약 80%^가^대사되지^않은^상태로^뇨를^통해

배설되며, ^{구조적으로} ^비슷한 ^로사르탄 (losartan)^보다 Angiotensin I ^억제^효과가 ^적은^반면 ^이뇨제^및 ^기타^고혈

압에 사용되는 약물들과 상호작용이적어서 최근 병용투여

로낮은용량에효율적인치료제로주목받고있다.^1~5)^제품

으로는노바티스에서 Diovan^R(valsartan 80 mg ^함유)^이라는

상품명으로심부전및심혈관질환치료에도광범위하게효 과가 있다고 알려져 있으며 ARB (Angiotensin Receptor Blockers)^계열^약물^중^가장^많이^선택^되는^약물이다.^5,6)^또

한, ^이 ^약물은 ^물에서의 ^용해도(3 ug/ml) ^및 ^{생체이용률}

(AUC 23%)^이^낮아 ^용해도 ^및 ^{생체이용률을}^{증가시키고자}

하는연구가 많이시도되고있다.^7~9)

Polysorbate^류 (Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters)

(Figure 1b)^는^{계면활성제}^분류에^속하며^비이온성^계면활성

†본논문에관한문의는이주저자^†및공동주저자^‡에게로

Tel : 053-810-2813, E-mail : hangon@yu.ac.kr Tel : 053-810-2812, E-mail : csyong@yu.ac.kr

Figure 1−Chemical structure of valsartan (a) and Tween 80 (b).

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108 성준호·오동훈·이동훈·조관형·우종수·용철순·최한곤

J. Kor. Pharm. Sci., Vol. 39, No. 2(2009)

제로써약제학 및식품전처리과정, ^화장품 ^등에서^오랫동

안널리사용되어왔다. ^이^첨가제는^인체에^대한^안정성^또

한 확보가되어 있어난용성 약물의 용해도를높이기 위해 일차적으로고려되는계면활성제이며 polysorbate 80 (^폴리소

르베이트 80, Tween 80^R)^을^가장^많이^사용한다.¹⁰⁾

본연구에서는발사탄의 용해도및 생체이용률을증가시 키기 위한 신규고체분산체를 개발하기전에 용해보조제로 사용되는 폴리소르베이트 80^이^발사탄의 ^물리적^특성에 ^미

치는영향및피부손상을 검토하고자하였다. 시험 방법

시약및기기

발사탄은 유한약품 (^안양, ^대한민국)^에서 ^{제공받았으며} Tween 20, Tween 80, Span 20 ^및 Span 80^은 ^산동 DC chemical (^서울, ^한국)^에서 ^구입한^것을 ^{사용하였다}. ^무모마

우스(Hairless mouse)^는 ^오리엔트 ^바이오 (^서울, ^한국)^에서

수컷을구입하였다.

발사탄및계면활성제의혼합물의제조

발사탄 1 g^을 ^페트리 ^접시에^넣고 ^여기에 ^비이온성 ^계면

활성제인 Tween 20, Tween 80, Span 20 ^및 Span 80 0.3 g^을^각각^넣어 3^분간^교반한 ^후^증류수 0.5 g^을^넣어^수

분을약간함유한 혼합물을제조하였다.¹¹⁾

혼합물의물리적특성에미치는비이온성계면활성제의영향 각비이온성계면활성제와발사탄과의응집성은육안으로 확인하였다. ^또한, ^이^혼합물을^페트리^접시에^각각^넣고^증

류수 10 mL^를^첨가하여 24^시간^동안^방치하여^형태의^변화

를육안으로 관찰하여분산여부를조사하였다. DSC ^측정

발사탄, Tween 80 ^및^혼합물을^가지고^시차^주사^열량계

(Differential Scanning Calorimeter, DSC 2010, TA Instruments Inc.)^를 ^이용하여 ^열역학적 ^변화를 ^{측정하였다}.

이때질소가스의속도조건은 20 mL/min^로^온도는 0^oC^에

서 300^oC^까지^분당 10^oC^씩^{상승시키면서}^{측정하였다}.^12,13)

피부손상시험

발사탄, Tween 80 ^및 ^혼합물 0.1 g ^또는 0.1 mL^를 ^무모

마우스의피부에각각도포하고헝겊으로덮고 24^시간^방치

한다음희생시키고정상피부 (control)^와^비교하여 ^피부^발

적및손상정도를육안으로 관찰하였다.^14,15)

