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Change of Serum Prostate-specific Antigen with Age in Korean Men
Changseung Liu, Jin hyung Lee, Choung-Soo Kim1
From the Department of Urology, National Police Hospital, 1Department of Urology, University of Ulsan College of Medicine, Seoul, Korea
Purpose: Prostate-specific antigen (PSA) is believed to be the most useful tumor marker available for prostate cancer. Our intension was to establish the normal pattern of PSA changes with age and initial PSA to provide baseline data from which disease progression might be detected.
Materials and Methods: Patients, who received serum PSA screening test more than twice, between January 1997 and December 2005, at the health center of Asan Medical Center, were selected for this investigation. The PSA levels of 27,439 adult males, aged between 20 and 79 years, with no known prostate disease, were determined using the Tandem-R PSA assay (Hybritech). The PSA values were determined at the baseline and after 1 to 8 years. To estimate the increase in the level of serum PSA according to age, a one-way ANOVA test was carried out. Every change in an individual’s PSA level was compiled to plot curves of the PSA according to the initial age and initial PSA. The PSA doubling times were also calculated with different PSA values at different ages.
Results: The mean PSA levels according to age steadily increased, and were directly correlated with age (p＜0.001). These increases were greater for those in their fifties and most severe after their sixties. The future PSA and doubling time of an individual can be predicted based on his age and known history of PSA.
Conclusions: The model indicates the expected rises in the PSA level in relation to age and the PSA doubling times in healthy Korean men. This will provide baseline data from which disease progression might be detected. (Korean J Urol 2007;48:782-788)
Key Words: Prostate-specific antigen, Age groups, Korea
대한비뇨기과학회지 제 48 권 제 8 호 2007
국립경찰병원 비뇨기과, 1울산대학교
의과대학 비뇨기과학교실
유창승ㆍ이진형ㆍ김청수1
접수일자：2007년 4월 26일 채택일자：2007년 6월 13일
교신저자: 김청수
서울아산병원 비뇨기과 서울시 송파구 풍납동 388-1
138-736
TEL: 02-3010-3734 FAX: 02-477-8928 E-mail: cskim@amc.
seoul.kr
서 론
혈청 전립선특이항원 (serum prostate-specific antigen; s- PSA)은 전립선 상피세포에서 생산되는 물질로 이의 혈중농 도는 전립선암의 선별검사와 조기진단의 유용한 지표일 뿐 만 아니라 치료경과 관찰에도 가장 보편적으로 활용되고 있다.1 그러나 PSA는 전립선암뿐만 아니라 전립선비대증, 요폐, 전립선염, 전립선 마사지 후, 경요도 전립선절제술 후, 전립선 조직 생검 후 등과 같은 양성질환 및 특정 상황 에서도 증가한다. 또한 전립선암에서도 항상 증가하는 것 은 아니므로 이상적인 종양표지자라 하기에는 불충분하
다.2 즉 평균 PSA는 양성질환에서보다 전립선암 환자에서 일반적으로 높지만 두 군 간에 중첩되는 부분이 많아 민감 도와 특이도가 낮으며 이러한 한계를 극복하기 위하여 PSA 의 특이도를 높일 수 있는 다양한 방법들이 개발되었다. 이 러한 방법들로는 PSA 밀도 (PSA density; PSAD)나 PSA 속 도 (PSA velosity; PSAV), 유리형 전립선특이항원백분율 (percent free PSA), 그리고 연령특이 PSA 참고치 (age-speci- fic PSA reference range) 등이 있다. 이러한 방법들은 정상 혈중 PSA가 각 개인의 연령과 상태에 따라 동일하지 않을 것이라는 당연한 전제하에 개발되었다. 즉 PSA는 각 개인 의 인종 및 연령, 환경 변수에 따라 달라질 수 있으며 증가 속도 또한 이러한 변수의 영향을 받을 것이므로, 전립선암
Table 1. Distribution of the study subjects for each age group and follow up Follow up (years)
Age Total (%) (years)
1 2 3 4 5 6 7 8
20‐29 99 178 133 103 86 81 44 55 779 (2.8)
30‐39 707 1,337 998 789 680 586 359 493 5,949 (21.7)
40‐49 1,468 2,347 2,203 1,643 1,405 1,280 921 1,279 12,546 (45.7)
50‐59 925 1,135 1,014 818 734 612 463 494 6,195 (22.6)
60‐69 256 346 295 252 187 153 116 119 1,724 (6.3)
70‐79 33 68 44 31 27 15 14 13 245 (0.9)
Total 3,488 5,411 4,687 3,636 3,119 2,727 1,917 2,453
27,438 (100)
(%) (12.7) (19.7) (17.1) (13.3) (11.4) (9.9) (7.0) (8.9)
에 대한 선별검사로 사용되는 PSA의 민감도와 특이도를 높 이기 위해서는 이러한 조건을 반영하여야 할 것이다.
