DOI 10.17480/psk.2020.64.2.103
프로톤펌프저해제 사용과 폐렴 발생의 연관성:
국민건강보험공단 표본코호트자료를 사용한 환자-대조군 연구
김종주*·장은진**·조준우***·손현순****,#
*차의과학대학교 약료정보연구원, **국립안동대학교 자연과학대학,
***경북대학교 자연과학대학, ****차의과학대학교 약학대학
Association of Proton Pump Inhibitor Use and Risk Of Pneumonia:
A Case-control Study Using the National Health Insurance Sample Cohort Database
Jong Joo Kim*, Eun Jin Jang**, Junwoo Jo***, and Hyun Soon Sohn****,#
*Pharmaceutical Information Research Institute, Cha University
**College of Natural Science, Andong National University
***College of Natural Science, Kyungpook National University
****College of Pharmacy, Cha University
(Received December 9, 2019; Revised February 12, 2020; Accepted February 17, 2020)
Abstract Recently, the use of proton pump inhibitors in Korea has increased rapidly and the risk of pneumonia has been raised in PPI users. We aimed to investigate the association between PPI and pneumonia and to identify the risk factors.
In this case-control study, we used the National Health Insurance Sample Cohort Database (2002 to 2013). Cases were defined as subjects hospitalized or visited emergency unit with pneumonia from January 2013 to December 2013, and up to four controls were matched to each case by age, gender among subjects without pneumonia. Conditional logistic regression was used to calculate the odds ratio (OR) and adjusted odds ratio (aOR) and 95% confidence intervals (CI). A total of 2,366 cases and 9,464 controls were included in this analysis. The crude odds ratio of PPI use and pneumonia was 1.15 (95% CI, 1.01-1.30), and the association for most recent use of PPI within 30 days before hospitalization with pneumonia became stronger (OR, 1.33; 95% CI, 1.04-1.70). Comorbidities adjusted odds ratio was 1.15 (95% CI, 1.01- 1.32), but aOR in recent PPI users was not statistically significant (aOR, 1.18; 95% CI, 0.90-1.54). This study demonstrated that PPI use is associated with increased risk of pneumonia, but further studies reflecting patient's clinical condition and precious PPI use are necessary.
Keywords Proton pump inhibitor, pneumonia, case-control, national health insurance sample cohort database, population based
서 론(Introduction)
프로톤펌프저해제(proton pump inhibitor, PPI)는 위산의 분비 를 강력하게 억제하는 약물로 소화기궤양, 식도염, 위산과다, 헬 리코박터 박멸요법, 위식도역류질환 등 여러 가지 상부위장관질 환 치료에 효과적으로 사용되고 있다.
1,2)우리나라의 경우 PPI 사용 환자수가 2002년 대비 2013년에 11.5배 증가한 것으로 보 고되었듯이 PPI 사용은 지속적으로 증가하고 있다.
3)PPI 의 위산 분비를 억제하는 효과는, 위산과다로 인한 질환의
치료에는 매우 효과적이지만, 사용량이 증가하는 만큼 PPI 약제 사용에 따른 주의사항에 대한 관심도 증가할 수 밖에 없다. 약 물역학적 관점에서 PPI의 안전성에 관한 연구들이 꾸준히 수행 되어 왔고, 그 중에는 폐렴 발생 위험을 증가시킬 수 있다는 우 려가 제기된 바 있다.
4,5)위산의 과도한 억제는 경구를 통하여 인체 내로 들어온 병원성 미생물을 불활성화시키는 효과를 방 해함으로써 위나 식도에 세균의 과증식을 일으킬 수 있고, 이것 이 호흡기를 통해 흡인되어 폐렴 발생원인이 될 수 있다는 가 능성에서 출발한다.
