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복막투석 환자에서 Methoxy Polyethylene Glycol-epoetin Beta 피하 투여가 빈혈과 영양지표에 미치는 효과
김경숙a·이준섭b·김혜영c*·이명구a*
a충북대학교 약학대학, b충북대학교병원 약제부, c충북대학교 의과대학 내과학교실
(2012 년 7월 11일 접수·2012년 8월 8일 수정·2012년 8월 15일 승인)
Effect of Subcutaneous Methoxy Polyethylene Glycol-epoetin
Beta on Anemia and Nutritional Indices in Peritoneal Dialysis Patients
Kyung Sook Kim a , Jun Seop Lee b , Hye-Young Kim c *, and Myung Koo Lee a *
aCollege of Pharmacy, Chungbuk National University, Cheongju 361-763, Korea
bDepartment of Pharmacy, Chungbuk National University Hospital, Cheongju 361-711, Korea
cDepartment of Internal Medicine, College of Medicine, Chungbuk National University, Cheongju 361-763, Korea
(Received July 11, 2012 ·Revised August 8, 2012·Accepted August 15, 2012)
Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta (MPG-EPO), a continuous erythropoietin receptor activator, is a new erythro- poiesis-stimulating agent with a long half-life. The purpose of this prospective study is to assess the effects of once- monthly subcutaneous MPG-EPO on hematological responses and nutritional status in peritoneal dialysis patients. Forty four patients undergoing stable peritoneal dialysis were enrolled into the study. Darbepoetin alfa therapy, in peritoneal dialysis patients, was converted to the monthly administration of subcutaneous MPG-EPO for 6 months. The starting dose of MPG-EPO was based on the previous weekly dose of darbepoetin alfa. The dose adjustments were performed to maintain the hemoglobin (Hb) levels in a target range of 10.5-11.0 g/dL. If the Hb levels exceeded 11.0 g/dL, MPG- EPO was temporarily interrupted for 1 month. The mean Hb levels were stable with the values of 9.5±1.1 g/dL at base- line, and 10.4±0.9 g/dL at the 6th month after conversion. The mean differences in the changes of Hb levels between the baseline and the 6th month were 0.9±1.4 g/dL, which was statistically significant. However, the mean differences of iron, transferrin saturation and ferritin concentrations were not significant. It did not show significant differences in the changes of the nutritional parameters. These results suggest that the once-monthly subcutaneous administration of MPG- EPO for 6 months effectively maintains the Hb levels and nutritional status in peritoneal dialysis patients. Taken together, the once-monthly subcutaneous administration of MPG-EPO was practical and might improve the clinical compliance for the management of renal anemia in peritoneal dialysis patients.
□ Key words - erythropoietin, methoxy polyethylene glycol-epoetin beta, anemia, nutrition, peritoneal dialysis patients
만성 신질환(chronic kidney disease, CKD)에서 빈혈은 중 요한 합병증의 하나로서 환자의 입원율 증가, 생존률 감소, 심혈관 질환의 위험 증가와 관련이 있으며, 환자의 삶의 질 을 저하시킨다.1) 만성 신질환 환자에서 나타나는 빈혈의 원
인으로는 철분결핍, 엽산 등의 영양소 결핍, 적혈구 생존기 간의 단축, 부갑상선 기능 항진증, 급성 또는 만성 염증 상 태, 알루미늄 중독, 출혈경향으로 인한 위장관 출혈 등이 있 지만 가장 중요한 원인은 신장에서 생성되는 에리트로포이에 틴(erythropoietin)의 생성 부족인 것으로 알려져 있다.2,3)