PSA를 전립선암군과 비전립선암군을 구분하는 지표로 사용하려면 정상인, 특히 한국의 정상 성인 남자의 혈청 PSA 변화치를 예측할 수 있어야 한다. 그러나 현재까지 한 국 정상 성인 남성에 대한 PSA의 연령별 참고치는 제시되 어 있으나 연령에 따른 변화양상은 보고되지 않은 실정이 다. 특히 각 개인마다 다른 PSA값과 이들의 연령의 증가에 따른 장기적 변화를 반영한 보고는 거의 없었다.
이에 저자들은 전립선 질환이 없는 한국의 정상 성인 남 성을 대상으로 각 개인의 시간에 따른 PSA의 변화량을 측 정하여 이를 토대로 각 개인의 연령과 PSA에 따른 장기간 의 PSA 변화량을 예측할 수 있는 PSA 변화곡선을 구해보 고자 하였다.
대상 및 방법
1997년 1월부터 2005년 12월까지 서울아산병원 건강검진 센터에서 2회 이상 PSA를 측정한 20세부터 79세까지의 성 인 남성 34,226명 중 외래에서 전립선암, 전립선비대증, 전 립선염 등의 전립선 질환으로 진단 또는 치료를 받은 사람 들을 제외한 27,438명을 대상으로 하였다. 모든 대상자들은 최소 1년 이상의 간격으로 2회 이상의 PSA검사를 시행하였 으며 최단 추적기간은 1년, 최장 추적기간은 8년이었다.
모든 대상자에서 혈청 PSA는 동일한 monoclonal immu- noradiometric assay (Tandem-R PSA assay, Hybritech, Inc. San Diego, USA)로 검사하였다.
혈중 PSA의 연령대에 따른 분포를 보기 위하여 10세 단 위로 연령대를 구분하고 각 연령군에 대해 평균, 표준편차, 95th percentile, 97.5th percentile, 그리고 10년간의 변화치를 구하였으며, 연령대에 따른 PSA의 변화를 살펴보기 위하여
평균차이 검증인 일원변량분석 (one-way ANOVA)을 실시 하였다. 이를 바탕으로 연령에 따른 평균 PSA와 참고치 (reference range) 그래프를 구하고 이를 기존의 보고들과 비 교하였다.
각 연령대별 초기 PSA에 따른 장기간의 변화곡선을 구하 기 위하여, 각 개인의 PSA 변화값들을 모두 10년간 변화값 으로 환산한 후 이 값들을 바탕으로 각각의 연령과 초기 PSA에 따라 개별적인 모집단을 만들었다. 초기 PSA는 0.5ng/ml, 0.8ng/ml, 1.0ng/ml, 1.3ng/ml, 1.5ng/ml, 2.0ng/ml, 2.5ng/ml, 3.0ng/ml로 분류하였다. 또한 장기간의 변화그래 프를 구하기 위하여 각 연령대별 10년 후 변화량에 대응하 는 다음 연령대의 초기 PSA 모집단을 다시 구성하여 변화 량을 이어나갔다. 각각의 그래프를 구성하는 연령별 모집 단에 대해 평균과 10년간 평균변화치 외에 95th percentile, 97.5th percentile을 구하여 별도의 그래프를 만들었으며, 이 러한 그래프를 통하여 각 연령대별, 초기 PSA별 doubling time을 구하여 표로 만들었다.
결 과
대상자의 연령은 20-29세 779명, 30-39세 5,949명, 40-49세 12,546명, 50-59세 6,195명, 60-69세 1,724명, 70-79세 245명 이었으며 평균 연령은 41.05세였다. 추적기간별로는 1년 3,488명, 2년 5,411명, 3년 4,687명, 4년 3,636명, 5년 3,119명, 6년 2,727명, 7년 1,917명, 8년 2,453명이었고 평균 추적기간 은 3.93년이었다 (Table 1).