6)그러나, 실제 수행된 PPI와 폐렴 발생간 연관성에 관한 기존 의 연구들을 살펴보면, 다소 차이가 있는 결과들이 보고되고 있 다. Johnston 등은 6편의 관찰연구를 메타분석한 연구에서 PPI 사용이 지역사회획득 폐렴(community acquired pneumonia) 발생 위험 증가와 연관성이 있음을 보여주었으나[오즈비 1.36 (95%
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Corresponding author
Hyun Soon Sohn, College of Pharmacy, Cha University, Gyeonggi- do, 13488, Korea
Tel: +82-31-881-7171
E-mail: [email protected]
신뢰구간 1.12-1.65)], 분석에 포함된 연구들의 이질성(I
292%, p<0.001) 으로 인하여 결과 해석시 주의가 필요하다고 하였다.
7)Eom 등은 5편의 환자대조군 연구와 3편의 코호트 연구를 포함 하는 8편의 관찰연구를 메타분석하여 PPI 사용과 폐렴 발생위 험 증가간 유의한 연관성을 입증하였다[오즈비 1.27 (95% 신뢰 구간 1.11-1.46), I
290.5%].
8)특히 Eom 등의 연구에서는 PPI 사 용시점과 폐렴 발생간 시간적 연관성이 있음을 보여주었는데, index date 이전 7일 이내에는 오즈비가 3.95 (95% 신뢰구간 2.86-3.45, I
20.0%)로서 연관성이 매우 높은 것으로 나타났다.
8)Lambert 등은 PPI를 사용하는 외래환자를 대상으로 한 메타분 석 결과에서 폐렴 발생 위험 증가를 보여주었고[오즈비 1.49 (95% 신뢰구간 1.16-1.92), I
299.2%], 그 위험은 환자 연령이나 PPI 용량과는 연관이 없었고 약물투여 시작 한달 이내에 위험 성이 더 큰 것으로 나타났다[오즈비 2.10 (95% 신뢰구간 1.39- 3.16)].
9)그러나 이러한 메타분석에 포함된 여러 관찰연구들은 서로 다른 연구조건에서 수행된 연구들로서 연구의 이질성 문 제를 안고 있기 때문에 연구결과를 해석함에 있어서 제한점이 뒤따른다.
한편, 캐나다에서 동일한 프로토콜을 사용하여 각각의 지역별 로 구축된 데이터베이스를 활용한 분석결과를 종합하여 실시한 메타분석에서는, PPI 사용과 폐렴 발생위험간 유의한 연관성을 보이지 않았다[오즈비 1.05 (95% 신뢰구간 0.89-1.25)].
10)Jena 등 은 11년 동안 PPI를 한번이라도 처방받은 환자(PPI 사용자)와 한번도 처방받은 적이 없는 환자(PPI 비사용자)를 비교 분석한 결과, PPI 비사용자보다 PPI 사용자에서 폐렴, 골관절염, 흉통, 요도관감염 등의 발생률이 높았다. 그러나, PPI 사용자에서 PPI 를 사용하지 않은 기간 동안에도 PPI 비사용자에 비해 폐렴 발 생률이 높은 결과를 볼 때 PPI 사용과 폐렴 발생간 연관성은 환 자의 건강상태 및 의사의 진단/치료 경향 등에 의해 교란된 결 과일 수 있다.
11)PPI 사용과 폐렴 발생 위험간 연관성은 PPI를 사용하는 환자의 특성, PPI 처방의 기준 및 패턴, 의사의 약물 처방행태 관련 성향 등 매우 복잡한 요인들이 관련되어 있을 수 있다.
이처럼 기존 선행연구들은 일관성있는 결과를 보여주고 있지 않기 때문에 임상적 해석이 어렵고, 또 연구가 수행된 다른 나 라와는 보건의료 환경과 보험급여기준, 질병양태 등이 다른 우 리나라에서는 어떠한지 정확히 확인해 보는 것이 필요하다고 보 았다. 따라서, 본 연구는 우리나라 건강보험자료를 이용하여 PPI 사용과 폐렴 발생위험간 연관성에 대해 확인해 보고자 수행되었다.
