Vol. 8, No. 3, September, 2001
류마티스 관절염 환자에서 항핵항체의 임상적 의의
동아대학교 의과대학 임상병리학교실, 내과학교실*
김경희・서대영・한진영・김정만・이성원*・정원태*
─A b s t r a c t─
Clinical Significance of Antinuclear Antibodies in Rheumatoid Arthritis
Kyeong Hee Kim, M.D., Dae Young Seo, M.D., Jin Yeong Han, M.D., Jeong Man Kim, M.D., Sung Won Lee, M.D.*, Won Tae Chung, M.D.*
Department of Clinical Pathology, Department of Internal medicine*, College of Medicine, Dong-A University, Busan, Korea
O b j e c t i v e : To evaluate the associations between clinical and laboratory para- meters and antinuclear antibodies (ANA) in rheumatoid arthritis (RA).
M e t h o d s : We determined functional status, disease duration, hemoglobin, platelet count, erythrocyte sedimentation rate, C-reactive protein, rheumatoid factor (RF), ANA, and antiperinuclear factor in 89 RA patients. ANAs were studied by indirect immunofluorescence using Hep-2 cells. The medical records of the patients were reviewed.
R e s u l t s : ANAs were detected in 30.3% of RA patients and 66.6% of ANAs were below the titer of 1:80. Nine patients had ANAs above the titer of 1:160, five of them had additional diseases besides RA. The ANA positivity was corre- lated only with the presence of RF. Two of the 5 ANA-positive patients without RF had thyroid disease.
C o n c l u s i o n s : Except for RF, no significant correlation was observed between clinical and laboratory parameters and ANA positivity, but ANA positivity appears to be associated with the general autoimmunity. It is needed to search
＜접수일 : 2001년 6월 9일, 심사통과일 : 2001년 8월 13일＞
※통신저자 : 김 경 희
부산광역시 서구 동대신동 3가 1번지 동아대학교 의과대학원 임상병리학교실
Tel : 051) 240-5324, Fax : 051) 255-9366, E-mail : labmed@damc.or.kr
서 론
핵 성분의 항원에 대하여 순환하는 자가항체를 검 출하는 것은 전신성 류마티스 질환 및 다른 자가면 역질환의 진단과 연구에 중요한 도구이다1 - 3 ). 항핵항 체를 검출하기 위해 많은 검사기법이 개발되었지만, 배양된 세포를 이용한 간접 면역 형광법에 의한 항 핵항체의 검출법이 가장 널리 사용되고 있다4 , 5 ). 항 핵항체는 전신성 홍반성 루푸스(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)과 같은 전신성 류마티스 질환의 진단을 위해 임상 검사실에서 널리 이용되고 있으며, 실제로 S L E의 경우에는 거의 9 9 %에 가까 운 민감도를 보인다6 ). 하지만, 항핵항체 검사의 전 신성 류마티스 질환에 대한 특이도는 낮아 전반적인 류마티스 질환에 대해서는 양성 예측도가 2 0 %를 넘 지 못한다7 ).
전신성 류마티스 질환의 하나로 전체 인구 중 유병 율이 0.5~1% 내외인 류마티스 관절염에 있어서 항 핵항체 발현은 지역 및 인종에 따라 다양하게 보고되 었는데, 미국내 한 인디언 종족의 류마티스 관절염 환자군에서는 항핵항체가 7 5 %양성율을 보인 반면8 ), 여러가지 면에서 독특한 서부 아프리카의 류마티스 관절염 환자군에서는 9 %의 양성율을 보였다9 ). 또 다 른 보고에서는 항핵항체의 유무가 류마티스 관절염의 임상적 중증정도와 상관성이 있다고 하였다1 0 ).
그러나 국내에서는 류마티스 관절염에서 항핵핵체 를 중심으로 임상적 특징 및 그 의의를 보고한 예가 미미하여, 저자들은 류마티스 관절염에서의 항핵항 체 유무와 임상적 및 검사실적 특징 사이의 상관관 계에 대해 연구하였다.