연령대별 평균 PSA값은 각각 20대가 0.84±0.45ng/ml, 30 대가 0.84±0.44ng/ml, 40대가 0.88±0.49ng/ml, 50대가 0.95±
0.61ng/ml, 60대가 1.18±0.90ng/ml, 70대가 1.56±1.35ng/ml 로, 연령이 증가함에 따라서 혈중 PSA 수치는 통계적으로 유의하게 증가하였다 (p＜0.0001) (Table 2). 또한 10년간 평
Fig. 1. Mean prostate-specific antigen (PSA) and reference range (95th and 97.5th percentile) curve in relation to age.
Table 2. Mean PSA, reference range and variation after 10 years
Variation
Age No. of Mean±SD* 95% 97.5%
after 10 years
(years) subjects (%) (ng/ml) (ng/ml) (ng/ml)
(ng/ml)
20‐29 779 (2.8) 0.84±0.45 1.60 1.86 0.0054
30‐39 5,949 (21.7) 0.84±0.44 1.60 1.90 0.0377
40‐49 12,546 (45.7) 0.88±0.49 1.70 2.10 0.0644
50‐59 6,195 (22.6) 0.95±0.61 2.00 2.40 0.2298
60‐69 1,724 (6.3) 1.18±0.90 2.90 3.60 0.3845
70‐79 245 (0.9) 1.56±1.35 4.28 5.09 0.5200
Total 27,438 (100) 0.91±0.57
PSA: prostate-specific antigen, SD: standard deviation. *: mean PSA by age group was statistically significant (p＜0.001).
균 변화치도 통계적으로 유의하게 증가하였는데 특히 50대 이후부터 증가량이 커졌으며 그래프에서 이러한 양상을 뚜 렷이 확인할 수 있었다 (Fig. 1).
각각의 초기 PSA값에 따른 연령대별 PSA 그래프도 전체 평균 PSA 그래프와 양상은 비슷하였다 (Fig. 2). 예를 들어 30세이면서 당시 PSA값이 1.5ng/ml인 사람의 PSA 예측곡 선과 reference range를 그려보면 Fig. 2c의 그래프가 만들어 진다. 이 예측곡선에 따라 이 사람에서 초기 PSA값 1.5ng/
ml가 두 배인 3.0ng/ml가 되는 시점은 70대 초반일 것으로 예상할 수 있었다. 즉 이 사람의 초기 PSA값 1.5ng/ml에 대 한 doubling time은 43.64년이었으며 이러한 방법으로 각각 의 연령대 및 초기 PSA값에 따른 doubling time을 모두 구하 여 표로 만들었다 (Table 3).
PSA 증가폭이 본격적으로 커지는 연령대는 초기 PSA값
에 상관없이 50대부터였다. 일생 동안 PSA 증가의 대부분 이 50대 이후에 발생하기 때문에 60대를 제외한 모든 연령 대에서 초기 PSA값이 두 배가 되는 시점은 70대였다.
초기 PSA값이 같을 경우 연령대가 높을수록 doubling time이 짧아졌다. 예를 들어 초기 PSA값이 똑같이 1.0ng/ml 라면 40대의 doubling time은 34.02년, 60대의 doubling time 은 24.33년이었다. 같은 연령대에서는 초기 PSA값이 낮을 수록 doubling time이 짧아졌다. 예를 들어 60대에서 초기값 이 1.0ng/ml인 경우에는 doubling time이 24.33년이지만, 초 기값이 2.0ng/ml인 경우에는 doubling time이 26.16년이었다.
PSA값의 증가율도 초기 PSA값이 같다면 연령대가 높을 수록 PSA 증가율이 높았으며 연령대가 같을 경우 초기 PSA값이 낮을수록 PSA의 증가율이 높았다.
고 찰
1979년 Wang 등3에 의해서 PSA가 전립선에 대한 특이성 이 있음이 밝혀진 이후 현재 PSA는 전립선암의 가장 유용 한 종양지표로 인식되고 있으며 전립선암의 선별검사, 예 후판단, 그리고 치료 후 추적관찰 등에 널리 이용되고 있 다.2 실제로 PSA는 객관적이고 간단하며 환자의 호응도를 높일 수 있고 재현성이 높으며 비교적 비용이 저렴하다는 장점이 있다.