연구 방법(Research Methods)
분석자료원
국민건강보험공단의 공공데이터 정보제공 절차에 따라 국민 건강보험청구자료에 기반한 12년간의(2002~2013년) 국민건강보 험 표본코호트자료를 공식 요청하여 국민건강보험공단 내부 심 의 및 승인 과정을 거친 후 해당 자료를 제공받았다(자료수령일:
2017 년 5월 30일). 이 표본코호트자료는 2002년 1년간 우리나라 건강보험가입자 및 의료급여수급권자 자격을 유지한 전 국민을 대상으로 성·연령·가입자구분·보험료분위·지역별 층화표 본추출방법을 이용하여 모집단의 2% (약 100만명)를 표본으로 추출하여 구축한 자료로서 대표성을 확보하고 있다. 연구자가 제공받은 표본코호트자료에는 해당 표본인구의 2002년부터 2013 년까지 총 12년간의 의료이용 관련 정보를 포함하고 있다. 그러 나 본 연구에서의 자료분석기간은 2012년 1월부터 2013년 12월 까지 2년으로 하였다.
연구대상자 선정
PPI 사용과 폐렴 발생위험간 연관성을 확인하기 위한 본 연 구는 과거자료를 이용하여 폐렴 발생자와 폐렴 비발생자에서의 PPI 노출 여부를 평가하는 환자-대조군 연구로 설계되었다. 연 구대상자는 건강보험 자격자료 기준 20세 이상 성인으로서, 모 집기간은 2013년 1월부터 2013년 12월까지로 하였고, 이들의 관 찰기간은 폐렴 발생일로부터 과거 1년간으로 하였다. 연구기간 (2012 년 1월부터 2013년 12월) 동안 H. pylori 제균요법 목적으 로 PPI를 처방받은 환자는 제외하였다. PPI 처방목적이 H. pylori 제균요법인지에 대한 판단기준은, 동일명세서에 PPI와 항생제 (clarithromycin & amoxicillin, metronidazole & tetracycline, amoxicillin & levofloxacin) 가 동시에 7일 이상 처방된 경우로 정 의하였다.
12)대상자 모집기간과 과거 1년간 암으로 진단된 환자 도 연구대상자에서 제외하였다. 암 환자는 해당 기간 동안의 명 세서에 ICD 10 상병코드 C00~C99가 포함된 환자로 정의하였 다. 또한 과거 1년간(2012년 1월부터 12월) 폐렴 상병코드(J12~J18) 가 있는 환자도 제외하였다.
이렇게 선정된 연구대상자를 환자군과 대조군으로 구분하였 다. 환자군은 대상자 모집기간 동안 폐렴을 주상병코드(상병코 드: J12~J16, J18)로 입원 혹은 응급실을 방문한 자로 정의하였 다. 대상자 모집기간 동안 폐렴 상병코드가 없는 자 중 환자군 과 성별 및 연령을 기준으로 1:4 짝짓기하여 대조군을 선정하였다.
결과지표 발생일(index date)은 환자군의 경우 폐렴으로 인한 입원 발생일로 정의하고, 대조군의 경우 짝지은 환자군의 폐렴 으로 인한 입원일과 동일한 날짜로 하였다. 환자군과 대조군에 최종 배정된 대상자들의 후향적 관찰기간은 index date로부터 1 년간으로 하였고, 해당 관찰기간 동안의 PPI 사용 관련 정보를 수집하였다. 대상자의 인구사회학적 특성은 index date를 기준으 로, 동반질환은 index date 이전 3개월간의 자료를, 병용약물요 법은 index date 이전 30일간의 자료를, 의료이용은 index date 이전 6개월간의 자료를 근거로 조사하였다.
PPI 사용과 폐렴 발생
PPI 사용자는 관찰기간 동안 1회 이상의 PPI를 처방받은 환
자로 정의하였다. 본 연구에서 PPI 제제는 분석기간 중 국내 건
강보험급여목록에 등재되어 있는 7가지 성분(omeprazole, lanso-
prazole, dexlansoprazole, esomeprazole, pantoprazole, rabeprazole,
ilaprazole)의 약제를 모두 포함하였다. 연구 대상자들의 index date 이전 PPI 사용시점이 언제인지를 분석하기 위하여 해당 기 간을 다음과 같이 4구간으로 나누어 대상자들을 분류하였다:
Index date 로부터 관찰기간 중 PPI가 포함된 마지막 명세서의 처 방 종료일까지의 일수가 30일 이하; 30일 초과 90일 이하; 90일 초과 180일 이하: 180일 초과 365일 이하.
