Vol. 7, No. 3, September, 2000
류마티스 관절염의 관절액 Total Fibro n e c t i n의 임상적 의의
대구가톨릭대학교 의과대학 내과학교실, 임상병리학교실*
김학준・박정기・여동근・윤원찬・정의달・조선주 김상경*・전창호*・김채기・송용호・최정윤
─A b s t r a c t─
Clinical Significance of Total Fibronectin in Patients with Rheumatoid Arthritis
Hak Jun Kim, M.D., Jeong Ki Park, M.D., Dong Geun Yoe, M.D., Wern Chan Yoon, M.D.,Ye Dal Jung, M.D., Sun Joo Cho, M.D.,
Sang Gyung Kim, M.D.*, Chang Ho Jeon, M.D.*,
Chae Ki Kim, M.D., Yong Ho Song, M.D., Jung-Yoon Choe, M.D.
Department of Internal Medicine, Department of Clinical Pathology*
Taegu Catholic University School of Medicine, Taegu, Korea
O b j e c t i v e : A study on fibronectin, which is synthesized in response to inflammatory process of joint destruction, can be of great value in identifying the mechanism of inflammation or disease activity of rheumatoid arthritis (RA). This study attempts to measure the concentrations of total fibronectin in synovial fluid of patients with RA and osteoarthritis (OA), and compare it with the clinical disease activity parameters of RA available.
M e t h o d s : A total 68 patients suffering from knee pain and joint effusion was examined. Synovial fluids of thirty-eight RA patients and thirty OA patients were measured by using monoclonal fibronectin antibody. Cross-section- al analysis was undertaken to correlate the fibronectin levels of the RA patients with the clinical disease activity parameters available.
＜접수일 : 2000년 8월 10일, 심사통과일 : 2000년 9월 20일＞
※통신저자 : 최 정 윤
대구광역시 남구 대명 4동 3056-6 대구가톨릭대학병원 류마티스내과
Tel : 053) 650-4037, Fax : 053) 629-8248, E-mail : [email protected]
서 론
류마티스 관절염(rheumatoid arthritis, 이하 R A )은 만성적인 전신성 염증 질환으로, 염증 관절의 일차적 병변은 활막 조직을 침범하여, 초기에 T 림프 구 중심의 세포 침윤과 후기에 활막의 섬유아세포와 활막 표재층의 증식을 특징으로 하고 있다.
F i b r o n e c t i n은 혈중, 세포 표면, 세포 간질에 존재하 는 당단백으로 간세포, 섬유아세포, 상피세포, 대식세 포 등에서 생성되어 세포와 기질간의 부착( a d h e- sion), 세포의 이동과 분화, 그리고 세포의 형태유지 등 다양한 생물학적 현상에 관여하는 물질로 알려져
있다1 - 7 ). Fibronectin의 형질 발현의 조절과 다른 물
질과의 상호 작용이 점차 밝혀지고 있지만, 생체내에 서의 역할은 아직 잘 알려져 있지 않다. 이것이 더욱 명확히 밝혀지면 f i b r o n e c t i n의 형질발현과 작용 기 전의 조절 즉, 수용체 상호 작용 등에 초점을 맞춘 새 로운 접근은 발달 장애, 창상 치유, 염증성 질환, 혈 액 응고 그리고 발암 과정에서 응용할 고유한 치료적 해답을 제공할 수 있을 것으로 기대된다1 3 ).
1 9 8 1년부터 류마티스 관절염의 활막 조직에서 f i b r o n e c t i n을 면역 형광법8 - 1 0 )과 효소 면역법8 , 1 1 , 1 2 )을 이용하여 정량적, 정성적으로 분석하여 건강 대조군 과 질병 대조군에 비해서 모두 유의하게 증가해 있 음이 보고되었으나 그 임상적 의의에 관한 자료는 부족한 실정이다. 최근에 f i b r o n e c t i n의 단클론성 항체의 개발로 체액중 total fibronectin의 농도 측 정이 가능하게 됨에 따라 류마티스 관절염과 골관절 염 환자들을 대 상 으 로 하 여 관절액의 t o t a l
f i b r o n e c t i n의 농도를 측정하였고, RA 환자들을 대 상으로 하여 이 측정치들의 임상적 가치를 살펴보고 자 하였다.