그러나 PSA는 전립선암에 특이한 것이 아니라 전립선 세 포에 특이한 효소로서 전립선비대증조직의 조직학적 구성 과 용적에 크게 영향을 받기 때문에 양성전립선질환과 전 립선암을 구별하는 선별검사로 바로 적용하기에는 문제가 있다. 실제로 Dalkin 등4은 혈청 PSA값이 10ng/ml 이상일 때 는 전립선암이 강력히 의심되고 특히 다른 장기로의 전이
Fig. 2. Graphs for predicted prostate-specific antigen (PSA) values and reference ranges.
Table 3. Estimated individualized PSA doubling times (years) for different initial PSA values and ages Age at initial PSA value (years)
Initial PSA
(ng/ml)
30 35 40 45 50 55 60
0.5 40.62 36.51 32.4 28.65 24.9 23.83 22.77
0.8 42.26 37.93 33.61 29.69 25.76 25.01 24.27
1 42.88 38.45 34.02 30.44 26.85 25.59 24.33
1.3 43.42 39.05 34.69 30.73 26.77 26.07 25.37
1.5 43.64 39.24 34.83 30.86 26.89 26.04 25.19
2 43.07 38.84 34.62 30.64 26.67 26.41 26.16
2.5 44.96 40.27 35.59 31.3 27.02 26.27 25.52
3 45.69 41.13 36.57 33.34 30.11 28.41 26.71
PSA: prostate-specific antigen
가능성이 매우 높기 때문에 완치에는 큰 도움을 주지 못하 므로 10ng/ml 이하인 환자에서 전립선암을 진단하는 것이 치료에 도움이 될 것이라고 하였다. 그러나 Babaian 등5은 전립선비대증 환자의 23%에서 PSA값이 4ng/ml 이상으로 증가하는 소견을 보였다고 보고하였고, 반면에 Catalona 등6 은 PSA값이 2.5-4.0ng/ml인 환자 중 20%에서 전립선암이 진 단되었다고 보고하였다. Sershon 등7도 근치적 전립선적출 술을 시행한 국소 전립선암 환자와 전립선비대증 환자에서 PSA의 절단치 (cut-off value)를 4.0ng/ml로 하였을 때 민감도 가 71%, 특이도가 48%에 불과하여 PSA의 단일 절단치 4.0ng/ml의 사용은 전립선암의 조기진단에 적합하지 않다 고 주장하였다.
이처럼 단순 PSA값을 종양지표로 사용하기에는 전립선 비대증과 상당한 부분의 중복영역이 존재하기 때문에 PSA 의 진단적 가치를 높이기 위한 연구들이 계속되고 있다.
1992년 Benson 등8은 PSA 밀도 (PSA density; PSAD)의 개념 을 제시하였는데 이는 혈청 PSA값을 경직장초음파로 측정 한 전립선의 용적으로 나눈 것으로 이들은 0.15 이하를 정 상치로 제시하였다. 이는 전립선비대증에서는 전립선 1g 당 PSA 0.3ng/ml가 증가하나 전립선암에서는 3.5ng/ml가 증 가한다는 결과에 근거하고 있다. 그러나 Oesterling 등9은 전 립선조직이 각 개인별로 상피세포와 간질 간의 비율이 다르 고 전립선 용적을 측정하는 데 있어 검사자 간에 개인적인 차이가 있을 수 있다는 문제점을 제기하였다. 또한 초음파 검사를 실시하여 전립선용적을 측정해야 하므로 많은 환자 를 대상으로 하는 일차적인 선별검사로서는 적합하지 않다.