통계분석
연구대상자의 특성 중 성별, 흡연 여부, 동반질환 유무, 병용 약물 유무과 같은 범주형 변수는 빈도 및 백분율로 제시하였고, 연령이나 동반상병지수와 같은 연속형 변수는 범주형 변수로 변 형하여 빈도와 백분율로 제시하였다. PPI 사용과 폐렴 발생간 연관성을 파악하기 위하여 조건부 로지스틱 회귀분석을 실시하 였고 오즈비와 95% 신뢰구간으로 결과를 제시하였다.
폐렴 발생 및 PPI 사용과 연관된 요인에 대한 보정을 하기 위 하여 index date로부터 3개월 이전 기간 동안 발생한 명세서에 포함된 상병코드 중 폐렴 발생과 연관성이 있다고 알려진 동반 질병: 만성폐쇄성 폐질환(상병코드: J44), 천식(상병코드: J45, J46), 기타 호흡기 질환(상병코드: J06~J11, J20~J22, J40~J43, J47~J99), 당뇨병(상병코드: E10~E14), 만성신장질환(상병코드:
N18, N19), 뇌졸중(상병코드: I60, I69), 심장혈관질환(상병코드:
I20~I25, I50), 간질환(상병코드: K70~K77), 치매(상병코드: F00~
F04), 파킨슨병(상병코드: G20~G22), 주요 외상(상병코드: L01, L12, L60~L79 을 회귀분석 모형에 공변량으로 포함시켰다. 환자 의 특성 중 흡연력, 동반상병 지수, 병용 약물 등은 폐렴 발생 의 위험인자이긴 하지만 PPI 사용에 미치는 영향이 적다고 판 단되어 회귀분석 모형에 포함시키지 않았다.
모든 자료는 SAS version 9.3 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA)을 이용하여 통계분석을 실시하였으며, 유의확률 0.05, 양 측검정으로 통계적 유의성을 검정하였다.
연구윤리
본 연구에서 활용한 12년간의 국민건강보험 표본코호트자료 는 해당기간 동안 의료를 이용한 국민들의 정보가 포함되어 있 으나, 연구자가 자료를 제공받을 때는 이들 개인식별정보들이 삭제되어 제공받았다. 본 연구는 연구책임자가 소속된 기관내생 명윤리위원회(IRB)로부터 승인을 얻고 수행되었다(과제번호:
1044308-201703-HR021-01. 승인일: 2017년 4월 24일).
결 과(Results)
표본코호트자료에서 2013년 1월 기준 20세 이상인 성인 711,770 명 중 H. pylori 제균요법 사용자, 암환자, 폐렴 기왕력자를 제외 한 연구대상자는 643,527명이 추출되었다. 그 중 폐렴 상병코드 (ICD 10 codes J12~J18)를 가지고 의료를 이용한 환자수는 총 15,531명이었고, 달리 분류된 질환에서의 폐렴(상병코드: J17) 환 자와 폐렴 진단은 받았지만 입원하지 않고 외래에서만 치료받은 환자를 제외하고 난 2,366명이 환자군으로 최종 분석에 포함되었 다. 폐렴 상병코드가 없는 대조군 후보 627,996명 중 최종 선정 된 2,366명의 환자군과 연령 및 성별을 기준으로 환자군과 1:4 비율로 정확매칭하여 선정된 대조군수는 총 9,464명이었다(Fig. 1).