결과 및 고찰

발사탄및 계면활성제를가지고혼합한 물리적혼합물의 응집성 및 분포성은 Figure 2^에 ^{나타내었다}. Span 20 ^및

Span 80^의^혼합물은^{반고형상의}^크림^형태를^나타내는^반면

Tween 20 ^및 Tween 80^의^혼합물은 ^단단한 ^고상의 ^형태를

나타내었다 (data not shown). ^또한, Span 20 ^및 Span 80

의 혼합물 (a ^및 b)^은 ^물을 ^첨가하고 24^시간 ^후에 ^관찰할

경우 서로 응집이 되지 않고 잘 분산되었다. ^반면, Tween 20 ^및 Tween 80^의 ^혼합물 (c ^및 d)^은 ^물을 ^첨가하고 24^시

간후에관찰할경우잘분포되지않았으며서로응집이되 어서덩어리로존재하였다. ^이런^결과들은 Tween ^류가 Span

류보다 발사탄에 더 강력한 응집력이 있음을 나타낸다. Tween ^류는 HLB ^값이^약 15^로서^{친수성이어서}^{수용액상에}

서 발사탄과 물과의 친화력을 증대시키는 반면 HLB ^값이

약 4^인 Span^류는^{상대적으로}^{소수성이기} ^때문에^{수용액상에}

서발사탄과물과의친화력을감소시키는역할을하는것으 로사려된다.^16,17)

발사탄, Tween 80 ^및 ^혼합물의 DSC ^자료는 Figure 3^에

나타내었다. ^발사탄 (Figure 3b)^은^약 115^oC ^부근에서 ^예리

한특정 피크를나타내고 이피크는 발사탄의 융점과 관련 Figure 2−Dispersible observation of physical mixtures at 24 hr. (a) Span 20, (b) Span 80, (c) Tween 20 and (d) Tween 80.

(3)

Valsartan 및 polysorbate 80의물리혼합물의물리화학적성질 및피부손상연구 109

되어 있다. Tween 80 (Figure 3c)^의 ^경우에는 ^약 170^oC

부근에서 넓은 특정 피크나타낸다. ^그러나 ^혼합물 (Figure

3a)^은 ^발사탄 ^및 Tween 80^의 ^{특정피크가} ^사라지고 ^약

150^oC ^부근에서 ^새로운 ^피크가 ^{관찰되었다}. ^이런 ^혼합물에

서의물질들의고유특정피크의사라짐과새로운피크의출

현한결과는발사탄이 Tween 80^과^{물리적으로}^반응하여^물

리화학적 상태가변화되었음을나타낸다.^18,19)

발사탄과 Tween 80 ^혼합물의^피부^손상^정도를^검토하기

위하여 정상상태 (control), ^발사탄, Tween 80 ^및 ^혼합물 dmf ^{무모마우스의}^피부에^각각^도포하고 24^시간^방치^후^피

부 발적 및 손상 정도를 관찰하였다 (Figure 4). ^발사탄 (Figure 4b) ^및 Tween 80 (Figure 4c)^으로^단독으로 ^처리한

피부는정상상태의피부 (Figure 4a)^에^비해^약간의^발적^및

손상이 발견되었으나크게 유의할만한변화를 나타내지 않 았다. ^그러나^혼합물로^처리한^피부의 ^경우 (Figure 4d)^에는

수컷피부의각질층이심하게훼손되었으며피부발적이현 격하게나타났다. ^이런^결과는^발사탄 ^및 Tween 80 ^단독으

로는피부에 손상을 주지않으나 병용투여할 경우에는 서

로 반응하여 심각한 손상을 나타낼 수 있음을 보인다.^14,15)

따라서, ^추후에 ^발사탄 ^및 Tween 80^의 ^반응 ^정도를 X-ray

및 IR^로^{물리화학적}^성질을 ^검토하고^병용 ^투여시^위 ^점막

에대한점막손상정도를심도있게연구할 예정이다.

결 론

발사탄과 Tween 80^은^혼합^시^서로 ^물리적인^반응을 ^하

여응집이발생하고피부에심각한손상을가져오기때문에 발사탄을사용하여제제화하기위해첨가제로폴리소르베이 트류를사용할경우에 커다란주의를요한다.

감사의 말씀

이논문은 2008^학년도 ^{영남대학교}^포항^{나노집적센터}^연

구비에 의한 것이며 이에 감사를 드립니다(This work was

supported by the National Center for Nanomaterials Technology through Yeungnam University in 2008).

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Figure 4−Skin damage of hairless mice. (a) control, (b) Tween 80, (c) valsartan and (d) physical mixture

Figure 3−DSC curve of (a) physical mixture, (b) valsartan and (c) Tween 80.

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110 성준호·오동훈·이동훈·조관형·우종수·용철순·최한곤

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