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1)
서 론
원발성삼출액림프종(Primary effusion lymphoma, PEL) 은 임상적으로 확인 가능한 종괴나 림프절 종대 없이 흉 강, 심막강 및 복강 등의 체강 내에서 발생하는 large B 세포 림프종으로 과거에는 체강근거림프종(body cavity- based lymphoma, BCBL)이라고도 불려졌다.1) 초기에는 주로 HIV (human immunodeficiency virus)에 의한 후천 성면역결핍증 환자에서 보고되었는데,2) 1995년 Cesarman 등3)이 후천성면역결핍증 환자의 체강에 국한되어 발생한 림프종세포에서 HHV-8 (human herpes virus-8 혹은 Kaposi's sarcoma-associated herpes virus)의 DNA 서열 을 발견하면서 PEL 생성기전에 HHV-8이 관여함이 알려 접수 : 2002년 10월 30일, 수정 : 2003년 1월 22일
승인 : 2003년 1월 22일
책임저자 : 박찬정, 울산대학교 의과대학 서울아산병원 진단검사의학과
Tel : 02)3010-4508, Fax : 02)478-0884 E-mail : [email protected]
졌고, 이후 HIV와 관련이 없는 노인이나 심장 이식 환자 와 같이 면역 능력이 저하된 환자에서도 HHV-8이 양성 인 PEL이 보고되었다.4,5) 그러나 최근 몇몇 보고에서 HIV와 HHV-8 모두 음성인 PEL이 보고되고 있는데, HHV-8이 관련된 BCBL은 다른 림프종과는 다른 임상적, 병리학적 및 생물학적 특징을 지닌 독립적인 질병단위이 며 체강에서 발생한 다른 림프종과의 혼동을 피하고자 HHV-8＋ BCBL만을 PEL로 부를 것을 제안하였고,6,7) 1999년에 이르러서는 WHO (World Health Organization) 에 의해 PEL이 독립적인 B 세포종양으로 분류되었다.1,8) 그러나 최근 몇 년 동안 HHV-8－ PEL이 계속적으로 보 고되었고 이 예들에 PEL이라는 진단명을 쓸 수 있는지에 대해 논란이 있어왔다. 최근 기존의 HHV-8에 의한 분류법 대신 HHV-8과 c-MYC 유전자 재배열 유무로 PEL을 3개의 type으로 구분하였는데 type 1은 HHV-8＋ c-MYCG (ger- mline)인 경우로 소위 true PEL (HHV-8＋ BCBL)이 여기에 해당되며, type 2는 HHV-8－ c-MYCR (재배열), type 3은
원발성삼출액림프종 3례
울산대학교 의과대학 서울아산병원 진담검사의학과1, 진단병리과2, 내과3
강소영1・박찬정1・허주령2・강윤구3・이영상3・지현숙1
Three Cases of Primary Effusion Lymphoma
So Young Kang, M.D.1, Chan Jeoung Park, M.D.1, Joo Ryung Huh, M.D.2, Yun Goo Kang, M.D.3, Young Sang Lee, M.D.3 and Hyun Sook Chi, M.D.1
Departments of Laboratory Medicine1, Pathology2 and Internal Medicine3 University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea
Primary effusion lymphoma (PEL) is a recently described rare type of non-Hodgkin's lymphoma which develops in serous body cavity without clinically identifiable tumor masses.
Human herpesvirus (HHV)-8 was recognized to play a pathogenic role in the development of PEL in immunocompromised patients such as human immunodeficiency virus (HIV) positive patients or elderly. However, several cases of HHV-8 negative PEL have been reported. Here we describe a case of HHV-8 positive PEL with both of hepatocellular carcinoma and liver cirrhosis and two cases of HHV-8 negative PEL with liver cirrhosis and fatty liver each.