환자군과 대조군의 기본 특성을 살펴보면, 연령과 성별은 짝 짓기를 하여 군간 차이가 없었지만, 70세 이상 노인이 57%를 차지하였고 남성보다는 여성의 비율이 높았다. 흡연의 경우 두 군 모두 비흡연자 비율이 더 높았는데 흡연 여부를 확인할 수 없는 환자 비율이 매우 높았다. 동반상병지수는 1점 이상 점수 대의 비율이 대조군보다 환자군에서 유의하게 더 높았고, 천식 이나 만성폐쇄성폐질환과 같은 폐질환 유병환자 비율과 폐렴의 위험요인으로 알려진 당뇨나 치매 등 기타 질환의 유병자 비율 또한 환자군에서 유의하게 높았다. 폐질환에 사용하는 기관지확 장제나 스테로이드제 등과 같은 약물의 사용자 비율 역시 환자
Fig. 1. Study subjects selection flow
군에서 유의하게 높았다. Index date 이전 6개월 동안의 입원횟 수와 외래방문횟수와 같은 의료이용 빈도는 대조군보다 환자군
에서 유의하게 많았다(Table 1).
이들 환자군과 대조군에서의 PPI 사용자의 비율은 환자군에 서 15.4%, 대조군에서 13.8%로서 환자군에서 더 높았다. PPI 사 용과 폐렴 발생간 연관성에 대한 분석결과, 오즈비는 1.15(95%
신뢰구간, 1.01-1.30)로서 유의한 연관성을 나타내었다. 이러한 연관성은 index date (폐렴으로 인한 입원 발생) 30일 이내에 PPI 를 사용한 환자에게서 더 강하게 나타났다(오즈비 1.33, 95% 신 뢰구간, 1.04-1.70)(Table 2).
Index date 이전 3개월 이내의 동반상병(만성폐쇄성 폐질환, 천 식, 기타 호흡기질환, 당뇨병, 만성신장질환, 뇌졸중, 심장혈관질 환, 간질환, 치매, 파킨슨병, 주요 외상)에 대해 보정한 결과에서 도 PPI 사용과 폐렴 발생간에는 유의한 연관성을 보여주었다(보 정오즈비 1.15, 95% 신뢰구간, 1.01-1.32). 그러나 index date 이 전 최근에 PPI를 사용한 환자에서는 PPI 사용과 폐렴 발생간 연 관성을 시사하고 있지만 통계적 유의성은 없었다(보정오즈비 1.18, 95% 신뢰구간, 0.90-1.53)(Table 2).
고 찰(Discussion)
우리나라 건강보험자료를 이용하여 분석을 실시한 본 연구에 서는 PPI 사용과 폐렴 발생간 연관성이 있었고, 동반질환을 보 정한 후에도 오즈비는 통계적 유의성을 보여주었다. PPI와 폐렴 간 연관성은 PPI 사용시점에 따라 달라졌으며 특히 PPI 사용 30 일 이내에 폐렴으로 인한 입원 발생이 더 유의미하게 증가하였 다. 그러나, 동반질환을 보정하였을 경우 PPI 사용시점에 따른 연관성은 유의성이 감소되었다.
최근 발표된 Song 등의 연구에서는 우리나라 건강보험자료를 이용하여 뇌졸중 환자를 대상으로 PPI 사용과 폐렴 발생 위험 Table 1. Characteristics of subjects
Characteristics
Case (n=2,366)
Control
(n=9,464) p-value N (%) N (%)
Age
<50 410(17.3) 1,640(17.3) Matched 50-70 608(25.7) 2,432(25.7)
70 1,348(57.0) 5,392(57.0) Gender
Male 1,022(43.2) 4,088(43.2) Matched Female 1,344(56.8) 5,376(56.8)
Smoking status
Smoking 135(5.7) 719(7.6) <0.001 Non-smoking 620(26.2) 3,736(39.5)
Unknown 1,611(68.1) 5,009(52.9) Charlson’s comorbidity index*
0 1,009(42.6) 5,279(55.8) <0.001 1-2 857(36.2) 3,230(34.1)
3-4 350(14.8) 785(8.3)
5 150(6.3) 170(1.8)
Comorbidity*
Respiratory diseases
COPD 116(4.9) 153(1.6) <0.001 Asthma 256(10.8) 571(6.0) <0.001 Others 642(27.1) 2,616(27.6) 0.621 Other comorbidities
Diabetes 527(22.3) 1,569(16.6) <0.001 Chronic kidney disease 92(3.9) 78(0.8) <0.001 Stroke 130(5.5) 224(2.4) <0.001 Coronary disease 301(12.7) 808(8.5) <0.001 Liver disease 186(7.9) 596(6.3) 0.006 Dementia 345(14.6) 532(5.6) <0.001 Parkinson disease 86(3.6) 117(1.2) <0.001 Major surgery/trauma 24(1.0) 68(0.7) 0.143 Medication**
