서 론
호흡기 세포융합 바이러스(respiratory syncytial virus, RSV)는 1956년 감기 증상을 보이는 실험실 침팬지의 콧물에서 첫 분리가 된, Paramyxoviridae 과, pneumovirinae 아과, Pneumovirus 속에
속하는 단일가닥 negative-sense RNA 바이러스이다.1 11개의 단백 질이 인코딩되어 있으며, 그 중 세포에 부착하는 당 단백질(attach- ment glycoprotein, G 단백질)과 세포에 부착 후 바이러스를 세포 내 융합하여 감염시키는 융합 단백질(fusion protein, F 단백질)인 2 개의 표면 당단백질(surface glycoprotein)이 항체 중화 반응을 하 Allergy Asthma Respir Dis 6(2):110-115, March 2018 https://doi.org/10.4168/aard.2018.6.2.110 ORIGINAL ARTICLE
Correspondence to: Man Yong Han https://orcid.org/0000-0002-9077-5779
Department of Pediatrics, CHA Bundang Medical Center, CHA University School of Medicine, 59 Yatap-ro, Bundang-gu, Seongnam 13496, Korea
Tel: +82-31-780-6262, Fax : +82-31-780-5239, E-mail: [email protected]
• The study included the genetic data analyses as consultation from the Korea Centers for Disease Control and Prevention.
Received: July 11, 2017 Revised: September 21, 2017 Accepted: September 28, 2017
© 2018 The Korean Academy of Pediatric Allergy and Respiratory Disease The Korean Academy of Asthma, Allergy and Clinical Immunology This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License
2016 –2017년 겨울철 급성모세기관지염으로 입원한 영아의 임상 양상과 호흡기 세포융합 바이러스 유전적 변이
연동건,1 민채연,1 하은교,1 지혜미,1 정영호,1 이경석,1 신윤호,2 한만용1
1차의과학대학교 분당차병원 소아청소년과, 2차의과학대학교 강남차병원 소아청소년과
Clinical characteristics and genetic variation in respiratory syncytial virus isolated from infants hospitalized due to acute bronchiolitis in Korea during winter season 2016–2017
Dong Keon Yon,1 Chae-Yeon Min,1 Eun Kyo Ha,1 Hye Mi Jee,1 Young-Ho Jung,1 Kyung Suk Lee,1 Youn Ho Sheen,2 Man Yong Han1
1Department of Pediatrics, CHA Bundang Medical Center, CHA University School of Medicine, Seongnam; 2Department of Pediatrics, CHA Gangnam Medical Center, CHA University School of Medicine, Seoul, Korea
Purpose: Circulating patterns of predominant respiratory syncytial virus (RSV) genotypes in the community may be helpful in un- derstanding molecular epidemiology and predicting future outbreaks of the RSV genotype. We investigated the association of ge- netic variations in RSV with acute severe bronchiolitis in infants.
Methods: We reviewed medical records of infants younger than 1 year of age hospitalized due to acute bronchiolitis between No- vember 2016 and February 2017. Subjects were classified as severe or mild based on the use of mechanical or noninvasive ventila- tion. The associations between severity of the disease, sex, age at admission, oxygen saturation at admission and laboratory test re- sults were analyzed. RSV sequence analysis was performed in the severe group.
Results: Among 114 infants, 80 underwent respiratory viral polymerase chain reaction using nasopharyngeal swab; of these, 53 (66.3%) showed positive for RSV. Of the 53 RSV-positive samples, 9 were categorized as the severe group and 44 were categorized as the mild group. Male sex, young age, longer duration of admission, minimum SaO2 at admission and bronchiolitis severity score were significantly correlated with disease severity in the severe group than in the mild group (all variables, P< 0.001). Phylogenetic and sequence analysis in the severe group revealed 8 RSV-A, ON1 genotype and 1 RSV-B, BA4 genotype.