Considering the reported and current HHV-8 negative PEL cases, we need to expand the concept of PEL. (Korean J Hematol 2003;38:136∼141)
Key Words : Primary effusion lymphoma, Human herpesvirus-8, Translocation(8;14)
HHV-8－ c-MYCG가 해당된다.7,9)
저자들은 1999년 1월부터 2002년 9월까지 서울아산병원 에서 PEL 3례(HHV-8＋ 1례와 HHV-8－ 2례)를 경험하였 기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바이다.
증 례 1. 증 례 1
환 자 : 주○○, 56세, 남자 주 소 : 복부팽만과 핍뇨
현병력 : 환자는 9년 전 HBV (hepatitis B virus)에 의한 간경화증을 진단 받은 후, 6년 전 간암으로 이행되었고 지 난 8개월간 2회의 자발성세균성복막염(spontaneous bac- terial peritonitis, SBP)으로 입원치료 받은 과거력이 있는 환자로 내원 이틀 전부터 시작된 복부팽만과 핍뇨로 입원 하였다.
신체검사소견 : 림프절 종대는 없었다.
검사소견 : 혈청생화학 검사상 총단백 5.4g/dL, 알부민 2.2g/dL, AST 49IU/L, ALT 46IU/L, 총빌리루빈 5.5 mg/dL, alkaline phosphatase 151IU/L이었다. 복수에서 크기가 크고 뚜렷한 핵소체와 둥근 핵을 갖는 악성 림프종 세포가 다수 관찰되었다(적혈구수 2,080/µL, 백혈구수 3,840/µL, 감별계산상 악성 림프구수 91%)(Fig. 1). 유 세포 분석기를 이용한 면역표현형 검사에서 악성 림프종 세포들은 B 세포나 T 세포의 항원을 표현하지 않는 불확정 (indeterminate) 표현형을 나타냈고, 면역세포염색검사 (immunocytochemistry)에서 LCA (leucocyte common antigen, CD45)에 강양성을 나타낸 반면 CD79a, CD3 및
CD45RO는 음성으로 나타났다. PCR (polymerase chain reaction)을 이용한 면역글로불린 중쇄(IgH) 유전자 재배 열 검사에서 양성으로 나타난 반면 T세포수용체 유전자 재 배열 검사는 음성이었으며 HIV항체 음성, HHV-8 PCR 양 성, EBV (Epstein-Barr virus) PCR 음성이었다. 복수의 염색체 검사는 시행하지 못했으며, 골수검사에서 림프종의 침범 소견은 관찰되지 않았다.
방사선소견 : 흉부, 복부 및 골반부의 전산화단층촬영상 간경화증으로 인한 간비종대와 복수가 관찰될 뿐 림프절 종대 등은 없었다.
치료 및 경과 : 환자는 복막강에서 발생한 HHV-8＋ PEL 로 진단되었고 진단 27일째 전신상태 불량으로 pre- dnisolone만을 5일간 투여하였고 치료 10일만에 신부전으 로 사망하였다.
2. 증 례 2
환 자 : 김○○, 70세, 남자 주 소 : 의식 변화
현병력 : 환자는 8년 전 알코올로 인한 간경화증을 진단 받은 이후 수차례에 걸쳐 SBP로 입원치료 받은 과거력이 있었으며 내원 하루 전 시작된 의식 변화를 주소로 내원하 였다.
신체검사소견 : 비장이 2횡지 만져지고 복수로 인한 복부 팽만이 관찰됐으며 림프절 종대 등의 소견은 없었다.