대상 및 방법
1. 연구 대상
대구가톨릭 대학병원에 1 9 9 9년 9월 1일부터 2 0 0 0 년 3월 3 1일 사이에 방문하였거나 입원하여 RA 혹 은 O A로 진단 받은 환자 중 슬관절에서 약 2 m L 이상의 관절액을 얻을 수 있었던 6 8명을 대상으로 하였다. 이 중 RA 환자들은 미국 류마티스 학회의 1 9 8 7년 개정 류마티스 관절염 진단기준을 만족하는 3 8예로서, 연령은 2 1세에서 8 1세 사이로 평균 4 7 . 6 세였다. 골관절염 환자들은 3 0예로, 임상 소견, 방 사선학적 소견 및 일반 혈액 소견을 참작하였다. 연 령은 5 1세에서 7 8세 사이로 평균 6 0 . 2세였다. 모든 환자들은 병력과 일반 혈액 소견에서 전신 감염증, 혈액 응고 장애 및 간이나 신 기능 이상 소견이 없었 으며, 악성 종양의 병력은 없었다.
2. 연구 방법
1) 관절액 total fibronectin의 측정
6 8명의 R A와 O A환자들을 대상으로 슬관절에서 무균적 천자에 의해 채취된 관절액을 EDTA 시험관 에 담아 검사실로 즉시 이송하여 약 2 m L를 얻어 분 석 당일까지 - 7 0 C에 냉동 보관하였다. 검사 당일 실온에서 검체를 녹인 후 0.3% 인산 완충액으로 1 , 0 0 0배 희석하여 polystylene 평판에 g e l a t i n e을 결합시킨 다음 fibronectin 항원(Sigma, USA)을 R e s u l t s : 1. Mean synovial fibronectin level of RA (148.4±7 2 . 6μg/ml) was significantly higher than that of OA (39.5±1 6 . 9μg/ml)(p<0.001). 2. The fibronectin levels in RA do not seem to have significant relationship with the parameters such as disease duration, the duration of morning stiffness, Ritchie index, ESR, CRP, and rheumatoid factor.
C o n c l u s i o n: In conclusion, the synovial total fibronectin concentration can clearly distinguish RA from OA. However, it would be unlikely to be used as a parameter of disease activity.
Key Words : Fibronectin, Rheumatoid arthritis, Synovial fluid
주입하고 monoclonal fibronectin 항체( S i g m a , U S A )를 결합시킨 뒤 conjugate (Sigma, USA)를 주입하는 indirect sandwich enzyme immunoas- s a y법을 사용하였다1 4 ).
2) R A의 질 병 활 성 도 의 지 표 로 서 의 t o t a l f i b r o n e c t i n의 유용성을 조사
3 8명의 RA 환자들을 대상으로 하여 의무기록을 참조하는 방법으로 횡단면연구를 하였다. 관절액 채 취 당시에 측정된 적혈구 침강속도( e r y t h r o c y t e sedimentation rate, ESR), C-반응 단백( C - reactive protein, 이하 CRP), 조조강직 기간, Ritchie index1 5 ), 그리고 류마티스 인자 각각에 대 해 total fibronectin 농도와 상관관계를 P e a r s o n
c o r r e l a t i o n으로 조사하였다.
3) 통계
모든 측정치는 평균±표준편차로 표시하였고, SPSS for Windows Release 6.0를 사용하여 분석 하였으며, RA와 OA 군의 관절액 fibronectin 농도 의 차이는 S t u d e n t’s t-test를 사용하였고, Pearson 의 상관계수는 RA 군의 관절액내 fibronectin 농도 와 여러 가지 임상지표간의 상관관계를 분석하는데 이용하였다. P 값이 0.05 이하인 경우를 통계적으로 유의한 것으로 판정하였다.
결 과
1. RA 및 O A에서 관절액내 fibronectin 농도의 비교
RA 환자에서 관절액내 total fibronectin의 농도 ( m e a n±S D )는 R A가 1 4 8 . 4±7 2 . 6μg/ml, 비염증 성 질환인 OA 환자가 3 9 . 5±1 6 . 9μg / m l로, OA 환 자에 비하여 RA 환자에서 유의하게 증가되어 있다 ( p < 0 . 0 0 1 ) (그림 1 ) .