Conclusion: Phylogenetic types of RSV in subjects of the severe group were RSV-A, ON1 genotype or RSV-B, BA4 genotype which were prevalent in the Korean community at the same time. Our study showed that disease severity was not significantly associated with RSV genotypic evolution or antigenic drift in Korea during winter season 2016–17. (Allergy Asthma Respir Dis 2018;6:110-115) Keywords: Respiratory syncytial virus, Genotype, Phylogenetic analysis, Bronchiolitis, Severity
2017-03-16 https://crossmark-cdn.crossref.org/widget/v2.0/logos/CROSSMARK_Color_square.svg
기 때문에 감염에 있어서 중요한 역할을 하고 있다.2 F 단백질은 빠 른 변이를 보이지 않는 반면, G 단백질은 고변이부위(hypervari- able region)가 존재하고 있어 이 부위의 빠른 변이의 축적으로 인 해 항원성의 소변이(antigenic drift)와 새로운 유전형(genotype)의 출현 및 그로 인한 RSV의 반복 감염을 일으킨다.3 또한 G 단백질과 F 단백질의 항원적 차이로 인해 RSV 혈청형(serotype)은 A형과 B 형으로 나뉘게 되며, 염기 서열 분석을 통해 RSV-A는 11개의 GA1- 7, SAA1, NA1-2, ON1 유전형 및 RSV-B는 23개의 GB1-4, SAB1-4, URU1, URU2, BA1-12, THB 유전형이 있는 것으로 알려져 있다.4
이 연구는 2016–2017년 겨울철 성남 지역 사회 단일기관에서 RSV에 의해 유발된 중증 세기관지염 영아의 RSV 유전자형 및 계 통 발생을 알아보고 새로운 유전형의 출현 여부를 알고자 하였다.
대상 및 방법
1. 대상
이 연구는 후향적 의무 기록을 통한 연구로, 2016년 11월부터 2017년 2월까지 차의과학대학교 분당차병원 소아청소년과에서 12 개월 이하의 급성세기관지염에 이환된 환아 중에서 실시간 다중 역 전사 중합효소 연쇄반응 키트 검사에서 RSV 양성이 확인된 경우 (바이러스 동시 감염 포함)를 대상으로 하였다. 비인두 도말법으로 채취한 검체를 이용하여 호흡기 바이러스에 대한 실시간 다중 역 전사 중합효소 연쇄반응 키트(Seegene Inc., Seoul, Korea)를 사용 하여 RSV-A, RSV-B, 메타뉴모바이러스, 라이노바이러스, 인플루 엔자 A형과 B형, 파라인플루엔자바이러스(1, 2, 3, 4형), 코로나바이 러스(229E, OC43, NL63), 아데노바이러스, 보카바이러스, 엔테로 바이러스, 16종의 호흡기 바이러스 검출 결과를 조사하였다. 대상 자 중 미숙아 출생이거나 RSV 단클론 항체(monoclonal antibody) 인 palivizumab을 투여받은 적이 있는 경우, 선천성기형 또는 염색 체질환이 있는 경우, 면역결핍질환, 호흡기에 영향을 미칠만한 신경 근육질환, 심장질환 등의 기저질환이 있는 경우, 입원 당시 시행한 흉부 방사선사진과 혈액검사 소견에서 세균성폐렴을 시사하는 소 견이 있는 경우는 연구 대상에서 제외했다.
급성세기관지염은 1세 미만의 영아에서 하기도 감염으로 인해 진찰상 천명음이 들리거나, 호흡 노력이 증가되는 전구 증상이 보이 는 임상적 양상으로 진단하였다.5
급성세기관지염으로 입원한 생후 12개월 이하의 환아에서는 병 력 청취, 경피적 산소 포화도 측정과 함께 급성세기관지염 중증도 점수 체계(bronchiolitis severity score)로 Wang 등6이 제안한 호흡 점수를 판정하였으며 이것은 입원 당시 호흡 수, 호흡음, 흉곽 함몰, 전신 상태의 4개 항목에 대하여 각 항목당 1–4점으로 점수화하여, 이를 합산한 것이다. 전신 상태는 환자의 보챔, 처짐, 경구 섭취량 감 소로 평가하였으며, 호흡음은 입원 당시 천명음의 정도로 평가하
였다. 흉부 방사선사진은 모두 동일한 영상의학과 전문의가 판독 하였다.