1980년대 들어서 유전 공학 기술이 발전함에 따라 recombinant human erythropoietin (rHuEPO)이 개발되었으며, 만성 신질환의 빈혈을 개선하는데 있어서 획기적인 전기가 마련되었다.4,5) rHuEPO는 반감기가 9시간 정도로 짧아서 효 과적으로 빈혈을 교정하기 위해서는 주 3회 투여가 필요하 다. 혈액투석 환자들은 대부분 주 3회 병원에 방문하므로 투 석할 때마다 에리트로포이에틴 제제를 투여 받을 수 있으나, 복막투석 환자들은 한달마다 병원에 내원하므로 에리트로포
Correspondence to : 이명구
충북대학교 약학대학
충북 청주시 흥덕구 내수동로 52(개신동) Tel: +82-43-261-2822, Fax: +82-43-276-2754 E-mail: [email protected]
김혜영 충북대학교 의과대학 내과학교실
청주시 흥덕구 내수동로 52(개신동)
Tel: +82-43-269-6017, Fax: +82-43-272-1603
E-mail: [email protected]
이에틴 제제를 집에서 자가로 피하 주사를 하게 된다. 따라 서 직접 주사해야하는 복막투석 환자는 투여간격이 짧으면 불편감이 증가하고 순응도가 저하되어 빈혈 조절에 악영향을 주는 것으로 알려져 있다.6)
2001년도에 만성 신질환의 빈혈 치료에 승인된 darbepoetin alfa는 epoetin alfa의 hyperglycosylated analog로서 반감기가 정 맥주사 후 25.3시간, 피하주사 후 48.8시간으로 길어졌으며7), 이에 따라 주 1회 투여로 만성 신질환 환자의 목표 hemoglobin (Hb) 수치를 유지할 수 있게 되었다.8) Methoxy polyethylene glycol-epoetin beta(MPG-EPO)는 에리트로포이에틴 수용체에 느 리게 결합하고 빠르게 분리되는 특성을 가진 지속성 에리트로 포이에틴 활성화제제(continuous erythropoietin receptor activator, CERA)로서 2007년도에 만성 신질환의 빈혈 치료에 승인되었 으며, 국내에는 2009년부터 발매되어 사용 중이다.9) MPG- EPO는 반감기가 130시간으로 길어져 투여간격을 2주마다 또 는 월 1회 투여로 연장시킬 수 있게 되었다.10,11)
영양실조(malnutrition)는 투석환자의 예후에 중요한 영향을 미치는 것으로 알려져 있다. 복막투석 환자에서는 투석액으 로 단백질 및 아미노산의 소실, 반복되는 복막염, 복부 팽만감 과 투석액을 통한 당분 흡수로 인한 식욕감퇴 등으로 단백질 섭취량이 감소하여 영양실조가 되기 쉬운 상태가 된다.12-14) 투 석환자에서 영양실조는 다양한 원인에 의한 것으로 설명되지 만, 에리트로포이에틴 제제 투여로 빈혈을 교정함으로써 아 미노산 대사, 운동능력 및 albumin, prealbumin, 총림파구수 (total lymphocyte count, TLC) 등의 영양지표가 향상되었다 고 보고되고 있다.15-17)
만성 신질환의 빈혈 교정에 있어서 MPG-EPO의 효과에 대한 연구는 혈액투석 환자나 투석전 만성 신질환 환자를 대상으로 rHuEPO 및 darbepoetin alfa와 비교하여 동일한 효 과를 보였다고 보고되고 있으나,18-24) 복막투석 환자에서의 연구는 부족하며, 아직까지 국내에서는 MPG-EPO에 대한 연구 보고가 없는 상태이다. 혈액투석 환자와 다르게 에리트 로포이에틴 제제를 처방받아 자가 투여하게 되는 복막투석 환자에서 투여 순응도는 빈혈 교정에 영향을 주는 중요한 요소이다. 따라서 복막투석 환자에서 투여간격을 월 1회로 연장하여 빈혈 교정이 안정적으로 이루어진다면, 월 1회 외 래 내원시마다 투여받을 수 있기 때문에 자가 주사에 대한 부담을 줄이고 순응도를 높일 수 있으므로 복막투석 환자의 빈혈 교정에 유용할 것으로 생각된다.
이에 본 연구는 darbepoetin alfa를 투여 중인 복막투석 환 자들을 대상으로 MPG-EPO 월 1회 피하주사로 전환하여 6 개월간 투여 후 빈혈교정 효과와 영양지표의 변화를 비교하 였으며, 복막투석 환자의 빈혈치료에 있어서 darbepoetin alfa 에 대한 MPG-EPO 월 1회 요법의 비열등성을 확인하고자 하였다.
연구 방법
연구 대상
2010년 10월부터 2011년 6월까지 충북대학교 병원에서 치 료받고 있는 복막투석 환자 중 darbepoetin alfa를 투여 받고 있는 환자 45명을 대상으로 하였으며, 월 1회 MPG-EPO 투 여로 전환하여 6 개월간 투여하면서 빈혈 교정 효과 및 영 양 상태를 평가하였다(충북대학교병원 임상시험 심사위원회 승인, IRB No. 2010-08-049). 연구대상 환자 중에서 연구기 간 동안 암으로 입원한 1명은 분석에서 제외하였다.
연구 방법 시험약물
연구대상 환자들은 MPG-EPO(Micera®)를 6 개월간 피하주 사로 투여 받았다. 대상환자 선정 후 4주간 스크리닝 기간을 가졌으며 이기간 동안 Hb을 안정적으로 유지하기 위해 darbepoetin alfa를 2주 1회 또는 1주 1회 투여를 지속하였다.
초기용량은 투여 중인 darbepoetin의 주당 용량(weekly dose) 에 따라 이에 해당하는 MPG-EPO 월 1회 용량으로 투여를 시작하였다. 전환 용량은 허가사항을 기준으로 하였으며, 제품 화된 용량을 고려하여 120 µg은 100 µg, 200 µg은 150 µg, 360µg은 300 µg으로 투여하였다(Table 1).
미국신장재단(National Kidney Foundation, NKF)의 임상 실 행 지침(Kidney Disease Outcomes Quality Initiative, KDOQI) 에 따라 목표 Hb는 11 g/dL 이상으로, 목표 hematocrit(Hct)는 33% 이상으로 유지하고자 하였으며,25,35) 의료보험 급여 기준 에 따라 Hb 농도 11 g/dL 및 Hct 33% 이상인 경우 MPG- EPO를 1 개월 간 투여 중지하였다.