표 1 에서는 RA 및 OA 환자에서 임상 및 검사실 소견의 특성을 보여주고 있다. 이 표에서 보듯이 RA 환자 군은 ESR, CRP, 조조강직 기간, Ritchie index, 그리고 류마티스 인자의 평균 수치 들은 대상 환자들의 질병활성도가 상당히 증가되었 음을 보여주고, 관절액 분석은 위의 표에서 따로 나 Fig. 1. The mean total fibronectin level of synovial
fluids of patients with RA is significantly higher than that of OA (mean±S D )
* S t u d e n t
’s t-test, p＜0 . 0 0 1
Table 1. Characteristics of the patients with RA and OA in the study (mean±S D )
R A O A
N u m b e r 3 8 3 0
A g e 4 7 . 6±1 0 . 6 6 0 . 2±1 2 . 1
Sex (M:F) 2 : 3 6 3 : 2 7
Disease duration (yr) 6 . 5±4 . 6 5 . 8±4 . 9
Ritchie index 7 . 5±3 . 6 -
ESR (mm/hr) 4 8 . 7±1 8 . 4 1 0 . 4±1 4 . 0
CRP (mg/dL) 5 . 5±3 . 0 0 . 8±0 . 4
Duration of morning stiffness (min) 7 2 . 0±1 4 - Rheumatoid factor (IU/mL) 8 6 . 2±3 7 . 9 1 2 . 3±0 . 8 RA : Rheumatoid arthritis
OA : Osteoarthritis
ESR : Erythrocyte sedimentation rate CRP : C-reactive protein
타내지 않았지만 color, cell count, viscosity, t u r b i d i t y는 모두 염증성임을 알 수 있었고, 그 양 도 대체로 10cc 이상의 large effusion 이었다.
2. R A의 관절액 fibronectin 농도와 여러 가지 임상지표간의 상관관계
3 8명의 RA 환자에서 관절액의 total fibronectin 은 모든 임상지표간의 Pearson correlation에서, 질 병이환 기간(r=-0.272, p=0.199), 조조강직 기간 (r=0.252, p=0.359), ESR (r=0.082, p=0.711), Ritchie index (r=0.217, p=0359), CRP (r=0.131, p = 0 . 5 5 0 )와 류마티스 인자(r=-0.010, p=0.963))들과 각각 모두 유의한 연관성은 없었다(표 2 ) .
고 찰
F i b r o n e c t i n은 혈장, 뇌척수액, 관절액, 양수, 정 액, 타액, 그리고 염증성 삼출액에 soluble form으 로 널리 분포하고 있다. 여러 종류의 세포들에 의해 서 f i b r o n e c t i n이 생성, 분비되지만 혈장 내에 순환 하는 f i b r o n e c t i n의 대부분은 간세포에서 생산된, disulfide bond에 의해서 결합된 dimeric protein 이다. 반면 insoluble fibronectin은 공유결합 형태 로 multimeric fiber의 내부에 부착되어 여러 조직 내에 분포하고 있으며, soluble form은 조직이나
세포 표면의 f i b e r에 incorporation 될 수 있어 insoluble, fibrous protein으로 그 형태를 바꿀 수 있다.
RA 환자에서 f i b r o n e c t i n은 혈장보다 관절액에 농도가 높고, fibronectin이 활막 조직에서 국소 생 성된다고 알려져 있다1 7 - 2 2 )
. 서론에서 이미 언급하였 듯이 염증성 질환인 R A에서 f i b r o n e c t i n이 활막 조 직에 국소 분포하는 것을 면역 형광법이나 효소 면 역법으로 확인할 수 있다. 면역 형광법을 이용한 몇
몇 연구8 - 1 0 )에서 비염증성 질환인 O A의 활막에 비해
서 R A의 증식된 활막 조직에 f i b r o n e c t i n이 더 많 이 침착되어 있다는 사실을 알 수 있고, Suzuki2 3 )는 R A의 활막 조직에 형광량이 많은 것은 활막 증식에 따른 활막 세포수의 증가로 설명하였다.