적절한 치료를 하였음에도 불구하고 급성악화, 임상적 또는 정맥 혈 가스 분석을 통해 호흡 부전이 임박한 상태(potential respirato- ry failure)라고 판단될 시, 지속적인 무호흡증, 혹은 낮은 산소 포화 도(<90%)를 가지고 있는 경우에는 내원 4시간 이내 임상적 판단 을 하여 침습적 혹은 비침습적 인공호흡기 여부를 결정하였다.7 급 성세기관지염에 이환된 환자 중 인공호흡기 치료 또는 고유량 산소 치료를 적용한 영아를 중증 세기관지염군, 그렇지 않은 군을 경증 세기관지염군으로 정의하였다. 고유량 산소치료는 가온가습 고유 량 비강 캐뉼라 치료(heated humidified high flow nasal cannula therapy, HFNC)를 적용하였고, 비침습적 인공호흡기는 비강 지속 적 양압환기법(nasal continuous positive airway pressure, nCPAP) 을 적용하였다.
2. 방법
이 연구 대상자에 대하여 입원 당시의 정맥혈 가스 분석, 온혈구 계산(complete blood count), C-반응단백 등을 포함한 혈액검사 및 흉부 방사선사진의 판독 결과를 조사하였다.
침습적 혹은 비침습적 인공호흡기를 적용한 중증군과 인공호흡 기를 적용하지 않은 경증군의 임상 지표들의 차이(평균 연령, 성별, 급성세기관지염 중증도 점수, 평균 재원 기간, 말초혈액 백혈구 수, 헤모글로빈, C-반응단백, 내원 당시 정맥혈 가스 분석, 내원 당시 경 피적 산소포화도)를 분석하였다. 또한 중증군에서 염기 서열, 유전 자형 및 계통 발생 분석을 시행하였다.
이 연구는 후향적 의무기록을 통한 연구로써 차의과학대학교 분 당차병원 임상시험 심사위원회로부터 승인을 받았다(2017-03- 054).
3. 바이러스 검출 및 염기 서열 분석
냉장 상태로 운반된 각 호흡기 비인두 표본 140 μL를 QIAamp Viral RNA Mini Kits (Qiagen GmbH, Hilden, Germany)를 이용 하여 RNA를 추출하였다. 추출한 RNA를 주형으로 RSV G 유전자 에 특이적인 프라이머(forward primer G151-173 F:CTGGCAAT- GATAATCTCAACTTC, reverse primer F3-22 R:CAACTCCAT- TGTTATTTGCC)를 이용하여8 다중 중합효소 연쇄반응을 수행 하였다. 다중 중합효소 연쇄반응 산물은 Qiagen PCR purification kit (Qiagen GmbH, Hilden, Germany)를 사용하여 정제하였고, 이 를 주형으로 RSV 염기서열을 분석하였다.
4. 계통 발생 분석
분석된 염기 서열은 GenBank에 보고된 표준주 염기 서열과 G 유전자의 상동성을 확인하였다.9 이전 염기 서열에 대한 연구를 바
탕으로 CLC mainworkbench 7.0.6 프로그램을 이용하여 다중 정 렬을 수행하였으며, 계통 분석은 MEGA6 (Qiagen, Hilden, Ger- many)를 사용하여 maximum composition likelihood의 Neigh- bor-joining 분석 방법으로 시행하였다.4 계통수 분지에 대한 지지 도 측정을 위하여 부스트랩(bootstrap) 값을 1,000회 반복하였다.
계통 발생도는 EvolView를 이용하였다.10
5. 통계 분석
분석값인 평균 연령, 급성세기관지염 중증도 점수, 평균 재원 기 간, 말초혈액 백혈구 수, 헤모글로빈, C-반응단백, 내원 당시 정맥혈 가스 분석, 내원 당시 경피적 산소 포화도는 중앙값(사분위수)으로 서술하였다. 통계 분석은 IBM SPSS Statistics ver. 23.0 (IBM Co., Armonk, NY, USA)을 이용하였다. 중증도군 간 비교는 Mann- Whitney U-test 혹은 chi-square test를 사용하였다. P값이 0.05 미 만인 경우 통계학적으로 유의미한 것으로 판정하였다.
결 과
1. 연구 대상의 특성
연구 기간 동안 세기관지염으로 입원한 영아는 114명이었고, 이 중 실시간 다중 역전사 중합효소 연쇄반응 키트를 진행하지 않은 34명을 제외하였다. 남은 80명 중에서 53명(66.3%)에서 RSV 양성 반응을 확인하였다. 이중 남아는 32명(60.4%)이었고, 입원 당시 평 균 연령은 2.8±2.4개월(범위: 0–12개월)이었다. 내원 당시 경피적 산소 포화도 94.5%±13.1% (8.0%–100.0%), 급성세기관지염 중증 도 점수6 7.21±2.84 (4.0–16.0), 평균 재원 기간 3.8±2.2일(1.0–12.0 일)이었다. 실시간 다중 역전사 중합효소 연쇄반응에서 RSV-A 43 명(81.1%), RSV-B 10명(18.9%)이었다. RSV감염자 중에서 코로나바 이러스 OC43 1명, 아데노바이러스 1명, 보카바이러스 1명, 라이노
바이러스 5명이 동시 바이러스 감염이었다.