대상 및 방법
1. 대상 환자
2 0 0 0년 4월부터 2 0 0 1년 3월 사이에 동아대학교 병원 류마티스 내과 외래를 처음 방문하여 미국 류
마티스 학회의 분류기준1 1 )에 따라 류마티스 관절염으 로 진단 받은 8 9명의 환자를 대상으로 하였고, 중복 증후군의 증상을 보이는 경우는 대상에서 제외하였 다. 대상 환자 중 여성이 7 9예이었고, 평균 나이는 4 6 . 8세( 2 1 ~ 7 3세)이었다. 질병 이환 기간은 2개월 부터 3 0년까지(평균 4 . 8년)이었으며 항류마티스제제 로 hydroxychloroquine 84예, sulfasalazine 17 예, methotrexate 49예, gold compounds 1예, azathioprine 1예, bucillamine 15예에서 복용하 고 있었다.
2. 방법
8 9예의 환자를 대상으로 본원 류마티스 내과 외래 를 처음 방문하여 류마티스 관절염으로 진단 받았을 때의 기능적 상태를 미국 류마티스 학회의 기준1 2 )에 따라 평가하였고, 내원 당시 헤모글로빈, 혈소판 수, 적혈구 침강 속도(Erythrocyte Sedimentation Rate, ESR), C-반응 단백(C-reactive protein, C R P )를 측정하였다. 라텍스 응집법( R a p i T e xⓇR F , Dade Behring, Germany)으로 류마티스 인자 역 가를 검사하였고, 육안으로 관찰하여 확실한 응집이 있는 경우 반 정량 검사를 실시하였다. 항핵항체 검 사는 HEp-2 세포를 기질로 한 f l u o r o H E P- ANA(MBL, Japan)을 사용하여 1:40 희석 배수 에서 선별검사를 한 후 양성인 경우 형광 강도에 따 라 1 : 1 , 2 8 0까지 희석하여 역가를 정하였다. 항핵주 변인자(anti-perinuclear factor, APF)는 본원 외 래에서 치료 중에 ImmunoThink (Seoul, Korea) 사의 것을 이용하여 검사지침서대로 시행하였다. 류 마티스 관절염 외의 동반된 질환에 대해서는 후향적 으로 의무기록지를 통해 조사하였다.
3. 통계
항핵항체의 양성 여부에 따른 임상적 및 검사실적 특징의 차이 중 연속변수는 평균±표준편차로 표시하 였고 각각의 평균치의 차이에 대한 검정은 s t u d e n t’
s t-test 혹은 Wilcoxon scores test를 사용하였다.
other associated pathologic conditions for ANA positive RA patients without RF.
Key Words : Antinuclear antibody, Rheumatoid arthritis, Rheumatoid factor
범주형 변수의 차이에 대한 비교는 chi-square test 를 이용하여 유의성을 검정하였다. 통계분석은 윈도 우용 SPSS 8.0을 이용하여 분석하였고, p값은 0 . 0 5 보다 작은 경우 통계적으로 유의하다고 판정하였다.
결 과
총 8 9명의 류마티스 관절염 환자 중 항핵항체가 양성인 경우는 2 7예로 3 0 . 3 %를 차지하였다. 60세 이하인 7 3명 중 2 5예에서, 61세 이상 1 6명 중 2예에 서 항핵항체가 양성을 보여, 나이 증가에 따른 항핵 항체의 양성율은 유의한 차이가 없었다( p = 0 . 1 3 3 ) . 항핵항체 양성군과 음성군간의 임상적 특징은 T a b l e 1과 같으며, 항핵항체 음성군의 질병 이환 기간이 평 균 6 9 . 3개월로 항핵항체 양성군의 3 2 . 6개월보다 길 었지만, 통계적 유의성은 없었다(p=0.165). 항핵항 체 음성군에서 더 다양한 항류마티스제제를 사용하고 있었으며, 기능적 상태에 따라 분류를 하였을 때 항
핵항체 양성군와 음성군의 통계적 차이는 없었다(표 1, 2).
항핵항체 양성인 경우 형광 패턴은 s p e c k l e d형이 가장 많았고( 1 6예), 그 다음이 H o m o g e n o u s형, c y t o p l a s m형의 순이었고, 항핵항체의 역가는 전체의 6 6 . 6 %가 1:80 희석 배수 이하의 낮은 역가를 보였 다(표 3). 항핵항체 역가가 1:160 이상인 경우는 9예 로서 전체의 1 0 . 1 %를 차지하였고 이중 약 절반의 환 자(5/9, 56%)에서 류마티스 관절염외의 다른 동반된 질환이 있었는데, 폐렴 1예, 근골격계의 퇴행성 질환 3예, 자가면역성 갑상선 질환 1예이었다.