류 마 티 스 관 절 염 과 골 관 절 염 의 관 절 액 의 fibronectin 농도는 지금까지의 Fryand 등2 4 )과 Scott 등2 5 ), 그리고, Lecocq 등2 6 )의 연구에 의하면 보고마다 차이가 커서 R A는 2 3 4에서 1 1 5 0μg / m l , O A에서는 7 6에서 5 8 8μg / m l로 되어 있다. 이런 차 이는 측정 방법이나 관절액의 처리 방법이 다른데 이 유가 있다고 생각된다1 4 ). RA와 O A의 양자간에 유의 한 차이가 없다는 보고1 0 )도 있으나, 거의 모든 보고에 서 R A가 O A보다 높은데 이번 연구에서도 R A가 O A보다 높고 통계적으로 유의한 농도의 차이를 보이 는 결과를 보였다. 염증 반응에서의 f i b r o n e c t i n의 Table 2. Correlations of six parameters with fibronectin in 38 patients with RA
F i b r o n e c t i n D i s e a s e M o r n i n g R i t c h i e E S R C R P R h e u m a t o i d d u r a t i o n s t i f f n e s s i n d e x f a c t o r F i b r o n e c t i n 1 . 0 0 0 - 0 . 2 7 2 0 . 2 5 2 0 . 2 1 7 0 . 0 8 2 0 . 1 3 1 - 0 . 0 1 0 Disease duration 1 . 0 0 0 - 0 . 4 7 6 * - 0 . 1 5 6 - 0 . 0 3 9 0 . 2 6 3 - 0 . 1 1 9 Morning stiffness 1 . 0 0 0 0 . 1 7 4 0 . 0 0 2 0 . 0 1 7 0 . 2 3 2
Ritchie index 1 . 0 0 0 - 0 . 0 1 7 - 0 . 0 3 5 0 . 2 1 2
E S R 1 . 0 0 0 0 . 5 9 0 * * 0 . 3 2 9
C R P 1 . 0 0 0 - 0 . 0 0 5
Rheumatoid factor 1 . 0 0 0
Numbers are Pearson correlation coefficients RA : Rheumatoid arthritis
NS : not significant
ESR : Erythrocyte sedimentation rate CRP : C-reactive protein
*: p＜0.05 (2-tailed)
**: p＜0.001 (2-tailed)
역할에 관한 연구를 살펴보면, fibronectin이 c y t o k i n e과 거대 탐식세포의 결합을 증가시키고 거 대 탐식세포의 Fc 수용체의 발현을 촉진시켜 염증 부 위에서 대식세포의 부착과 화학주성을 증가시키므로 체내에서 그 수치가 증가하는 것으로 알려져 있고, 조직 파괴 상태에서는 내피 세포의 이동을 자극하여 신생혈관과 기저막의 재배치를 위하여 f i b r o n e c t i n이 증가할 수 있다5 )고 하였다.
이 외에도 S t e n m a n과 V a h e r i는 정상인의 각 장 기의 조직에서 f i b r o n e c t i n이 주로 상피 세포의 기저 막에 세포 측면 배열(pericellular array) 또는 성근 그물(loose meshwork) 구조로 분포하는 것을 발견 함으로써, fibronectin이 세포 상호간 및 기질과 세 포의 부착을 견고하게 하여 세포의 배치와 지지 등의 구조적 역할을 하고 있다고 제시하였다2 ). Scott2 7 )는 정상 조직과 달리 염증 조직에서 f i b r o n e c t i n이 섬유 소 침전물(fibrous deposit)과 같이 분포한 것은 응 고 과정의 factor XIII에 의해 f i b r o n e c t i n이 섬유소 와 결합하기 때문이고, 세포외 섬유소 침전물에서 섬 유소의 특정 조직 화학적 특성의 변화가 생기면서 조 기 조직화(early organization)가 일어나게 된다고 하였다. 그러나, 성숙된 교원질이 형성되는 장소에서 는 f i b r o n e c t i n이 검출되지 않기 때문에 자극을 받은 활막 조직에서 관절염의 관해 및 지속에 f i b r o n e c t i n 이 영향을 미치는 것으로 보았다2 5 ).
R A에서 관절액의 fibronectin 농도와 염증성 지 표를 비교한 보고에는 CRP, 총단백, 알부민, 섬유 소원과의 상관은 보이지 않고, RA에서의 류마티스 인자와도 상관이 없었다고 기술하고 있다2 2 ). 그러나, Carsons 등1 8 )은 관절액 중 백혈구수 와는 상관을 보 인다고 하였고 Lu-Steffes 등2 1 )은 C3와는 음의 상관 관계를, IgG와 t r a n s f e r i n과는 양의 상관관계를 보 인다고 기술하고 있다. Suzuki2 3 )는 CRP 및 E S R과 의 사이에는 유의한 상관을 보이지 않았다고 하였다.
본 연구에서는 질병이환 기간(r=-0.272, p=0.199), 조조강직 기간(r=0.252, p=0.359), ESR (r=0.082, p=0.711), Ritchie index (r=0.217, p=0359), CRP (r=0.131, p=0.550)와 류마티스 인자( r = - 0.010, p=0.963) 들과는 연관성과 유의성을 보이지 못하였다. 이것은 위에서 열거한 기존의 연구 결과와 일치하는 소견이었다. 이와 같이 여러 지표들이 상이 한 연관성을 보이는 이유로 각 지표들이 가지는 질병
활성도 반영의 특성(예; 각 지표마다 질병 활성도 반 영의 시기와 정도가 다름)의 차이, 질병 활성도 측정 에 대한 방법상의 문제점, 연구 대상 환자들의 질병 활성도 분포의 다양성 등을 들 수 있다.
본 연구에서 fibronectin 치가 질병 활성도를 정 확히 반영하지 못했을 것이라고 생각해 볼 수 있는 또 다른 이유로 본 연구의 제한점인 f i b r o n e c t i n의 i s o f o r m에 관한 고려를 하지 않은 점을 들 수 있다.