검사소견 : 혈청생화학 검사상 총단백 7.5g/dL, 알부민 2.7g/dL, AST 52IU/L, ALT 24IU/L, 총빌리루빈 1.9 mg/dL, alkaline phosphatase 131IU/L이었다. 복수 세포 원침검사에서 크기가 큰 악성 림프종 세포들이 다수 관찰 되었고(적혈구수 800/µL, 백혈구수 6,400/µL, 감별계산 상 악성 림프구수 80%), 흉수에서도 같은 성상의 세포들 이 90% 관찰되었다(Fig. 2). 혈청검사에서 HIV항체 음 성, HCV (hepatitis C virus)항체 양성이었고 HCV-RNA RT- PCR도 양성이었다. 림프종 세포는 면역표현형 검사 상 IgM, kappa 단쇄형의 단일클론성을 갖는 B 세포 표현 형(HLA DR, CD19, CD20 양성)을 나타냈고 IgH 유전자 재배열 검사에서는 음성이었다. 복수의 염색체 검사상 모 든 분열 중기 세포에서 고배수성의 수적 이상과 여러 가지 구조적 이상이 동반되어 나타났는데 특징적으로 t(8;14) (q24;q32)가 관찰되었다. 림프종 세포에서 EBV와 HHV- 8을 증명하기 위한 EBV in situ hybridization, EBV PCR 및 HHV-8 PCR 모두에서 음성이었고, 골수검사상 림프종 의 침범소견이 없었다.
방사선소견 : 흉부 및 복부 전산화단층촬영상 비장종대 Fig. 1. Peritoneal fluid of case 1 shows malignant lymphoid
cells with large size, pleomorphic nuclei, basophilic cytoplasm with prominent nucleoli (Wright stain, ×400).
를 동반한 간경화증, 복수 및 흉수 이외에는 특이 소견이 없었다.
치료 및 경과 : 환자는 진단 3개월째 CVP (cyclopho- sphamide, vincristine, prednisolone) 항암화학요법 1회 시행 후 복부팽만과 의식 변화 양상 심해져 경과 관찰하던 중 치료 20일만에 간질환 악화로 사망하였다.
3. 증 례 3
환 자 : 하○○, 33세, 남자 주 소 : 복부팽만
현병력 : 환자는 2년 전 진단된 지방간 이외에는 건강하 게 지내던 자로 내원 10일 전 발생한 복부 팽만을 주소로 내원하였다.
신체검사소견 : 복수 및 흉수로 인한 소견 이외에는 특이 소견이 없었고 림프절 종대도 없었다.
검사소견 : 혈청생화학 검사상 총단백, 알부민, AST, ALT, 총빌리루빈, alkaline phosphatase는 정상범위내에 있었고, 흉수 및 복수 세포원침검사에서 작은 크기의 비전 형적인 림프계열 세포들이 관찰되었다(흉수 : 적혈구수 3,000/µL, 백혈구수 12,640/µL, 감별계산상 악성 림프구 수 71%, 복수 : 적혈구수 480/µL, 백혈구수 16,800/µL, 감별계산상 악성 림프구수 88%)(Fig. 3). 면역표현형 검 사에서 B 세포 계열의 표현형(HLA DR, CD10, CD19, CD20, FMC7, IgM 양성)을 나타냈고 IgH 유전자 재배열 검사도 양성이었다. HIV 항체 음성이었고 흉수의 염색체 검사상 분열 중기세포 모두에서 t(8;14)(q24;q32)가 관찰 되었고 EBV PCR 및 HHV-8 PCR 검사 모두 음성으로 나 타났으며 골수검사상 림프종의 침범소견은 관찰되지 않았
다.
방사선 소견 : 흉부, 복부 및 골반부 전산화단층촬영상 많은 양의 흉수 및 복수가 관찰되었고 흉막과 복막의 불규 칙한 비후 이외에는 이상이 없었다.
치료 및 경과 : 환자는 복강과 체강에서 발생한 Burkitt 형의 HHV-8－ PEL로 진단되었고 진단 11일째 cyclo- phosphamide, etoposide 및 prednisolone으로 항암화학요 법을 시작하였으나 종양용해증후군으로 인한 호흡부전으로 치료 시작일에 사망하였다.