2. 급성세기관지염의 중증도에 따른 분석
급성세기관지염의 중등도에 따라 침습적 혹은 비침습적 인공호 흡기를 적용한 중증군 9명, 침습적 혹은 비침습적 인공호흡기를 적 용하지 않은 경증군 44명으로 대상을 분류하였다. 말초혈액 백혈 구 수, 헤모글로빈, C-반응단백에서는 경증군과 중증군 사이 유의 한 차이는 없었다. 중앙 연령은 중증군 1.0 (1.0–2.0)개월로 경증군 2.5 (0.5–4.8)개월에 비해 유의미하게 어렸으며(P = 0.011), 경증군 과 중증군의 남아 비율은 52%, 100%로 남아의 비율이 중증군에 서 높았다(P<0.001). 중앙 재원 기간은 중증군이 6.0 (4.0–10.0)일, Table 1. Demographic characteristics of the study subjects
Characteristic Group
P-value Mild (n= 44) Severe (n= 9)
Age (mo) 2.5 (0.5–4.8) 1.0 (1.0–2.0) 0.011*
Length of admission (day) 3.0 (2.3–4.0) 6.0 (4.0–10.0) < 0.001*
Male sex, n (%) 23 (52) 9 (100) < 0.001*
Minimum SaO2 at
admission (%) 98.0 (97.0–99.0) 83.0 (80.0–92.5) < 0.001*
BSS 6.0 (5.0–7.0) 13.0 (11.0–14.0) < 0.001*
VBGA pH 7.37 (7.35–7.42) 7.28 (7.13–7.32) < 0.001*
VBGA pCO2 (mmHg) 40.8 (35.1–45.6) 62.3 (54.6–95.0) < 0.001*
VBGA HCO3 (mmol/L) 23.5 (20.9–24.8) 28.2 (25.5–31.2) < 0.001*
WBCs at admission
(× 103/mm3) 11.0 (9.09–13.2) 8.1 (7.79–10.1) 0.086 Hemoglobin at admission
(g/dL) 11.7 (10.9–12.3) 10.8 (9.8–12.0) 0.128 C-reactive protein at
admission (mg/dL) 0.4 (0.0–0.97) 0.3 (0.13–0.52) 0.935 Values are presented as median (interquartile range) unless otherwise indicated.
BSS, bronchiolitis severity score; VBGA, venous blood gas analysis; WBC, white blood cell.
*P< 0.05.
Table 2. Clinical characteristics of the study subjects in the severe group Case Sex Age
(day) Length of
admission (day) Minimum SaO2 at
admission (%) BSS Initial VBGA
(pH–pCO2*–HCO3#) Ventilator mode RSV
(type/genotype) Complications
1 Male 24 9 94 12 7.17–97.4–34.9 Invasive A/ON1 None
2 Male 39 12 8 16 6.73–164.8–21.1 Invasive A/ON1 Mild hypoxic encephalopathy
3 Male 44 6 70 13 7.08–92.6–26.9 Invasive A/ON1 None
4 Male 47 11 91 11 7.23–80.1–32.9 Invasive B/BA4 None
5 Male 54 6 93 14 7.31–59.5–29.4 HFNC A/ON1 None
6 Male 59 4 92 7 7.32–51.6–26.5 HFNC A/ON1 None
7 Male 70 6 90 14 7.31–57.6–28.5 HFNC A/ON1 None
8 Male 71 6 90 11 7.28–62.3–28.2 nCPAP A/ON1 None
9 Male 87 4 90 13 7.36–44.4–24.5 HFNC A/ON1 None
BSS, bronchiolitis severity score; VBGA, venous blood gas analysis; RSV, respiratory syncytial virus; HFNC, heated humidified high flow nasal cannula therapy; nCPAP, nasal con- tinuous positive airway pressure.
*pCO2, mmHg. #HCO3, mmol/L.