혈액 검사
일반혈액검사, 일반화학검사, 전해질 검사는 매달 측정하였 다. 혈청 iron, ferritin, transferrin satuation(TSAT), albumin, prealbumin, transferrin, 총림파구수(TLC), 혈중 부갑상선 호 르몬(iPTH) 검사는 MPG-EPO 투여전과 투여 6 개월 후에 측정하였다.
Table 1. Starting doses of MPG-EPO corresponding to the doses of darbepoetin alfa
Darbepoetin alfa doses
(µg/week) MPG-EPO doses (µg/month)
<40 120→ 100
40-80 200→ 150
>80 360→300
Adapted from the product insert paper (Micera
®). MPG-EPO, methoxy
polyethylene glycol-epoetin beta.
일반혈액검사는 환자의 전혈을 채취한 후 자동혈구분석기 (Automated Hematology Analyzer Sysmex XE-2100, Japan) 로 분석하였고, 일반화학검사 및 전해질 검사는 혈청을 이용 하여 자동화학분석기(Hitachi 7600-110, Japan)로 분석하였으 며, 부갑상선 호르몬검사는 immunoradiometric assay법으로 분석하였다. 또한 prealbumin과 transferrin은 환자의 혈액 채 취 후 nephrometry법으로 분석하였다.
투석적절도
환자들의 투석 적절도(Total weekly Kt/V)는 연구 시작 시점 에 24시간 투석액의 urea nitrogen, creatinine 및 한외여과량 (ultrafiltration volume)과 24시간 요중의 urea nitrogen, creatinine 및 요량을 측정하여 다음 공식에 의하여 계산하였다.
Total weekly Kt/V = dialysate weekly Kt/V + residual renal clearance
영양지표의 측정 및 영양상태의 평가
영양지표는 MPG-EPO 투여전과 투여 6 개월후에 신체질 량지수, 생화학적 지표, 주관적 영양상태 평가를 이용하였으 며, 영양상태의 평가는 신체질량지수의 변화, 생화학적 지표 의 변화 및 주관적 영양상태 평가의 점수 변화도를 이용하 여 검토하였다.
(1) 신체질량지수(Body Mass Index, BMI)
신체질량지수는 체중과 신장을 이용하여 계산하였다.
BMI = Weight(kg) / [Height(m)]2 (2) 생화학적 지표
생화학적 영양지표는 혈청 albumin, prealbumin, transferrin 및 총림파구수를 측정하였다.
(3) 주관적 영양상태 평가(Subject Global Assessment, SGA) 주관적 영양상태는 병력청취를 통해 체중변화, 섭취, 위장 관 증상, 생활기능 장애 항목에 대하여 평가하고, 신체진찰
을 통해 지방축적, 근육축적, 부종 및 복수 항목에 대하여 평가하여 각 항목마다 1~7점을 부여하였다.34) 각 항목 점수 를 바탕으로 하여 A는 좋은 영양상태(well-nourished), B는 중등도 영양실조 상태(mild to moderate malnourished), C는 중증 영양실조 상태(severely malnourished)로 판정하였다 (Table 2).
빈혈 치료 효과에 대한 평가
빈혈 치료 효과는 MPG-EPO 투여전과 투여 6 개월 동안 월 1회 Hb 농도와 Hct 변화를 측정하여 목표치 이상으로 상 승된 비율로 평가 하였다. Hb 농도 및 Hct는 MPG-EPO 투 여 후 1 개월 간격으로 6 개월간 측정하여 평균값을 비교하 였으며, Hb 농도 및 Hct 변화량은 매달 측정된 Hb 농도 및 Hct에서 투여 전환전의 기저치의 Hb 농도 및 Hct의 차이로 계산하여 비교분석하였다. 투여 6 개월 후 Hb 농도와 기저치 Hb 농도의 차이는 성별에 따른 분석도 실시하였다. 또한 혈 액학적 반응률인 치료 목표치 달성도는 대상환자에서 MPG- EPO 투여 후 6 개월간 Hb 농도 10.5 g/dL 이상, Hct 31.5%
이상에 도달한 환자의 비율과 NKF에서 제시하고 있는 목표 치의 Hb 농도 11.0 g/dL 이상, Hct 33.0% 이상에 도달한 환 자의 비율을 나누어 검토하였다.
빈혈조절에 중요한 혈중 철분 상태는 MPG-EPO 투여 전 과 6 개월 투여 후의 iron, ferritin 및 transferrin saturation의 변화를 비교하여 평가하였다.
통계
측정된 자료들은 SPSS 통계 프로그램(version 12.0)을 사 용하여 분석하였으며, 측정값은 means±SD로 표시하였다. 각 측정치의 비교는 paired t-test를 이용하였으며 분석 결과는 p 값이 0.05 미만일 때 유의한 것으로 평가하였다.