PSA의 유용성을 높이고자 하는 또 다른 시도로 PSA 속 도 (PSA velosity; PSAV)가 제시되었다. Smith와 Catalona10는 PSA 속도의 절단치를 0.75ng/ml/year로 하였을 때 민감도 79%, 특이도 66%로 단순 PSA 측정에 비해 유용성이 있다 고 평가하였다. 그러나 이러한 PSA값이 단기간 내에
10.5-23.5%의 변화가 있고, 임상 적용을 위해서 최소한 6개 월에서 1년 동안 적어도 3번의 혈청을 얻어 PSA를 검사해 야 하므로 많은 인구를 대상으로 한 선별검사로는 적합하 지 않다.11
총 PSA에 대한 유리형 PSA의 분율을 뜻하는 유리형 PSA 백분율 (percent free PSA)은 양성전립선질환 환자보다 전립 선암 환자에서 더 낮다고 보고되었으나, 또 다른 연구에서 는 PSA값이 4.0-10.0ng/ml인 환자에서 총 PSA에 대한 유리 형 PSA의 비율은 통계적으로 유의성이 없다고 하여 논란의 여지가 있다.12,13
Oesterling 등14은 40-79세까지의 남성 537명을 대상으로 1989년부터 3년간 PSA 수치의 추적검사를 실시한 결과 1년 마다 평균 3.2%의 PSA 증가를 보인 연구에 근거하여 연령 특이 PSA 참고치의 개념을 제안하였다. 이들은 이러한 연 령특이 PSA 참고치를 통하여 완치가 가능한 젊은 연령에서 는 민감도를 높여 국소전립선암의 발견율을 높이고 나이가 많은 연령층에서는 특이도를 높여 불필요한 전립선 생검을 줄일 수 있을 것이라 주장하였다. 더 나아가 Anderson 등15 은 1,716명을 대상으로 한 연구에서 연령에 따른 상한치를 40대 1.5ng/ml, 50대 3.8ng/ml, 60대 4.5ng/ml, 70대 7.5ng/ml 로 제시하고 이것으로 전 연령층에서 90%의 특이도를 유지 할 수 있었다고 보고하였다. 그러나 Oh 등16은 연령특이 PSA치는 연령변수와 상관관계가 약하여 전립선암과 단순 전립선비대증을 구별하는 대량 선별검사로는 부적합하다 고 하였다. Mettlin 등17도 연령특이 PSA 참고치가 인종마다 차이가 있으며 특이도를 미미하게 향상시키는 반면 민감도 에서는 다른 검사방법에 비해 상대적으로 낮다고 보고하였 는데 결국 연령특이 PSA 참고치는 인종과 국가, 생활환경 에 따른 차이를 충분히 고려해서 적용해야 의미가 있을 것 이다. 그래서 국내에서도 국내의 상황에 맞는 연령특이 PSA 참고치를 알아내려는 연구들이 여러 방법으로 진행되
Table 4. Comparison of age-specific mean PSA (ng/ml) in Korea No. Age
Investigators Study design
Subjects
30‐39 40‐49 50‐59 60‐69 70‐79
Jeon18 (2006) GHE* 120,439 0.87 0.89 1.00 1.28 1.73
Choi19 (2001) Community (Namhae) 1,278 0.67 0.96 1.52 1.66
Kim20 (1999) GHE 10,691 0.93 0.95 1.04 1.37 2.24
Ku21 (1999) GHE 2,321 1.18 1.48 1.99
Oh16 (1999) GHE 5,805 0.77 0.78 0.86 1.03 1.32
Lee22 (1999) GHE 18,928 0.90 1.00 1.40 1.60
Woo23 (1999) Community (Chungbuk) 648 0.97 1.35 1.58 2.09
Average 0.86 0.86 1.06 1.38 1.80
PSA: prostate-specific antigen, GHE: general health examination. *: multi-center study at 8 domestic hospitals
었고 대부분의 연구에서 전반적으로 서구에 비해 낮은 참 고치를 나타냈으며 특히 같은 아시아 국가인 일본이나 대 만의 참고치에 비해서도 낮은 수치를 나타냈다.18
이러한 우리나라의 연령특이 PSA 참고치에 대한 다양한 연구들을 통해 전립선 질환이 없는 한국 정상 성인 남성의 연령대별 PSA 평균값이 여러 번 보고되었으며 전반적으로 비슷한 결과를 보였다 (Table 4). 하지만 대부분의 연구가 단면조사방법으로 진행되어 조사 당시 인구의 PSA 분포만 을 알려주었다. 그에 비해서, 해외의 몇몇 연구에서는 각 개 인의 PSA 변화를 반영하여 평균적인 PSA의 변화추이를 알 아보고 각 개인의 PSA 변화를 예측할 수 있는 모델을 제시 하는 연구를 하였다. 예를 들어 Bosch 등24은 Krimpen에서 1,688명을 대상으로 4.2년간 코호트 연구를 시행하였고 정 상 성인 남성의 PSA 모델을 만들었다. 이를 통해서 각 개인 의 연령과 PSA 과거력만으로 미래의 PSA값을 예측할 수 있었으며 이러한 예측치를 통해 각 개인의 전립선암의 진 행을 조기에 진단하는 데 도움이 될 것이라고 보고하였다.