경증군 3.0 (2.3–4.0)일로 중증군에서 유의하게 길었다(P<0.001).
또한 경증군과 중증군 간의 세기관지염 중증도 점수(6.0 [5.0–7.0]
vs. 13.0 [11.0–14.0], P<0.001) 및 내원 당시 정맥혈 가스 분석상 pH (7.37 [7.35–7.42] vs. 7.28 [7.13–7.32], P<0.001), pCO2 (40.8 [35.1–
45.6] mmHg vs. 62.3 [54.6–95.0] mmHg, P<0.001), HCO3 (23.5 [20.9–24.8] mmol/L vs. 28.2 [25.5–31.2] mmol/L, P<0.001), 내원 당시 경피적 산소포화도(98.0% [97.0%–99.0%] vs. 83.0% [80.0%–
92.5%], P<0.001)는 유의미한 차이가 있었다(Table 1).
3. 급성세기관지염 중증군에서의 임상 양상
생후 50일 이내의 환자 4명은 모두 침습적 인공호흡기를 적용하 였다. 또한 정맥혈 가스 분석상 pH와 pCO2 중앙값(사분위수)은 7.13 (6.82–7.22) 및 95.0 mmHg (83.2–148.0)으로 호흡성산증을 지 니고 있었으며, 세기관지염 중증도 점수도 높았다. 이 중 3명의 환자 는 RSV-A, ON1 유전형이었으며, 1명의 환자는 RSV-B, BA4 유전형 이었다. 2번 환자는 첫 내원 당시 매우 낮은 경피적 산소포화도(8%) 가 확인되었고, 뇌 자기공명 영상에서 저산소성 뇌병증을 시사하 는 소견을 보였다. 현재 퇴원 이후 지속적인 재활 치료 시행하였다.
생후 50–100일의 5명 환자는 HFNC나 nCPAP을 적용하였다. 정 맥혈 가스 분석상 pH와 pCO2 중앙값(사분위수)은 7.31 (7.30–7.34) 및 57.6 mmHg (48.0–60.9)으로 침습적 인공호흡기를 적용한 4명 의 환자보다는 심하지 않지만 호흡성산증을 지니고 있었으며, 5명 의 환자 모두 RSV-A, ON1 유전형이었다(Table 2).
4. 급성세기관지염 중증군에서의 RSV 염기서열 분석 및 계통분석
중증군 9명에서 RSV 부분적 G 단백질의 염기서열을 통한 계통 발생도 결과에서 8명의 환아는 RSV-A, ON1 유전형 및 1명의 환아 는 RSV-B, BA4 유전형으로 확인되었으며, 최근 한국 지역사회 RSV 유전형 연구 결과를 확인하였을 때,4 지역사회에서 확인될 수 있는 유전형 및 계통으로 확인되었다. 염기서열 소변이를 보이지만 새로운 유전형의 출현의 증거는 없었다(Fig. 1).
고 찰
단일기관에서 최근 RSV 감염으로 인해 항원성의 소변이 또는 새로운 유전형의 출현이 발생하였는지 확인하기 위해 중증의 세기 관지염 영아를 대상으로 유전자 변이를 검사하였다. 세기관지염의 중증군 영아는 경증군 영아보다 나이가 어렸고 남아가 많았으며 내원 당시에 세기관지염의 중증도 점수가 높았다. 이들 중증 영아 9 명의 유전자 검사 결과 기존에 지역사회에서 발생한 RSV-A, ON1 유전형이 8명이었고 1명이 RSV-B, BA4 유전형이었다. 따라서 2016–2017년도에 단일기관에서 유행한 RSV에 의한 중증도는 예
Fig. 1. Phylogenetic analysis of the RSV-A/RSV-B strains using partial G protein sequences and reference sequences of identified genotypes. All cases are clas- sified into RSV-A, ON1 genotype (n= 8) and RSV-B, BA4 genotype (n= 1) that are currently circulatin. RSV, respiratory syncytial virus.
년과 다른 유전적 변이에 의한 것보다는 취약한 연령의 영아 감염 에 기인한 것으로 추정된다.