연구 결과
대상환자의 임상적 특성
대상환자의 임상적 특성은 Table 3에 나타내었다. 분석대 상은 44명의 복막투석 환자로 남자 25명(57%), 여자 19명 (43%)이었고 환자들의 평균 연령은 51±10세, 연령 범위는 30-78세이었다. 분석대상 환자 45명 중 암으로 입원한 1명은 분석에서 제외하였다. 평균 체중은 62.6±11.8 kg, 평균 신장 은 163.1±8.6 cm, 계산한 평균 신체질량지수는 23.3±3.4 이 었으며 주관적 영양상태 평가의 평균값은 5.9±1.6 이었다.
투석의 적절도인 Kt/V는 평균 2.04±0.46 이었으며, 평균 복 막투석 기간은 44±35 개월이었다.
복막투석 방법은 분석대상 중 26명(59.1%)의 환자가 지속성 활동성 복막투석(continuous ambulatory peritoneal dialysis, CAPD) 를 시행중 이었고, 18명(40.9%)이 자동 복막투석(Automated peritoneal peritoneal dialysis, APD)을 시행중 이었다.
Table 2. Subjective global assesment (SGA) rating 7 point
scale Nutritional status Original ratings 7 well-nourished
A. well-nourished 6 mild malnourished
5 moderately malnourished, improving
B. mild to moderate malnourished 4 moderately malnourished
3 moderately malnourished, declining
2 severely malnourished, but
improving C. severely malnourished 1 severely malnourished
Adapted from the guideline of KDOQI, National Kidney Founda-
tion.
35)Darbepoetin alfa 투여횟수는 주 2회 투여환자 5명(11.4%), 주 1회 투여환자 39명(88.6%)으로 주 1회 투여환자가 대부 분이었다.
만성 신질환의 원인 질환으로는 당뇨병이 25명(56.8%)으 로 가장 많았고, 만성 사구체신염 8명(18.2%), 고혈압 4명 (9.1%), 원인 불명 7명(15.9%)이었다.
MPG-EPO 투여전환 전의 혈액 검사 및 영양지표 MPG-EPO로 투여 전환하기 전의 평균 Hb 농도는 9.5±1.1 g/dL, 평균 Hct는 28.3±3.7% 이었으며, 투여전환 전의 철분상태 평가 지표인 평균 transferrin saturation은 31.6±17.3%
이었으며, 평균 ferritin 농도는 217.0±274.7 ng/mL로 철분 상 태는 잘 유지되고 있었다(Table 4).
투여전환 전 영양상태의 생화학적 평가지표 중 albumin은 평균 3.4±0.5 g/dL, 평균 prealbumin은 36.3±10.7 mg/dL, 평균 transferrin은 192.3±40.4 mg/dL, 평균 총 림파구수는 1,796±
635 cells/mL 이었다(Table 4). 또한, 일반혈액 검사 및 혈중 갑 상선 호르몬 검사의 결과는 MPG-EPO 투여 전 및 투여 후에
변화하지 않았다(Table 4).
빈혈 치료 효과에 대한 평가 MPG-EPO 투여에 따른 Hb 변화
MPG-EPO로 투여 전환 후 6 개월 동안 매월 측정한 평균 Hb 농도는 10.3±1.1, 10.6±1.1, 10.3±1.0, 10.4±0.9, 10.2±1.1, 10.4±0.9 g/dL 로 MPG-EPO 투여 전 보다 높게 유지되었으 며, 최저치와 최고치에서도 투여 전 보다 높게 나타났다(투 여 전 평균 Hb 농도, 9.5±1.1 g/dL). 6 개월 동안 Hb 농도는 목표치인 10.5 g/dL 선에서 안정적으로 유지되었으며, 매월 평균 Hb 농도는 기저치(투여전 농도)와 비교했을 때 통계적 Table 3. Baseline clinical characteristics of patients
Variables Values
Male, n (%) 25 (57%)
Age (years) 51±10
Weight (kg) 62.6±11.8
Height (cm) 163.1±8.6
BMI (kg/m2) 23.3±3.4
SGA score 5.9±1.6
PD adequacy (Kt/V) 2.04±0.46 Duration of PD (months) 44±35 Mode of dialysis, n (%)
CAPD 26 (59.1%)
APD 18 (40.9%)
Previous darbepoetin alfa schedule, n (%)
QW 39 (88.6%)
Q2W 5 (11.4%)
Cause of CKD, n (%)
Diabetes melitus 25 (56.8%) Glomerulonephritis 8 (18.2%)
Hypertension 4 ( 9.1%)
Unknown 7 (15.9%)
The values were expressed as means
±SD (n=44). n, number of patients;
BMI, body mass index; SGA, subjective global assessment; PD, peritoneal dialysis; CAPD, continuous ambulatory peritoneal dialysis;
APD, automated peritoneal dialysis; QW, once a week; Q2W, once every 2 weeks; CKD, chronic kidney disease.