본 연구에서도 우리나라 성인 남성 각 개인의 연령과 초기 PSA값에 따른 PSA 예측곡선을 구할 수 있었고 이를 통해 개인의 PSA 변화추이를 예상할 수 있었다. 따라서 병원에 내원한 환자의 현재 나이와 PSA값을 바탕으로 장기적인 PSA값의 변화를 예측하거나, 과거의 PSA값을 바탕으로 현 재의 PSA값의 증가가 정상적인지 판정하는 데 도움이 될 것으로 생각한다.
본 연구에서는 이전의 연령특이 PSA 참고치 연구들과 마 찬가지로 40대 이전까지는 PSA 변화가 미미하다가 50대 무 렵부터 PSA의 변화가 급격히 발생하였다. 이는 전립선의 조직학적인 변화와 전립선비대증 등의 질환이 이 무렵부터 진행된다는 점과, 여성에게서 비슷한 시기에 폐경 및 갱년 기가 발생한다는 사실을 고려할 때 PSA의 변화와 남성호르
몬의 변화 및 남성 갱년기와의 관련성도 추정해 볼 수 있을 것이다.
또한 초기 PSA값이 같다면 나이가 많을수록 PSA의 증가 율이 컸으며, 나이가 같을 경우 초기 PSA값이 낮을수록 증 가율이 컸다. 예를 들어 40대에 PSA값이 1.0ng/ml인 사람은 10년 뒤 PSA값이 1.0719ng/ml가 될 것으로 예측되었고 증가 량은 0.0719ng/ml, 증가율은 7.2%였다. 같은 40대에 PSA값 이 2.0ng/ml인 사람은 10년 뒤 PSA값이 2.1314ng/ml가 될 것 으로 예측되었고 증가량은 0.1314ng/ml, 증가율은 6.6%였 다. 같은 연령에서 PSA값이 높을수록 증가량은 크다는 것이 경험적으로 알려져 있었으나, 실제로 조사해 본 결과에 의 하면 같은 연령에서 PSA값이 높을수록 증가량은 컸으나 증 가율은 오히려 약간 낮은 것으로 관찰되었다. 50대에 PSA값 이 1.0ng/ml인 사람은 10년 뒤 PSA값이 1.2366ng/ml가 될 것 으로 예측되었으며 증가량은 0.2366ng/ml, 증가율은 23.7%
로서 40대에 PSA값이 1.0ng/ml인 사람보다 증가량과 증가율 이 모두 높았고 이는 경험적인 사실과 일치하였다.
결 론
건강검진센터를 내원한 20-79세의 한국 정상 성인 남성 27,438명의 1-8년간 PSA 변화값을 이용하여 연령별 PSA 평 균값과 참고치를 구할 수 있었고, 이를 통해 연령이 증가함 에 따라 PSA값도 유의하게 증가하며 특히 50대 무렵부터 PSA 증가율이 높아짐을 확인하였다.
또한 각각의 연령대와 초기 PSA값에 대한 PSA 예측곡선을 구하였으며 이를 통해 각 개인의 연령과 초기 PSA값으로 환자의 연령 증가에 따른 PSA 변화를 예측할 수 있었다.
각 그래프의 doubling time을 구하여 비교해 본 결과, PSA값 이 같다면 연령이 높을수록, 연령이 같다면 PSA값이 낮을
수록 PSA의 증가율이 높아졌다.
저자들은 본 연구를 통해 각 연령대별 PSA의 실제적인 변화 추이를 예측할 수 있는 모델을 제공하려 하였으며 이 러한 개별화된 모델을 통하여 각 개인마다 다른 PSA 변화 량을 구체적으로 예측할 수 있을 것으로 기대한다. 이는 단 순한 역학적 자료로서의 가치뿐만 아니라 PSA를 통한 전립 선암 진단의 민감도와 특이도를 높이는 데도 유용하게 쓰 일 수 있으리라 생각한다.
REFERENCES
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