Broncodilators 98(4.1) 224(2.4) <0.001 Inhaled corticosteroids 68(2.9) 58(0.6) <0.001 Systemic corticosteroids 168(7.1) 700(7.4) 0.622 NSAIDs 7(0.3) 6(0.1) <0.001 Anticholinergics 600(25.4) 2,746(29.0) 0.002 Immunomodulating drugs 1(0.0) 5(0.1) 0.838 Antibiotics 434(18.3) 1,665(17.6) 0.393
Table 1. Continued
Characteristics
Case (n=2,366)
Control
(n=9,464) p-value N (%) N (%)
Health care utilization***
Number of hospitalization
0-1 1,920(81.8) 8,910 (94.1) <0.001
2 118(5.0) 240 (2.5)
≥3 328(13.9) 314 (3.3)
Number of outpatient visit
<15 1,744(73.7) 7,143 (75.5) <0.001 15-30 381(16.1) 1,628 (17.2)
31-50 136(5.7) 469 (5.0)
>50 105(4.4) 224(2.4)
*Within past 3 months from index date, **Within past 30 days from index date, ***Within past 6 months from index date
COPD, chronic obstructive pulmonary disease; NSAIDs, non-steroidal
anti-inflammatory drugs
에 대한 코호트연구를 수행하여 PPI 혹은 H2 수용체 길항제의 사용이 폐렴 발생 위험과 연관성이 있음을 보여주었다(PPI와 폐 렴간 위험비 1.56, 95% 신뢰구간 1.24-1.96; H2 수용체 길항제 와 폐렴간 위험비 1.40, 95% 신뢰구간 1.25-1.58).
13)그러나 이 연구에서 점막보호제를 사용한 환자에서는 연관성이 없었다.
Song 등의 연구에서 제시된 결과는 본 연구에서의 결과보다 PPI 와 폐렴간 연관성이 더 큰 것으로 나타났는데, 이는 폐렴 발생 위험군의 하나인 뇌졸중 환자를 대상으로 하여 본 연구의 연구 대상 집단과 차이가 있으며 환자특성이 보다 균질하여 본 연구 에 비해 강한 연관성을 보인 것으로 여겨진다.
Jena 등은 PPI를 한번도 사용한 적이 없는 사람과 PPI를 사용 한 적이 있는 환자를 나누어 폐렴을 비롯한 여러 가지 질환(흉 통, 요도관감염, 심부정맥혈전증, 피부감염, 류마티스관절염)의 발생 양상을 11년 동안 조사하였다.
11)이 연구에서는 PPI를 사 용한 적이 있는 환자는 PPI를 사용한 적이 없는 환자보다 폐렴 발생이 높았고, PPI 사용환자군을 PPI를 처방받은 분기와 처방 받지 않는 분기로 구분하여 분석한 결과 PPI를 처방받은 분기 에 PPI를 처방받지 않은 분기보다 폐렴 발생이 유의하게 높았 음을 확인하였다. 이를 근거로 PPI 사용과 폐렴 발생 위험 증가 가 연관성이 있다고 할 수 있겠으나, 흉통이나 요도관감염, 관 절염과 같은 PPI 사용과 관련없는 질환의 발생 또한 증가하는 것이 관찰되었기 때문에, 이를 통해 폐렴 발생이 PPI 영향을 받 은 것이 아니라 PPI 사용환자의 전반적인 건강상태가 PPI를 사 용하지 않은 환자보다 좋지 않아서 나타나는 현상일 수 있다고 해석하였다. 비슷한 연구 디자인으로 England에서 노인 환자를 대상으로 후향적으로 의료기록을 분석한 연구에 의하면 PPI를 사용한 환자에서 PPI를 사용한 적이 없는 환자보다 폐렴 발생 위험이 높은 것으로 나타났다. 이 연구에서는 PPI 사용 직전에 폐렴 발생이 급격히 증가하는 현상이 관찰되었고, PPI 사용 이 후에도 PPI를 사용한 적이 없는 환자보다 지속적으로 폐렴 발 생 위험이 증가하여 이 연구자들은 PPI의 장기 사용이 폐렴 발 생 위험과 연관이 있다고 해석하였다. 그러나 PPI 사용 직전에 폐렴 발생이 급격히 증가한 것은 폐렴 발생으로 인하여 PPI를
사용하게 되었고, PPI 노출 환자들은 원래 폐렴 발생 위험이 높 은 환자군일 가능성이 있으나, 후향적 연구의 특성상 선택 비뚤 림을 완전히 배제하기 어려운 제한점이 있다.