Table 4. Baseline laboratory data of patients
Variables Values
Hemoglobin (g/dL) 9.5±1.1
Hematocrit (%) 28.3±3.7
Iron (µg/dL) 73.8±41.5
Ferritin (ng/mL) 217.0±274.7
TSAT (%) 31.6±17.3
Albumin (g/dL) 3.4±0.5
Prealbumin (mg/dL) 36.3±10.7 Transferrin (mg/dL) 192.3±40.4 TLC (cells/µL) 1,796±635
Calcium (mg/dL) 9.2±1.0
Phosphorous (mg/dL) 3.4±0.5
BUN (mg/dL) 55.3±19.9
Creatinine (mg/dL) 11.0±3.7
iPTH (pg/mL) 264.0±231.9
The values were expressed as means ±SD (n=44). TSAT, transferrin saturation; TLC, total lymphocyte count; BUN, blood urea nitrogen;
iPTH, intact parathyroid hormone
Fig. 1. Hemoglobin (Hb) levels during the study period. The results were expressed as means±SD (n=44). *p<0.05 compared with 0 month (paired t-test).
으로 유의한 차이를 보였다(Fig. 1). 또한, MPG-EPO 투여 전환 후 6 개월 동안 Hb 변화량은 최저 0.7 g/dL, 최고 1.1 g/dL로 0.4 g/dL 이내에서 변화하였다. 기저치와 투여전환 6 개월 후의 평균 Hb 농도의 차이는 0.9±1.5 g/dL로 통계적으 로 유의하였다. 기저치와 투여전환 6 개월 후의 평균 Hb 농도 의 차이를 성별에 따라 분석해 보면, 남자의 경우 0.8±1.5 g/
dL, 여자의 경우 0.8±1.4 g/dL로 성별의 차이는 보이지 않았다.
또한 MPG-EPO 투여 후 6 개월간 매월 Hb 농도가 목표 치에 도달한 환자의 비율을 계산하였다. Hb 농도가 10.5 g/
dL 이상인 환자의 비율은 1, 2, 3, 4, 5, 6 개월째 각각 43.2%, 52.3%, 40.9%, 55,8%, 38.6%, 45.2% 이었다. Hb 농 도가 11.0 g/dL 이상인 경우에는 1 개월간 MPG-EPO의 투 여를 중지한 효과로 지속적으로 목표 도달 비율이 증가하지 는 않았으나, 6 개월간 1회 이상 치료 목표치인 Hb 농도 10.5 g/dL 이상에 도달한 환자는 39명(88.6%), Hb 농도 11.0 g/dL 이상에 도달한 환자는 33명(75%) 이었다.
MPG-EPO 투여에 따른 Hct 변화
MPG-EPO 투여 전 평균 Hct는 MPG-EPO 투여 전환 후에 는 투여 전보다 높게 유지되었다(투여 전 평균 Hct, 28.3±
3.7%; MPG-EPO 투여 후 6 개월간의 평균 Hct, 30.4±3.4~
31.7±3.3%). 투여 후 Hct는 6 개월 동안 목표치인 31.5% 선에 서 안정적으로 유지되었으며, 매월 평균 Hct는 기저치와 비교 하였을 때 통계적으로 유의한 차이를 보였다(Fig. 2). 또한 MPG-EPO 투여 후 6 개월간 1회 이상 치료 목표치인 Hct 31.5% 이상에 도달한 환자의 비율은 41명(93.2%), Hct 33.0%
이상에 도달한 환자는 35명(79.5%) 이었다
철분상태의 변화
MPG-EPO 투여 6 개월 후 철분상태 평가지표의 평균값은 iron 77.3±31.2 mg/dL, ferritin 253.8±213.4 ng/mL, TSAT 43.1±
49.7% 이며, MPG-EPO 투여 전환 전보다 높아지는 경향을 나
타냈으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Table 5).
영양상태의 평가 변화
생화학적 영양상태 지표 중에서 albumin 농도는 MPG-EPO 투여 전 3.4±0.5 g/dL, 투여 후 3.4±0.5 g/dL, transferrin 농도는 MPG-EPO 투여 전 192.3±40.4 mg/dL, 투여 후 192.5±45.7 mg/
dL 로서 MPG-EPO 투여 전과 마찬가지로 정상 하한치에 근 접하게 유지되었으며, prealbumin은 MPG-EPO 투여 전 36.3±10.7 mg/dL, 투여 후 35.1±8.7 mg/dL, 총림파구수(TLC)는 MPG-EPO 투여 전 1,796±635 cells/mL, 투여 후 1,698±577 cells/
mL 로서 낮아지는 경향이 있었으나 정상범위 이상으로 유지되 었다(Table 6).
신체질량지수는 MPG-EPO 투여 전 23.3±3.4, 투여 후 22.7±5.1로 낮아지는 경향이고, 주관적 영양상태 평가 점수는 MPG-EPO 투여전 5.9±1.6, 투여후 6.3±1.2로 상승하는 경향이 었으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Table 6). 또한 좋은 영양상태 A로 판정된 환자는 30명으로 MPG-EPO 투여 전환 전 및 투여 후에 동일하였고, 영양상태 B인 환자는 MPG- EPO 투여 전 11명에서 투여 후 13명으로 증가하였으며, 영양 상태 C로 판정된 환자는 3명에서 1명으로 호전되었다.