RSV는 1985년 최초로 G 단백질의 특성에 따라 크게 A형과 B형 으로 분류되었다.11 이후 RSV는 음성극성 단일가닥의 비분절 RNA 바이러스(negative-sense single-strand non-segmented RNA vi- rus)이고 8분절인 Influenza A 바이러스에 비해서 유전자 재편성 (reassortment)을 할 수 있는 능력(capacity)이 부족하여 급격한 항 원성의 변이나 유전형 변이를 보이지는 않았다.12 그럼에도 불구하 고 최근 몇 년 동안, G 단백질의 중복(duplication)으로 인해 RSV 유전형의 새로운 출현이 일어나고 있다. 여러 기능 검사상에서 새 로운 G 단백질은 숙주세포의 부착 혹은 면역 반응의 관계에 대한 반응에 있어서 주요한 변화를 보인다.4
최초의 새로운 유전형 보고는 1999년 아르헨티나 부에노스아이 레스(Buenos Aires)에서 G 단백질의 C말단부위에서 60-뉴클레오 타이드의 중복으로 인해 발생한 유전자형을 BA 유전형으로 명명 하였고13 이는 2003년 전 세계적으로 발견되었으며 2006년부터는 RSV-B 중에서 가장 우세한 유전형이 되었다.14 국내 여러 보고에서 BA4, BA5, BA6이 우세 유전형으로 보고되고 있다.15,16
2010년 캐나다 온타리오(Ontario)에서 G 단백질의 C말단부위 에서 72-뉴클레오타이드의 중복으로 인해 새로운 RSV-A, ON1 유 전형이 발견되었다.17 이후 세계적으로 보고가 되고 있으며, 국내에 서는 2011년 최초로 확인되었다.4 국내에서는 2008–2009년, 2009–
2010년에는 NA1 유전형이 가장 우세한 유전형으로 보고되었으며16 2011년을 기점으로 ON1 유전형이 우세 주종으로 바뀐 것으로 보 인다.15 RSV-B, BA 유전형이 세계적으로 우세한 유전형이 되기까지 10여년이 걸렸지만, RSV-A, ON1 유전형은 매우 빠른 속도로 우점 종이 되는 것으로 생각되어진다.15
이 연구에서 적절한 급성세기관지염 치료를 하였음에도 불구하 고 침습적 혹은 비침습적 인공호흡기가 필요하였던 중증군에서 8 명의 환아는 RSV-A, ON1 유전형 및 1명의 환아는 RSV-B, BA4 유 전형으로 확인되었으며 최근 한국에서의 지역사회 RSV 유전형 연 구와 비교하였을 때,4,15,16 지역사회에서 확인할 수 있는 유전형 및 계통으로 확인되었다. 이는 염기서열 소변이가 항원성에 어떠한 영 향을 보이는지에 대한 추가적인 연구가 필요하다.
RSV 감염으로 인한 세기관지염의 중증도의 결정은 연쇄적으로 환자의 유전자, 미생물총(microbiome), 환경적 요인, 바이러스의 유전형, 동시감염, 선천성면역(innate immunity), 조직 내 손상, 적 응 면역(adaptive immunity)의 순서를 거쳐 질병의 경과를 보이는 것으로 생각하고 있다.18 이 연구에서는 적절한 급성세기관지염 치 료를 했지만 세기관지염 중증도 점수가 높을수록, 내원 당시 정맥 혈 가스 분석상 호흡성 및 대사성산증이 심할수록 침습적 혹은 비 침습적 인공호흡기가 필요할 위험이 높은 것으로 확인되었다. 이는 중증도 평가 체계에 대한 여러 보고와의 결과와도 일치함을 알 수
있었다.19,20
세계적으로 빠른 속도로 NA1 유전형을 대체하고 있는 ON1 유 전형에 대한 중증도에 대한 연관 관계를 포함한 RSV의 유전형과 중증도와의 관계에 대해서는 아직도 일치된 의견이 없다. 최근 잘 디자인된 1,854명을 대상으로 한 베트남 연구에서는 NA1 유전형 에 비해 ON1 유전형에서 심한 임상 증상, 천명음, 하기도 감염, 흉 부 방사선사진상 이상 소견이 관찰되는 경우가 많다는 보고가 있 었다.21 아직은 G 단백질의 생물학적 기전은 명확히 밝혀져 있지 않 지만, ON1 유전형의 특징적 모습인 G 단백질 72-뉴클레오타이드 의 중복이 빠른 바이러스의 분열이나 숙주 세포의 부착에 도움이 되는 영향이 있을 수 있을 것이라고 생각하고 있다.21 하지만 키로푸 스, 독일, 이탈리아의 대규모 보고에서는 ON1 유전형과 임상적 중 증도와의 뚜렷한 연관 관계를 찾지 못했다.3,22,23 RSV의 유전형과 임 상적 양상과의 관계는 더 많은 후속 연구가 필요할 것으로 보인다.