14)Filion 등은 캐나다에서 PPI와 폐렴 발생간 연관성을 연구하면 서 PPI의 주요 적응증인 위식도역류질환 자체가 폐렴의 위험요 인임을 고려하여, 위식도역류질환자를 제외하고 연구를 수행하였 다.
10)이 연구에서는 비스테로이드성 소염진통제 사용환자에서 위 출혈 예방목적으로 PPI를 사용한 환자를 대상으로 하여 코호트 연구를 수행하였는데 PPI 사용이 폐렴 발생 위험을 증가시킨다 는 것을 입증하지는 못하였다(보정오즈비 1.05, 95% 신뢰구간 0.89-1.25). 미국에서 인플루엔자 예방주사를 맞은 노인 환자를 대 상으로 실시한 환자 대조군 연구에서도 PPI 및 H2 수용체 길항 제의 사용과 폐렴 발생 위험의 연관성을 보여주지 못하였으며(
보정오즈비 1.03, 95% 신뢰구간 0.86-1.24), 연구자들은 겉으로 보 이는 PPI 사용과 폐렴 발생 위험의 연관성은 교란요인에 의한 것 일 수 있다고 해석하였다.
15)PPI 를 사용하는 환자들의 특성이나 PPI 약제의 처방양상은 국 가마다 차이가 있다. 특히 PPI의 주요 적응증인 위식도역류질환 은 폐렴의 위험요인이기도 한데,
16)본 연구에서의 관심 질환과 노출약물 모두와 관련되는 중요한 교란요인이다. 즉, PPI 사용 군에는 PPI 비사용군에 비해 위식도역류질환자가 많이 포함되 어 있고, 이들은 PPI 복용과 관계없이 폐렴 발생위험을 높일 수 있으므로 선택비뚤림이 내재되어 있다. 우리나라는 다른 나라보 다 위식도역류질환의 유병률이 낮은 편이고
17)이러한 점이 PPI 사용과 폐렴 발생간 연관성에 대한 다른 연구들에서보다 본 연 구에서의 오즈비가 낮게 나타난 이유일 수 있다.