F i b r o n e c t i n은 extra domain A (EDA), extra domain B (EDB), 그리고 type III connecting sequence (IIICS)의 세 군데에서 a l t e r n a t i v e s p l i c i n g이 일어날 수 있어 단일 유전자로부터 다수 의 동종( i s o f o r m )이 만들어진다1 3 ). 비교적 높은 질 병 활성도 지표를 보인 예에서 fibronectin 치가 낮 았던 경우는 RA 환자들의 약 2 0 %에서 임상적으로 유의한 관절외 염증을 가지고 있기 때문이라고 생각 할 수 있다. 하지만 이것으로는 높은 f i b r o n e c t i n 치를 보이면서 낮은 질병 활성도 지표를 보인 경우 에 대한 설명이 부족하다. 이것은 본 연구가 t o t a l f i b r o n e c t i n의 농도만을 측정한 반면, Kazuo 등2 8 ) 연구에 의하면 E D A를 가지는 fibronectin iso- form (EDA-containing fibronectin)이 활막의 세포 증식과 변형 상태에 특히 연관이 있다는 증거 가 있어서 본 연구에서 측정한 total fibronectin 농도만으로는 정확한 질병활성도의 반영이 곤란할 것이라 추론할 수 있기 때문이다.
그리고 연구 대상의 범위가 슬관절에서 천자에 의 해 관절액을 얻을 수 있었던 환자에만 국한되어 슬 관절 침범 및 종창이 없었던 환자들이 제외된 점, 대 상 환자들이 그 동안 사용하였던 치료 약물의 영향 에 대한 고려를 하지 않은 점도 제한점이라고 볼 수 있다. 또한, 본 연구에서는 표본의 수가 적어 R A와 O A를 구분 지을 수 있는 관절액 total fibronectin 농도의 수치(cut point)의 설정 및 그 수치의 예민 도와 특이도에 대한 조사는 이루어지지 못하였다.
이상의 결과로 볼 때 RA 환자에서 관절액중 total fibronectin의 농도는 관절액 저류 환자에서 해당 관절의 활막의 증식 및 염증의 정도를 비교적 명확하게 알 수 있기 때문에 RA 환자의 관절액이 원발성 OA 환자의 그것과 병인론적으로 구별됨을 알 수 있었으나, 임상적으로는 R A의 활성도를 나타 내는 지표로 쓰일 수는 없다고 생각된다.
요 약
목적 : 류마티스 관절염에서의 염증 자극에 대한 활막 또는 관절액의 f i b r o n e c t i n에 관한 연구는 염 증 기전이나 R A의 병인을 규명할 수단이 될 수 있 다. 최근에 단클론성 항체의 개발로 체액중 t o t a l f i b r o n e c t i n의 측정이 가능하게 되어 R A와 O A의 관절액의 그 농도를 측정하였고, RA 환자를 대상으 로 하여 이 측정값의 임상적 가치를 살펴 보고자 하 였다.
방법 : 무릎 관절 종창을 보이는 RA 및 OA 환자 6 8명을 대상으로 하여 약 2 m L의 관절액을 채취하 고 total fibronectin을 단클론성 항체를 이용하여 측정하였고, RA 환자 3 8명을 대상으로 6가지 기존 의 질병활성도를 횡단면연구로 조사하였다.
결과 : 1. RA 환자와 OA 환자의 관절액내 t o t a l f i b r o n e c t i n의 농도( m e a n±S D )는, RA가 1 4 8 . 4±
7 2 . 6μg/ml, OA가 3 9 . 5±1 6 . 9μg / m l로 OA 환자에 비하여 RA 환자에서 유의하게 증가되어 있다 (p<0.001). 2. RA 환자의 관절액내 total fibro- n e c t i n의 농도는 질병이환 기간(r=-0.272, p=0.199), 조조강직 기간(r=0.252, p=0.313), ESR (r=0.082, p=0.711), Ritchie index (r=0.217, p=0.359), CRP (r=0.131, p=0.550), 류마티스 인자( r = - 0 . 0 1 0 , p = 0 . 9 6 3 )와는 유의한 연관성을 보이지 못했다.
결론 : 이상에서 RA 환자에서 관절액 중 t o t a l f i b r o n e c t i n의 농도는 OA 환자에서 보다 명확히 높 기 때문에 원발성 OA 환자의 그것과 병인론적으로 구별됨을 알 수 있었으나, 임상적으로는 R A의 활성 도를 나타내는 지표로 쓰일 수는 없다고 생각된다.
R E F E R E N C E S
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