이 연구의 초점은 중증도가 높은 세기관지염 환자군에서 RSV의 항원성의 소변이나 새로운 유전형의 출현을 기대하고 진행했던 연 구이다. 그러한 이유로 인해 이 연구에서는 경증 세기관지염 환자 의 유전자형을 조사하지 않았고 RSV의 유전형과 임상적 양상의 차이를 확인할 수는 없었다. 또한 단일기관에서 시행한 검사이기 때문에 지역사회의 유전형을 대변할 수 있지만, 국내 전체에 대한 유전형을 대변할 수는 없다. 각 지역사회에서 우세하게 퍼져있는 RSV 유전형을 분석하는 것은 RSV 감염의 생태학적 이해도를 높 일 수 있을 것으로 생각한다.
이 연구의 장점은 지역사회에서의 임상적 치료를 담당하는 종합 병원과 국내 전체에 대한 감시를 담당하는 질병관리본부의 자문 을 통하여 임상 증상과 바이러스 염기서열 분석을 시행한 연구이 기 때문에 중개의학적 관점에서 방향을 제시한 데에 있다고 하겠 다. 지역사회의 종합병원에서 세기관지염에 대한 임상의학적인 의 견과 RSV 유전자형 및 계통 발생에 대한 필요성을 알렸고, 질병관 리본부에서는 이에 대한 즉각적인 의견을 반영하여 감염병에 대한 감시 체계를 통해 기초의학 관점에서 RSV 유전자형 및 계통 발생 연구 진행하였다. 이 연구의 제한점으로는 소아 연구대상자들에게 동맥혈 가스 분석을 시행해야 하지만, 소아 채혈의 어려움으로 인 해 정맥혈 가스 분석을 하였다.
결론적으로, 이 연구에서는 2016–2017년 국내 겨울철의 적절한 급성세기관지염 치료를 하였음에도 불구하고 침습적 혹은 비침습 적 인공호흡기를 필요로 하였던 중증군의 환자들에게서 현재 국내 지역 사회에서 발견되는 유전형인 RSV-A, ON1 유전형 및 RSV-B, BA4 유전형이 발견되어 항원성의 소변이나 새로운 유전형의 출현 의 증거는 찾을 수 없었으며, 현재 국내 지역사회에서 발견되는 유 전형이였다. 따라서 2016–2017년도에 성남 지역사회에서 유행한 RSV에 의한 세기관지염의 중증도는 유전적 변이와는 연관성이 없 는 것으로 보여진다.
감사의 글
원고 작성을 위해 도움을 주신 가톨릭대학교 의정부성모병원 내 과 김영우 선생님에게 감사의 글을 올립니다.
REFERENCES
1. Blount RE Jr, Morris JA, Savage RE. Recovery of cytopathogenic agent from chimpanzees with coryza. Proc Soc Exp Biol Med 1956;92:544-9.
2. Peret TC, Hall CB, Schnabel KC, Golub JA, Anderson LJ. Circulation pat- terns of genetically distinct group A and B strains of human respiratory syncytial virus in a community. J Gen Virol 1998;79(Pt 9):2221-9.
3. Esposito S, Piralla A, Zampiero A, Bianchini S, Di Pietro G, Scala A, et al.
Characteristics and their clinical relevance of respiratory syncytial virus types and genotypes circulating in Northern Italy in Five consecutive winter seasons. PLoS One 2015;10:e0129369.
4. Kim YJ, Kim DW, Lee WJ, Yun MR, Lee HY, Lee HS, et al. Rapid replace- ment of human respiratory syncytial virus A with the ON1 genotype having 72 nucleotide duplication in G gene. Infect Genet Evol 2014;26:
103-12.
5. Zorc JJ, Hall CB. Bronchiolitis: recent evidence on diagnosis and manage- ment. Pediatrics 2010;125:342-9.
6. Wang EE, Milner RA, Navas L, Maj H. Observer agreement for respirato- ry signs and oximetry in infants hospitalized with lower respiratory in- fections. Am Rev Respir Dis 1992;145:106-9.