고 찰
HHV-8은 1994년 후천성면역결핍증 환자에서 발생한 Kaposi 육종에서 처음 발견되었고 B 림프구에 친화성을 가 지며 Kaposi 육종뿐만이 아니라 PEL, multicentric Castleman's disease (MCD)와도 관련이 있다.10) 후천성 면역결핍증 환자에서 발생한 BCBL 8례와 BCBL 이외의 다른 림프종 185례 연구에서 BCBL 환자 모두에서 HHV-8 이 발견된 것에 비해 다른 림프종에서는 한 예도 HHV-8이 발견되지 않아 HHV-8이 후천성면역결핍증 환자의 체강에 서 발생하는 림프종의 발생 기전에 관여하는 전환 바이러 스(transforming virus)임을 보고하였다.3) HHV-8의 유전 자는 세포자멸 등의 세포주기 조절 및 면역 조절에 관여하 는 cyclin D1, macrophage inflammatory protein (MIP), interferon responsible factor (IRF), bcl 2, IL-6 및 IL-8 수용체 등의 세포내 신호전달 물질과 상당한 상동성을 갖 고 있어 HHV-8에 감염시 숙주세포 내의 환경을 변화시켜 세포 증식과 악성전환을 촉진하여 PEL 생성에 관여한다.
10∼12)
Fig. 3. Peritoneal fluid of case 3 shows malignant lymphoid cells with small to medium size, basophilic cytoplasm with several cytoplasmic vacuoles (Wright stain, ×400).
Fig. 2. Pleural fluid of case 2 shows malignant lymphoid cells having very large size, pleomorphic and bizarre nuclei with multiple nucleoli (Wright stain, ×400).
또한 PEL의 특징인 체강 내 액체 배지에서의 증식 (suspension growth)에 대한 병리 기전은 다음과 같다.
PEL 삼출물에는 혈관 누출을 촉진시킴으로써 악성 삼출물 의 생성에 주요 역할을 하는 vascular endothelial growth factor/vascular permeability factor (VEGF/VPF)가 높게 존재하며, PEL 세포에는 intercellular adhesion mole- cule-1, L-selectin, E-selectin, CD19, CD31, CD44, CD11a 및 CD11c 등의 부착에 관여하는 물질들이 결여되 어있어 PEL 세포가 체강벽에 부착되지 않고 체강액에 존재 함으로써 부유상태에서 증식을 하게 된다.12)
PEL은 HHV-8의 감염에 의해 생긴 림프종으로 다른 림 프종과는 구별되는 독특한 임상적 및 병리적 특징을 갖는 데 세포형태학적으로는 세포크기가 큰 면역모세포성 림프 종과 역형성(anaplastic) 대세포 림프종의 중간형태를 갖는 다.6,7,10,11,13)
면역표현형검사에서 LCA, CD45RO, CD138 및 활성화 연관 항원을 표현하는 반면, 대부분 B 림프구나 T 림프구 항원을 표현하지 않는 불확정의 면역표 현형을 보이나, 단일클론성의 IgH 유전자 재배열을 보이기 때문에 PEL은 B 림프구 기원의 림프종으로 분류된다. 또 한 PEL은 BCL-1, BCL-2, BCL-6 및 c-MYC 원발암유전 자(protooncogene)의 재배열이 관찰되지 않는 다.6,7,10,11,13)
또한 PEL 세포는 EBV에 동시 감염된 상태일 수 있어 이런 경우 EBV RNA를 림프종 세포에서 증명할 수 있다. 후천성면역결핍증 환자에서 발생한 PEL의 경우 70∼80%에서 EBV가 존재하며 후천성면역결핍증과 관련 이 없는 PEL의 경우에는 드물게 EBV가 존재한다.10)
이에 반해 HHV-8－ PEL은 HHV-8＋ PEL과는 그 양상