항핵항체와 검사실적 지표와의 상관 관계에 대해 분석한 결과 항핵항체와 류마티스 인자의 유무 사이 에는 통계적인 유의성이 관찰되었으나(p=0.033), 그 외 혈색소, 혈소판 수치, 적혈구 침강 속도, CRP, APF 등은 항핵항체와 상관관계를 보이지 않았다(표 4). 총 8 9명의 환자 중 류마티스 인자가 양성인 경우 는 5 8예로 6 5 . 2 %를 차지하였고, 류마티스 인자가 양 Table 1. Comparison of clinical characteristics between rheumatoid arthritis patients with and without
antinuclear antibody (ANA)
ANA +(n=27) ANA -(n=62)
F e m a l e : m a l e 25 : 2 54 : 8
Age(years, mean±S D ) * 4 4 . 6±10.4 4 7 . 8±1 3 . 4 Duration(months, mean±S D ) * * 3 2 . 6±39.5 6 9 . 3±91.3 Antirheumatic drug
antimalarials 27 5 7
sulfasalazine 2 1 5
methotrexate 1 5 3 3
gold compounds - 1
azathioprine - 1
bucillamine 1 1 4
steroid hormones 1 9 4 3
* p= 0.272 by Student’s t-test
**p= 0.165 by Wilcoxon Rank Scores
Table 2. Correlation between ANA and functional class in 89 patients with rheumatoid arthritis
Parameters ANA+ (n=27) ANA- (n=62) p - v a l u e *
Functional class I 1 9 2 7 0 . 1 2 4
I I 5 2 4
I I I 2 9
I V 1 2
* p-value by Chi-Square tests
성인 경우 중에서 항핵항체가 함께 양성인 1 6예 (16/22, 72.7%), 항핵항체가 음성인 2 8예( 2 8 / 3 6 , 7 7 . 8 % )에서 라텍스 응집 검사상 희석 배수가 1: 8 이상의 높은 역가를 보였다. 항핵항체가 양성이면서 류마티스 인자가 음성이었던 경우는 5예로 임상적 특 징은 표 5와 같으며, 2예에서 갑상선 질환이 동반되 어 있었다.
고 찰
최근 H e p - 2세포를 이용한 면역형광법에 의한 항 핵항체 검사시 2 0 ~ 6 0대군에서 1:40 희석 배수인
경우 3 1 . 7 %의 항핵항체 양성율을 보여 정상 성인군 에서 항핵항체가 순환하고 있다는 것을 확인시켜 주
었다1 3 ). 일반적으로 나이가 많은 고령층에서 노화의
한 과정으로 항핵항체가 높은 빈도로 발견된다고 알 려져 있으나1 4 ), Juby 등은 만성적으로 아픈 노인군 에서 항핵항체가 증가하고, 건강한 노령층에서는 젊 은 성인 대조군과 비교해서 항핵항체가 증가하지 않 으며 노인층의 자가항체의 임상적 의의를 평가하기 위해서는 동반된 질병의 유무를 살펴 보는 등 전반 적 건강 상태의 평가가 필요하다고 하였다1 5 ). 이처럼 항핵항체 검사는 그 검사를 실시함에 있어 판독과 해석에 있어 다양한 견해가 있지만, 관절염을 주소
Table 4. Correlation between ANA and laboratory parameters in 89 patients with rheumatoid arthritis Parameters A N A + ( n = 2 7 ) ANA-(n=62) p - v a l u e H e m o g l o b i n ( g / d l ) 1 1 . 7±1 . 1 1 1 . 6±1 . 5 0 . 8 6 4 * Platelet count(x103/㎣) 3 1 3 . 8±7 4 . 2 3 1 6 . 5±7 3 . 8 0 . 8 7 6 * E S R ( m m / h r ) 3 3 . 1±2 7 . 4 3 5 . 3±3 1 . 0 0 . 7 4 7 * C-reactive protein(mg/L) 2 4 . 2±4 2 . 0 3 4 . 0±4 5 . 5 0 . 3 4 6 *