고 찰
만성 신질환에서 빈혈은 신장에서 에리트로포이에틴의 생 Fig. 2. The values of hematocrit (Hct) during the study period.
The results were expressed as means±SD (n=44). * p < 0.05 compared with 0 month (paired t-test).
Table 5. Changes of iron parameters during the study period Parameters Baselines 6th Month p-value Iron (mg/dL) 73.8±41.5 77.3±31.2 NS Ferritin (ng/mL) 217.0±274.7 253.8±213.4 NS TSAT (%) 31.6±17.3 43.1±49.7 NS
The values were expressed as means±SD (n=44). The p-values were calculated baseline vs 6th month using paired t-test. TSAT, transferrin saturation; NS, not significant.
Table 6. Changes of nutrition parameters during the study period
Parameters Baselines 6th Month p-value Albumin (g/dL) 3.4±0.5 3.4 ±0.5 NS Prealbumin (mg/dL) 36.3±10.7 35.1±8.7 NS Transferrin (mg/dL) 192.3±40.4 192.5±45.7 NS TLC (cells/µL) 1,796±635 1,698±577 NS BMI (kg/m2) 23.3±3.4 22.7±5.1 NS SGA score 5.9±1.6 6.3±1.2 NS
The values were expressed as means
±SD (n=44). The p-values were
calculated baseline vs 6th month using paired t-test. TLC, total
lymphocyte count; BMI, body mass index; SGA, subjective global
assessment; NS, not significant.
산 감소가 주원인으로 알려져 있으며, 신기능, 심장기능, 운 동능력, 인지능력, 삶의 질과 생존율에 영향을 주므로 적극 적인 치료를 권장하고 있다.25)
에리트로포이에틴의 유전자 재조합 생산으로 rHuEPO이 신성 빈혈의 치료에 이용되기 시작하였고,4,5)조혈 촉진제제 (Erythropoiesis-stimulating agent, ESA)를 투여 받는 환자에 서의 치료 목표치의 Hb 농도는 11-12 g/dL, Hct는 33%를 유지할 것이 권고되고 있으며,26,27) Hb 농도 13.0 g/dL 이상 에서는 심각한 심혈관 질환, 혈전색전증, 사망의 위험을 증 가시키는 것으로 보고되면서 Hb 농도 13.0 g/dL를 초과하지 않도록 권고하고 있다.25)
최근에는 환자들의 편의와 치료효과의 증진을 위해 epoetin 투여 간격 연장을 위한 연구가 이어졌고,28) rHuEPO에 비하여 반감기가 긴 darbepoetin alfa 및 MPG-EPO의 개발로 투여간격 을 2주 1회 또는 월 1회까지로 연장시키고 있다.8,10,11)
만성 신질환 환자에서 MPG-EPO 투여가 안정적으로 Hb 농도를 유지한다는 결과들이 보고되고 있으나,18-24) 대부분 연구는 투석전(predialysis) 만성 신질환 환자나 혈액투석 환 자를 대상으로 이루어 졌으며, 복막투석 환자를 대상으로 한 MPG-EPO 투여 효과에 대한 연구는 미흡한 상태이다.
혈액투석 환자 118명을 대상으로 rHuEPO 주 3회 정맥주 사군과 MPG-EPO 2주 1회 정맥주사군으로 나누어 비교한 연구에서 Hb 농도가 1 g/dL 이상 증가 및 Hb 농도 11 g/dL 이상을 유지한 비율이 rHuEPO군 91.3%, MPG-EPO군 93.3%로 혈액투석환자의 빈혈 교정에 MPG-EPO가 효과적임 을 제시하였다.18) 또한, darbepoetin alfa 정맥주사를 받고 있 는 혈액투석 환자에서도 MPG-EPO(2주 1회 정맥주사)로 전 환하였을 때 Hb 농도가 안정적으로 유지됨이 보고되었다.19) rHuEPO 정맥주사 투여 중인 혈액투석 환자 1,115명을 대상 으로 MPG-EPO 2주 1회 또는 월 1회 정맥주사 투여하였을 때 MPG-EPO 2주 1회 투여 및 월 1회 투여는 Hb 농도의 목표치를 안정적으로 유지한다고 보고되었고,20) rHuEPO 주 3회 투여를 받고 있는 572명의 투석환자를 대상으로 MPG- EPO 2주 1회 투여 또는 월 1회 투여로 전환하는 3상 임상 연구에서도 평균 Hb 농도는 목표치내로 유지됨이 보고되었 으며, 이와 같은 결과는 투석전 만성 신질환 환자에서도 비 슷한 결과를 보여 MPG-EPO 월 1회 투여가 Hb 농도를 유 지하는데 효과적일 것으로 제시되고 있다.21-24)
투석환자에서 빈혈은 투석 방법에 따라 빈혈 교정 양상에 있어서 차이를 보이므로 MPG-EPO의 연구에 있어서 복막투 석 환자를 대상으로 한 연구가 필수적일 것으로 생각된다.