본 연구는 몇 가지 한계점을 가지고 수행되었다. 첫째로 본 연구에 사용한 데이터베이스는 건강보험청구자료로서 환자의 PPI 처방목적을 정확히 알 수 없는 한계를 가진다. 실제로 본 연구의 대상환자 중 PPI를 처방받은 환자의 명세서에 포함된 상 병코드 중 명확히 PPI 적응증에 해당하는 질환은 위식도역류질 환, 위궤양, 위십이지장 궤양이 가장 많았는데, 이들 3가지 상병 코드 중 1가지 이상이 명세서에 포함된 환자는 전체 PPI 처방 Table 2. Odds ratios for the association between PPI use and pneumonia
PPI use Case (n=2,366) Control (n=9,464)
Crude OR (95% CI) Adjusted OR** (95% CI)
N(%) N(%)
Unexposed 2,001(84.6) 8,162(86.2) Reference Reference Exposed 365(15.4) 1,302(13.8) 1.15 (1.01, 1.30) 1.15(1.01, 1.32) Past PPI exposure before index date (days)*
30 88(3.7) 271(2.9) 1.33(1.04, 1.70) 1.18(0.90, 1.54) 30<, 90 89(3.8) 327(3.5) 1.11(0.88, 1.41) 1.10(0.85, 1.43) 90<, 180 70(3.0) 273(2.9) 1.05(0.80, 1.37) 1.11(0.84, 1.48) 180<, 365 118(5.0) 431(4.6) 1.12(0.91, 1.38) 1.20(0.96, 1.50)
*The last PPI exposure time period before index date, ** Adjusted for comorbidities: chronic obstructive pulmonary disease, asthma, other
respiratory disease, diabetes, chronic kidney disease, stroke, coronary artery disease, liver disease, dementia, Parkinson disease, major trauma
OR, odds ratio; aOR, adjusted odd ration; CI, confidence interval
환자의 1/3 정도에 그쳤고 나머지 환자들에서의 PPI 처방목적은 알아내기가 어려웠다. 따라서 본 연구의 결과는 PPI 처방의 목 적을 명확하게 확인할 수 있는 환자의 상세한 질병상태가 반영 되지 못한 결과이다. 또한 위식도역류질환은 PPI를 사용하게 되 는 대표적인 질환이지만 그 자체가 폐렴 발생의 위험요인이기 도 하여 중요한 보정 변수이지만 본 연구에서는 이를 공변량으 로 포함시키지 못하여 연구의 결과를 해석하는데 주의가 필요 하다. 두 번째로는 PPI 사용시점을 분류할 때 PPI의 마지막 사 용일자를 기준으로 하였는데, PPI가 폐렴을 일으키는 기전을 고 려한다면 마지막 사용일보다는 처음 사용일을 기준으로 분류하 는 것이 더 타당할 수 있다. 그러나 본 연구는 환자-대조군 연 구로 설계하여 수행되었기 때문에, 연구디자인 특성상 결과(폐 렴)의 발생일을 기준으로 과거의 PPI 사용이력을 조사하는 것이 보편적이다. PPI의 약물요법 특성상 약물을 지속 복용하기보다 는 단기간 복용하고 중단했다가 필요 시 재복용하는 경우가 많 아서, PPI 최초사용일을 정의하기가 어려웠기 때문에 마지막 사 용일을 기준으로 노출기간을 구분하는 것으로 하였다. England 의 연구에 의하면 PPI의 사용기간 또한 폐렴 발생 위험과 연관 이 있는 것으로 나타나고 있는데 본 연구에서는 PPI의 누적 사 용기간이나 사용량 등 양적인 측면을 반영하지 못하였다. 세 번 째로는 NSAIDs나 스테로이드 같은 병용 약물은 폐렴 발생 위 험을 높일 뿐 아니라 PPI 사용과도 관련이 있을 수 있는데 전 체적으로 환자의 동반 상병만을 교란요인으로 간주하여 환자의 특성을 회귀 분석 모델에 보다 정교하게 반영하지 못하였다.
이러한 제한점에도 불구하고 본 연구는 우리나라의 국민건강 보험데이터베이스를 사용하였고 또 다른 나라와는 질병양상이 나 약물사용패턴의 차이가 있는 우리나라의 상황을 반영한 분 석결과를 얻었다는 데 그 의의가 있다.
결 론(Conclusion)
본 연구에서는 PPI 사용이 폐렴 발생 위험 증가와 연관성이 있을 수 있음을 보여주었다. 그러나 위식도역류질환이나 병용 약물과 같은 교란요인을 반영하지 못한 본 연구의 결과를 해석 하는데 주의가 필요하며, 환자의 건강상태 및 PPI 사용목적 등 을 보다 면밀하게 반영한 후속연구를 통해 그 연관성을 재확인 해 볼 필요가 있다.
감사의 말씀(Acknowledgment)
본 연구는 한국연구재단의 지원 하에 수행되었으며 (과제번호 2016R1D1A1B03934390) 이에 감사드립니다.
Conflict of Interest
본 연구에 참여한 모든 저자는 연구수행 및 결과와 관련하여 어떠한 이해상충되는 부분을 가지고 있지 않음을 밝힙니다.
References