Rheumatoid factor + ( n = 5 8 ) 2 2 3 6 0 . 0 3 3 * *
- ( n = 3 1 ) 5 2 6
Antiperinuclear factor +(n=15) 7 8 0 . 3 0 9 * *
Antiperinuclear factor - ( n = 2 6 )
8 1 8* p-value by Student’s t-tests
** p-value by Chi-Square tests
Table 5. Clinical characteristics of ANA positive patients without rheumatoid factor activity A g e S e x d u r a t i o n ( M o ) s t a t u s titer/pattern of ANA other clinical remarks
4 3 F 2 4 I 1:80 speckled -
4 4 F 3 6 I 1:80 speckled H y p e r t h y r o i d i s m
3 3 F 2 I 1:160 speckled -
3 1 F 3 6 I I I 1:160 speckled -
5 0 F 1 2 0 I I 1:320 speckled H a s h i m o t o’s thyroiditis Table 3. Staining pattern and titer of FANA in 27 FANA positive patients with rheumatoid arthritis
Titer of ANA Staining pattern
1 : 4 0 1 : 8 0 1 : 1 6 0 1 : 3 2 0 1:640 T o t a l ( % )
s p e c k l e d 1 8 3 4 1 6 ( 5 9 . 3 )
h o m o g e n o u s 3 2 5 ( 1 8 . 5 )
n u c l e o l a r 1 1 ( 3 . 7 )
c y t o p l a s m 1 1 2 ( 7 . 4 )
o t h e r s 2 1 3 ( 1 1 . 1 )
Total(%) 6 ( 2 2 . 2 ) 1 2 ( 4 4 . 4 ) 4 ( 1 4 . 8 ) 4 ( 1 4 . 8 ) 1 ( 3 . 7 ) 2 7 ( 1 0 0 . 0 )
로 내원하는 환자에게 주로 처방되는 검사이다4 , 7 , 1 6 ). 대칭적인 다발성 관절 침범 및 조조 경직을 특징 으로 하는 류마티스 관절염에서의 항핵항체의 발현 빈도는 보고자마다 차이가 있는데 대체로 조직절편 을 기질로 이용한 경우에는 약 25%, 배양된 세포를 이용했을 때는 5 5 %로 알려져 있다6 ). 본 연구에서의 항핵항체의 빈도는 3 0 . 3 %로 기존의 보고와 유사한 결과를 보였다.
류마티스 관절염에서 발견되는 혈청학적 표지자로 는 류마티스 인자가 대표적이며, 최근 항핵주변인 자, 항케라틴 항체, anti-filaggrin antibody 등이 활발히 적용되고 있다1 7 - 2 0 ). 항핵항체는 이와 같은 다 른 혈청학적 표지자와 상관관계를 보이는 경우가 있 어, Hajiroussou 등은 항케라틴항체가 양성인 경우 항핵항체가 유의하게 높은 빈도로 발견된다고 하였
으며1 8 ), 항호중구세포질 항체가 양성인 경우 항핵항
체가 의미있게 높게 발현된다는 보고도 있다2 1 ). 또 한, Aitcheson 등은 류마티스 인자의 약 5 0 %정도 가 세포내 핵 성분과 교차 반응을 보이며, 이러한 반 응의 상당수가 히스톤 단백에 기인한다고 하였다2 2 ). 본 연구에서도 항핵항체가 양성일 때 류마티스 인자 가 양성일 확률은 통계적으로도 유의성을 보였는데, 이것을 Aitcheson 등의 연구 결과에 비춰 본다면 류마티스 인자가 핵 성분과 교차 반응을 보여 그럴 것이라고 추정할 수 있겠다. 하지만 본 연구에서 가 장 흔한 형광양상은 s p e c k l e d형으로 히스톤 단백에 대한 교차 반응이 있을 경우 h o m o g e n o u s양상을 보 이는 것과는 일치하지 않은 소견이다. 오히려 류마 티스 인자가 음성이면서 항핵항체가 양성을 보인 경 우가 5예 있었는데 이들은 모두 s p e c k l e d형의 형광 양상을 보였고, 2명의 환자에서 갑상선 질환이 동반 되어 있었다. 