미국 복막투석 및 혈액투석 환자의 Hb 농도와 에리트로포이 에틴 제제 투여용량을 비교한 연구에서 Hb 농도는 복막투석 과 혈액투석 환자에서 비슷하였으나 에리트로포이에틴 제제 투여용량은 혈액투석 환자에서 유의하게 높았다.29) 이와 같 은 결과는 국내에서도 비슷한 양상을 보였다. 즉 2009년도 대한신장학회 등록 사업 결과에 따르면 평균 Hb 농도는 혈
액투석 환자 10.3±1.2 g/dL, 복막투석 환자 10.1±1.5 g/dL로 비슷하지만, rHuEPO 12,000U 이상 필요한 환자비율은 혈액 투석 환자 17%와 복막투석 환자 5%로 큰 차이를 보여 미 국 결과와 동일한 양상을 보이고 있다.6)또한 혈액투석 환자 는 투석시마다 에리트로포이에틴 제제를 정맥 주사로 받지만 복막투석 환자는 외래 진료시에 1 개월 분량의 rHuEPO 또 는 darbepoetin alfa를 처방 받아 집에서 자가 투여하거나 주 사실에 매번 방문해야 한다. 따라서 복막투석 환자의 빈혈 교정에 있어서 피하 주사와 자가 투여에 대한 부담으로 비 순응도는 55%에 이르며 이로 인하여 효과적인 빈혈 교정에 영향을 줄 수 있는 것으로 보고되고 있다.6)이러한 관점에서 월 1회 투여하는 MPG-EPO가 복막투석환자에서 순응도를 개선시킬 수 있으므로 빈혈조절 효과를 증가시킬 것으로 예 상하였으며, 이에 본 연구는 darbepoetin alfa 투여를 받고 있는 복막투석 환자를 대상으로 MPG-EPO 월 1회 투여로 전환하여 빈혈 치료와 영양상태에 대한 영향을 알아보고자 하였다.
본 연구의 결과에 따르면 MPG-EPO는 내원시 주사실에서 맞을 수 있어 순응도를 개선할 뿐만 아니라 환자들의 자가 주사에 대한 부담을 해소해주고, 의료진이 순응도를 확인할 수 있는 장점이 있었다. 6 개월간의 평균 Hb 및 Hct 값은 연구시작 전 darbepoetin alfa 투여시의 값보다 높은 값을 유 지하였다. MPG-EPO 투여 전의 평균 Hb 농도는 9.5±1.1 g/
dL, 평균 Hct는 28.3±3.7%에서 MPG-EPO 6 개월 투여 후 평균 Hb 농도는 10.4±0.9 g/dL, 평균 Hct는 30.8±2.6%로 유 의하게 상승하였으며, 그 차이는 0.9±1.5로 통계적으로는 유 의하였다(Fig. 1 및 2). 본 연구에서 MPG-EPO의 투여 시작 용량은 기존에 투여 받던 darbepoetin alfa 용량을 기준으로 선정하였기 때문에 기저치와 투여후의 Hb 농도가 비슷할 것 으로 예상하였으나, MPG-EPO 투여 1 개월 후부터 6 개월 까지 darbepoetin alfa투여를 받던 Hb 기저치에 비해 통계적 으로 유의한 차이를 보였다(Fig. 1). 이것은 본 연구에서 주 1회 darbepoetin alfa를 투여받던 환자가 88.6%, 주 2회 투여 받던 환자가 11.4% 이었으며 일부 환자에서 자의로 투여를 하지 않았을 가능성이 있어 순응도가 떨어짐으로써 MPG- EPO 투여시 보다 Hb 농도가 낮았을 가능성이 있다. 또한, 혈액투석 환자를 대상으로 한 연구를 토대로 전환 용량을 계산하였으므로 복막투석 환자에서는 혈액투석 환자에 비하 여 MPG-EPO 전환 용량이 적게 필요할 가능성도 고려할 수 있을 것으로 생각된다.
투석환자에서 erythropoietin 제제의 효과가 환자에게 유용 함이 뚜렷한 상황에서 darbepoetin alfa를 중지하여 휴약 기 간을 가진 후 약물전환을 하기 어려운 제한점이 있어 4주의 스크리닝 기간으로 대신하였다. 이 기간 동안 Hb을 안정적 으로 유지하기 위하여 darbepoetin alfa를 2주 1회 또는 1주 1회 투여 지속한 후 MPG-EPO로 전환하였다. Darbepoetin alfa의 잔류효과로 기초평가일의 수치가 부정확할 수 있으나
반감기를 고려할 때 잔류효과가 크지는 않을 것이며 Hb 농 도 변화도 기저치에 가장 낮은 값을 보여 이에 대한 효과는 적었을 것으로 생각된다.