7. Øymar K, Skjerven HO, Mikalsen IB. Acute bronchiolitis in infants, a re- view. Scand J Trauma Resusc Emerg Med 2014;22:23.
8. da Silva LH, Spilki FR, Riccetto AG, de Almeida RS, Baracat EC, Arns CW. Genetic variability in the G protein gene of human respiratory syn- cytial virus isolated from the Campinas metropolitan region, Brazil. J Med Virol 2008;80:1653-60.
9. Yun MR, Kim AR, Lee HS, Kim DW, Lee WJ, Kim K, et al. Complete ge- nome sequences of human respiratory syncytial virus genotype a and B isolates from South Korea. Genome Announc 2015 Apr 23;3(2). pii:
e00332-15. https://doi.org/10.1128/genomeA.00332-15.
10. Zhang H, Gao S, Lercher MJ, Hu S, Chen WH. EvolView, an online tool for visualizing, annotating and managing phylogenetic trees. Nucleic Ac- ids Res 2012;40(Web Server issue):W569-72.
11. Anderson LJ, Hierholzer JC, Tsou C, Hendry RM, Fernie BF, Stone Y, et al. Antigenic characterization of respiratory syncytial virus strains with
monoclonal antibodies. J Infect Dis 1985;151:626-33.
12. Smith GJ, Vijaykrishna D, Bahl J, Lycett SJ, Worobey M, Pybus OG, et al.
Origins and evolutionary genomics of the 2009 swine-origin H1N1 in- fluenza A epidemic. Nature 2009;459:1122-5.
13. Trento A, Galiano M, Videla C, Carballal G, García-Barreno B, Melero JA, et al. Major changes in the G protein of human respiratory syncytial virus isolates introduced by a duplication of 60 nucleotides. J Gen Virol 2003;84(Pt 11):3115-20.
14. Trento A, Casas I, Calderón A, Garcia-Garcia ML, Calvo C, Perez-Breña P, et al. Ten years of global evolution of the human respiratory syncytial virus BA genotype with a 60-nucleotide duplication in the G protein gene. J Virol 2010;84:7500-12.
15. Hwang SJ, Park DJ, Gu PT, Koo HS, Lee MO. Characteristics of respirato- ry syncytial virus isolated from acute respiratory infectious disease in Busan. J Bacteriol Virol 2016;46:173-80.
16. Baek YH, Choi EH, Song MS, Pascua PN, Kwon HI, Park SJ, et al. Preva- lence and genetic characterization of respiratory syncytial virus (RSV) in hospitalized children in Korea. Arch Virol 2012;157:1039-50.
17. Eshaghi A, Duvvuri VR, Lai R, Nadarajah JT, Li A, Patel SN, et al. Genetic variability of human respiratory syncytial virus A strains circulating in Ontario: a novel genotype with a 72 nucleotide G gene duplication. PLoS One 2012;7:e32807.
18. Johansson C. Respiratory syncytial virus infection: an innate perspective.
F1000Res 2016;5:2898.
19. Jeong Y, Hwang JH, Kwon JY, Shin J, Kwon JH, Han K, et al. Prediction of the severity and length of hospital stay in infants with acute bronchiolitis using the severity score. Allergy Asthma Respir Dis 2016;4:429-35.
20. Cha MA, Woo YR, Kim HJ, Kim MS, Ahn YH. Factors associated with obesity of acute bronchiolitis in infants: association of obesity with dis- ease severity. Allergy Asthma Respir Dis 2015;3:281-7.
21. Yoshihara K, Le MN, Okamoto M, Wadagni AC, Nguyen HA, Toizumi M, et al. Association of RSV-A ON1 genotype with increased pediatric acute lower respiratory tract infection in Vietnam. Sci Rep 2016;6:27856.
22. Panayiotou C, Richter J, Koliou M, Kalogirou N, Georgiou E, Christo- doulou C. Epidemiology of respiratory syncytial virus in children in Cy- prus during three consecutive winter seasons (2010-2013): age distribu- tion, seasonality and association between prevalent genotypes and dis- ease severity. Epidemiol Infect 2014;142:2406-11.
23. Tabatabai J, Prifert C, Pfeil J, Grulich-Henn J, Schnitzler P. Novel respira- tory syncytial virus (RSV) genotype ON1 predominates in Germany during winter season 2012-13. PLoS One 2014;9:e109191.