이 틀려 형태학적으로는 주로 small, non-cleaved cell (Burkitt 혹은 Burkitt양)이고 c-MYC 재배열이 나타나며 성숙 B 세포 표현형을 갖고 HHV-8＋ PEL보다 더 자주 EBV 감염이 동반된다고 하며 이들은 림프절외 대세포림프 종 혹은 림프절외 Burkitt림프종으로 분류하였다.7,10,14) 그 러나 1996년 Hermine 등이 HIV－, HHV-8－ BCBL을 보고 한 이래로 지금까지 약 10례의 HHV-8－ BCBL이 보고되었 는데(Table 1) HHV-8－ BCBL을 PEL의 범주에 포함시키 고 있어 기존의 PEL 진단 범주에 대해 많은 이견이 있음을 알 수 있다. 그 동안 국내에서 보고된 1례를 포함하여 세계 적으로 보고되었던 HHV-8－ BCBL (Table 1)의 특징을 살 펴보면 환자들의 평균연령이 59세로 남녀비는 6:4로 나타 났으며, 10례 중 4례가 간경화증 환자였고 이중 3례가 HCV에 의한 간경화증 환자였다. 림프종 세포들은 8례에서 B 세포 표현형을 나타냈고, 7례에서 IgH 유전자 재배열이 나타났다. 림프종 세포의 형태는 1례를 제외한 대부분에서 큰 크기를 보여 HHV-8－ BCBL은 주로 small, noncleaved 세포의 형태를 갖는 Burkitt 혹은 Burkitt양 림프종이라는 기존의 주장과는 달랐다. 림프종 세포내에서 EBV는 10례 중 1례에서만 양성으로 HHV-8－ PEL에서 EBV의 양성률 이 더 높다는 주장과는 상반된 결과를 보였다. c-MYC 유 전자 재배열은 4례에서만 기술되었는데 4례 모두 germline 으로 나타났으며 특히 염색체 검사상 t(8;22)15)나 t(2;
8)16)을 보였음에도 c-MYC 유전자는 germline으로 나타났 으며 모든 HHV-8－ BCBL에서 c-MYC 유전자 재배열은 없었다.
저자들의 증례 1은 HHV-8＋인 전형적인 type 1 PEL이 Table 1. Reported and current cases of HHV-8 negative primary effusion lymphoma
Case Sex/
Age EBV HCV IgH Phenotype Morphology Chromosome c-MYC gene
rearrangementSite Predisposing factor Refer- ence 1
2 3 4 5 6 7 8 9 10 current case 2 current case 3
F/52 F/59 M/63 M/65 F/42 F/60 M/65 F/72 F/64 M/48 M/70 M/33
－
－
－
－
－
＋
－
－
－
－
－
－ NM
＋
＋
－ NM
－
＋
－
－ NM
＋
－
＋
＋
＋
＋
＋ NM
＋ TCR rearr.
＋ NM
－
＋ B cell B cell B cell B cell Indeterminate B cell B cell T cell B cell B cell B cell B cell
Large
Small to medium, noncleaved(Burkitt) Large
Immunoblastic Anaplastic large Large, pleomorphic Large, highly atypical Large, monotonous T cell rich, Large B cell Diffuse large Large Burkitt type
NM t(8;22) t(9;14) NM
No translocation t(2;8)
NM t(11;14) NM NM t(8;14) t(8;14)
NM G G NM NM G G NM
MLL rearr.(－) NM
NM ND ND
P P P P P P P P, Pl Pl Pl P, Pl P, Pl
－
HCV-related LC HCV-related LC & HCC Alcohol related LC -
Ventriculoperitoneal tube HCV-related LC
－
－
－
HCV-related LC
－
(14) (15) (9) (13) (11) (16) (17) (18) (19) (20)
Abbreviations: EBV, Ebstein-Barr virus; HCV, hepatitis C virus; IgH, immunoglobulin heavy chain gene rearrangement; NM, not mentioned; G.