혈액투석 환자를 대상으로 실시한 한 연구에서는 목표 Hb 농도를 11-13 g/dL로 하였을 때 매달 평균 투여용량은 darbepoetin alfa 투여군에서 202 mg, MPG-EPO 투여군에서는 260 mg이었으며,30) 투석전 만성 신질환 환자에서는 목표 Hb 농도 10-12 g/dL를 유지하기 위해 매달 평균 용량은 1.2 mg/
kg이 필요하였다고 보고되어,31) 대상환자의 빈혈의 정도와 목표 Hb에 따라 투여 용량에 큰 차이를 보이고 있다. 본 연 구에서는 목표 Hb 농도를 11.0 g/dL로 하였을 때 매달 평균 투여용량은 151 mg으로 낮게 평가되었다. 이 결과들에 대하 여는 목표 Hb 농도가 낮았던 점과 복막투석 환자를 대상으 로 하였던 점을 고려하여야 할 것으로 생각된다.
MPG-EPO 투여 6 개월 기간 중에 기저치 Hb 농도를 기 준으로 계산한 Hb 농도 변화량은 최저 0.7 g/dL, 최고 1.1 g/
dL으로 투여간격이 길어졌음에도 불구하고 0.4 g/dL 내에서 안정적으로 유지되었다(Fig. 1). 평균 Hb 농도 변화량의 최 고치인 1.1 g/dL 값은 MPG-EPO 투여 전환 2 개월째에 나 타났다가 다시 감소하는 경향을 보였으며, 이것은 목표 Hb 농도에 도달하고 보험 인정기준의 초과로 휴약하는 기간이 있기 때문인 것으로 생각할 수 있다.
복막투석 환자에서 적절한 투석을 받지 못하면 열량과 단 백질 섭취량이 감소하고 영양실조가 되기 쉬우므로 적절한 복막투석의 처방과 투석의 적절도를 평가하는 것이 중요하며, 영양상태를 향상시키기 위해 빈혈을 교정하는 것은 중요하다.15) 만성 신질환의 영양상태는 생화학적 지표인 albumin, prealbumin, transferrin, 면역학적 지표인 총림파구수, 신체계측 지표인 신체질량지수, triceps skinfold, midarm muscle circumference 등을 이용하여 평가하며,14,15,32-34)영양실조의 임 상 증상과 생물학적 이상을 조합한 주관적 영양상태평가를 이용할 수 있다.35) Paskalev 등은 영양상태의 치료에 빈혈교 정이 중요하며, 영양상태 지표 중 albumin과 prealbumin이 빈혈과 연관성이 있음을 보고하였고,33) 강 등은 복막투석 환 자를 대상으로 rHuEPO를 통한 빈혈교정으로 prealbumin과 transferrin이 증가함을 보고하였다.14)
본 연구에서는 darbepoetin alfa에서 MPG-EPO 월 1회 요 법으로 전환한 후 영양지표의 변화를 관찰하였으며 albumin 과 transferrin은 MPG-EPO 투여전환 전후에서 변화없이 정 상범위의 하한치에 근접하였고, MPG-EPO 투여로 전환한 후에 prealbumin, 총림파구수, 신체질량지수가 감소하는 경향 을 보였으나 통계적으로 유의한 차이는 없었다(Table 6). 주 관적 영양상태 평가의 평균값은 통계적으로 유의하지 않았으 나 상승하는 경향을 보였고, 중증 영양불량 환자가 3명에서 1명으로 호전되었다. 본 연구는 darbepoetin alfa를 투여 받던 환자에서 MPG-EPO로 전환하였기 때문에 빈혈의 교정효과 의 정도가 크지 않았으며 영양지표의 변화에 큰 영향을 미
치지 않았을 것으로 생각되며, MPG-EPO 전환 후 전체적인 영양상태가 잘 유지되었음을 확인할 수 있었다.
MPG-EPO 투여전환 전 6 개월 동안의 darbepoetin alfa 투 여 용량으로 계산한 darbepoetin alfa의 월 평균 투여량은 153.3±99.8 mg 이었고, MPG-EPO 투여전환 후 6 개월 동안 투여한 MPG-EPO의 월 평균 투여량은 151.3±89.1 mg 이었다 . 보험가의 기준 비용(darbepoetin alfa 36,590원/40 mg, MPG- EPO 142,726원/150 mg)으로 월 평균 약품 비용을 계산한 결 과 darbepoetin alfa는 139,957원, MPG-EPO는 143,678원으로 MPG-EPO가 월 평균 투여량 기준으로 3,721원(2.7%) 높게 나타났다. 단순한 보험가를 기준으로 비교하였지만 일부 환 자는 자가 투여의 부담 때문에 darbepoetin alfa 투여를 위해 매주 내원하는 경우도 있으므로 투여빈도 감소로 인한 환자 의 삶의 질 개선과 비용 감소 효과를 고려하여야 할 것으로 생각된다.
이상의 결과에서 복막투석 환자에서의 MPG-EPO 월 1회 요법은 darbepoetin alfa 요법과 비교하였을 때 유사한 비용 으로 투여간격을 연장하여 환자들의 순응도를 증가시켰으며, Hb 농도와 Hct 수치는 안정적으로 유지되었고, 각 영양지표 에도 큰 변화가 없었다. 따라서 MPG-EPO 월 1회 요법은 복막투석 환자의 빈혈 조절에 유용할 것으로 생각된다.
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