이들 예에서 의무기록지를 검토한 결 과 갑상선 질환은 류마티스 관절염 진단시에는 없었 고, 경과 중에 발생하였었다. 항핵항체 음성군에서 갑상선 질환이 동반된 경우는 2예였으며, 현 등2 3 )에 의하면 류마티스 관절염 환자에서 항핵항체와 류마 티스 인자의 유무에 따라 갑상선 질환의 빈도에 차 이가 없었다고 한다. 하지만 류마티스 관절염 환자 에서 다른 동반된 자가항체 없이 최소한 1:160 이상 의 역가와 함께 뚜렷한 형광 양상을 보이는 항핵항 체가 있을 경우에는 류마티스 관절염과 함께 동반된 다른 질환이 있을 가능성을 염두에 두어야 할 것으
로 생각된다. 물론 건강 성인군에서도 항핵항체가 관찰되기 때문에 항핵항체의 유무가 병적인 상태를 반영한다고 할 수는 없다1 3 ). 그러나, Cordonnier 등에 따르면, 초기 류마티스 관절염 환자를 대상으 로 항핵항체를 비롯하여 항 R A 3 3항체, 항케라틴 항 체, 항핵주변인자등을 전향적으로 검사하였을 때 1 ~ 2년 정도 경과 중에 자가항체가 나타나는 빈도가 항핵항체의 경우에는 1 2 . 2 %로 다른 자가항체보다 높았으며, 반면에 나머지 세 자가항체는 질환의 초 기부터 순환하고 경과 중에 발현하는 빈도는 낮았다
고 한다1 7 ). Nishimura 등은 류마티스 관절염 환자
1 0 4명에서 항핵항체 양성율은 3 7 . 5 %로 보고하면서 관절의 염증 정도 및 치료약물과는 상관 관계가 없 지만, 질병 이환 기간에서 진단된 지 2년내 환자군 과 비교해서 2년 이상된 환자군에서 통계학적으로 의의있게 항핵항체 양성율이 높아 항핵항체가 만성 도를 판단하는 지표일 수 있다고 추측하였다2 4 ). 이는 질환의 경과 중에 항핵항체가 생성된다는 것을 간접 적으로 반영한다고 할 수 있겠다. 하지만 본 연구에 서는 질병 이환 기간과 항핵항체 사이에는 의의있는 상관성이 관찰되지 않았다.
류마티스 관절염에 있어 항핵항체 검사가 예후에 미치는 영향에 대한 연구에서 관절염 증상 발현 5년 내의 류마티스 관절염 환자에서 항핵항체가 양성인 경우 향후 종창 관절 수나 방사선학적으로 미란을 보이는 경우가 의의있게 증가했다고 한다1 0 ). 본 연구 에서는 항핵항체와 환자의 기능적 상태와 의의 있는 상관 관계를 보이지 않았고, 염증 상태를 반영하는 검사실적 지표들인 혈색소, 혈소판 수치, 적혈구 침 강 속도, CRP 등과도 상관관계가 관찰되지 않았다.
항핵항체는 전신성 류마티스 질환의 질병 표지자 로서 의의도 가지지만, 자가 면역 질환의 E S R이라 일컬어질 만큼 인체내의 자가면역성을 반영하는 척 도라고 할 수 있다1 6 ). 류마티스 관절염에서 실시되어 진 항핵항체 검사의 해석은 공존하는 다른 자가항체 들과 함께 되어야 하고, 특히 류마티스 인자가 음성 인 경우 항핵항체가 양성을 보인다면 동반된 질환의 유무에 대한 면밀한 임상적 관찰이 고려되어야 할 것으로 생각된다. 이번 연구는 질병 이환 기간이 다 양한 이질적인 환자군을 대상으로 항핵항체의 의의 를 연구하였지만 항핵항체의 생성기전에 대한 정확 한 이해가 부족하므로, 향후 초기 류마티스 관절염
환자에서 항핵항체의 유무가 류마티스 관절염 뿐만 아니라 전반적인 환자의 건강 상태를 판단하는 지표 로서의 의의를 가지는지 전향적인 연구가 필요할 것 으로 사료된다.
결 론
저자들은 8 9명의 류마티스 관절염 환자를 대상으 로 항핵항체의 임상적 의의를 분석해 본 결과 항핵 항체의 양성율은 3 0 . 3 %이었고, 66.6%에서 1 : 8 0이 하의 낮은 역가를 보였다. 9예에서 항핵항체의 역가 가 1:160 이상이었으며, 그 중 5예에서 류마티스 관 절염 외의 다른 동반된 질환이 있었다. 항핵항체가 류마티스 인자와는 상관 관계가 있었으나 다른 임상 적 및 검사실적 지표와는 상관성을 보이지 않았다.
류마티스 관절염에서 류마티스 인자와 같은 다른 자 가항체가 없이 항핵항체가 1:160 이상의 역가를 보 인다면 다른 동반된 질환이 있는지 면밀한 임상적 관찰이 필요할 것으로 사료된다.
R E F E R E N C E S
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