germline; P, peritoneal fluid; LC, liver cirrhosis; HCC, hepatocellular carcinoma; MLL rearr., MLL gene rearrangement; Pl, pleural fluid
었고 증례 2와 3은 HHV-8 음성, EBV 음성, 성숙 B 세포 표현형, t(14;18)(q24;q32)를 나타냈으며 증례 2에서 IgH 유전자 재배열 검사는 음성이었으나 위음성으로 생각 되었고 증례 3은 양성이었다. c-MYC 유전자 재배열 검사 는 시행하지 못했으나 증례 2, 3 모두에서 t(8;14)(q24;
q32)가 관찰되는 것으로 보아 c-MYC 유전자 재배열이 있 을 것으로 추측되어 type 2 PEL로 생각된다. 증례 2와 3은 Carbone 등7)이 제안한 분류법에 의하면 각각 림프절외 대 세포림프종과 림프절외 Burkitt림프종으로 분류될 수 있 다. 그러나 비록 저자들의 증례 2와 3이 8q24(c-MYC)의 전좌(재배열)를 갖고 성숙 B 세포 항원을 표현한다는 점에 서 Carbone 등의 주장처럼 HHV-8＋ BCBL과는 상반된 양 상을 보여주는 듯하나 Table 1과 상기 설명에서 알 수 있듯 이 많은 경우에서 HHV-8＋과 HHV-8－ BCBL은 비슷한 성 상을 보이고 있으므로 저자들은 HHV-8의 유무만으로 BCBL을 구분하는 분류보다는 Ichinohasama 등9)이 제안 한 분류법이 좀 더 실질적인 분류라고 생각된다.
HHV-8＋ PEL의 경우 림프종 생성기전에 HHV-8 감염 이 관여한다는 사실은 잘 알려진 것에 비해 HHV-8－ PEL 의 경우 보고자마다 임상적인 조건들이 매우 다양하여 림 프종 세포로의 전환을 초래하는 어떤 기전이 있으리란 것 을 예측할 수는 있으나 현재까지 어떤 유전학적 이상이나 병인체가 정확히 밝혀지지 않은 상태이다. 그 동안의 HHV-8－ PEL은 4례가 간경화증 환자였고 이중 3례는 HCV가 관련된 경우였고 1례는 알코올에 의한 경우였다.
HCV 감염은 B 세포 림프종과 역학적 상관성을 갖는다는 것이 이미 알려져 있으며,21) 이러한 사실에 근거하여 체액 속에 존재하는 HCV에 의한 지속적인 항원 자극에 의해 체 강내 B 세포의 단일클론성 팽창이 일어나 림프종이 생겼을 것이라고 가정하였다.15∼17) 또한 간경화증 환자의 복수에 는 HGF (hepatocyte growth factor)가 증가되어 있으며 이것은 PEL의 c-MET tyrosine kinase에 대한 ligand로써 세포분열 촉진과 림프종 세포의 부착에 관여한다고 하였 다.13) 또 오랫동안 ventriculoperitoneal shunt (VPS)관을 갖고 있던 환자에서 VPS관에 의한 만성적인 염증 자극에 대해 림프구의 악성 전환이 일어나 림프종이 생겼을 것으 로 추측하였다.16)
HHV-8의 유무와 관계없이 PEL은 임상적으로 급격한 경과를 보이며 치료 여부에 상관없이 진단 후 평균 생존 기 간이 6개월 미만으로 예후가 불량하다.1) WHO에서 요구하 는 PEL의 진단기준으로는 HHV-8－ BCBL이 PEL에서 제 외되는데 저자들은 이보다는 이들을 포함하는 확장된 진단 기준이 제시되어야 한다고 생각하며 일차적으로 체강에서 만 단독으로 림프종 세포가 발견되었을 때 환자의 기저 질
환에 대한 조사와 면역표현형검사 및 염색체 검사뿐만 아 니라 병인체로 작용할 수 있는 바이러스에 대한 분자생물 학적 검사를 행함으로써 PEL의 진단 및 아형분류가 가능할 것으로 생각된다.
요 약
PEL은 임상적으로 확인 가능한 종괴나 림프절 종대 없 이 흉강, 심막강 및 복강 등의 체강 내에서 발생하는 비호 지킨림프종으로 HHV-8이 PEL의 발생에 관여하는 것으로 알려져 있으나 최근 HHV-8 음성인 PEL 증례들이 보고되 고 있다. 저자들은 최근 3년간 HBV에 의한 간경화증 및 간암을 가진 56세 남자, HCV에 의한 간경화증을 가진 70 세 남자 및 지방간 이외에는 건강했던 33세 남자에서 발생 한 PEL 3례를 경험하였기에 문헌고찰과 함께 보고하는 바 이다.
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