Dissolution and Transformation of Crystal Forms of Piroxicam

약학회지 제40권 제 5 호 513-^521(1996J

Yakhak Hoeji Vol. 40, No. 5

퍼록시캄 결정형의 용출과 형전환

손 영

덕성여자대학교 (Received July

텍휴 약학대학 10. 1996)

Dissolution and Transformation of Crystal Forms of Piroxicam

Young-Taek Sohn*

College of Pharm acy, DukSung W om en's U niversity, Seoul 132-714, K orea

Abstract— — The polymorphism of piroxicam was studied. Form I. II. Ill and monohydrate designated as Form IX were prepared by recrystallization from different solvents. Depending on the cooling rate of the piroxicam melt. Form IV. V. VI, VII and VIII were prepared. The crystal forms were characterized by DTA. TGA and UV spectroscopy. Their dissolution patterns were also investigated. During storage at ambient condition. Form VIII was transformed into Form I and it was accelerated by milling. The other crystal forms were also transformed into Form I by milling. Form 1 and Form IX were very stable.

Keywords □ Polymorphism. Monohydrate. Piroxicam, Recrystallization. Melt. Dissolution, Transfor­

mation. Milling. Compression, DTA. TGA.

괴 록 시 캄 은 관 절 염 등 에 많 이 사 용 되 는 비 스 테 로 이 드 성 소염진통제*■■와로서 괴 록 시 캄 의 결 정 다 형 과 수 화 물 에 대 하 여 는 계 속 연 구 되 어 왔 으 나 " 명 확 하 게 밝 혀 지 지 는 않 았 다 .

Mihalic 등^*은 2 개 의 결 정 형 과 1 수 화 물 이 존 재 한 다 고 보 고 하 였 고 , Kozjek 등^*은 무 수 물 과 1 수 화 물 의 용 즐 특 성 등 의 물 리 화 학 적 성 상 에 대 하 여 보 고 하 였 는 바 여 기 서 언 급 된 1 수 화 물 의 IR spectra 와 X 선 결 정 패 턴 은

Reck 등®의 보 고 와 는 달 랐 다 . KuhnertrBrandstaett- er 등 은 3 개 의 결 정 형 을 제 조 했 다 고 보 고 하 였 다 . Kim

등 ® 은 4 개 외 결 정 형 을 보 고 했 고 , Vrecer 등 ® 은 4 개 의 결 정 형 파 1 수 화 물 을 보 고 했 다 . 이 들 의 보 고 를 종 합 해 보 면 우 선 피 록 시 캄 의 결 정 형 이 몇 개 존 재 할 수 있 는 지 확 실 하 지 않 고 . 이 들 모 두 결 정 형 을 확 인 하 는 수 준 외 연 구 만 진 행 시 켰 을 뿐 결 정 형 들 의 용 출 특 성 에 대 한 연 구 가 이 루 어 지 지 않 았 고 결 정 형 들 간 의 전 환 여 부 가 연 구 되 지 않 았

• 본 논문에 관한 문의는 이 저자에게로 ( 전화) 02-901-8385 ( 팩스) 02-901-8386

다 . 일 반 적 으 로 결 정 형 둘 중 용 해 가 잘 되 고 용 해 속 도 가 빠 른 metastable form 이 유 용 한 것 은 사 실 이 나 열 역 학 적 으 로 보 아 metastable form 은 제 제 공 정 을 거 처 면 서

stable form 으 로 형 전 환 되 기 가 쉽 다 .*® 따 라 서 결 정 다 형 에 대 한 연 구 는 metastable form 의 확■인과 제 조 에 국 한 되 어 서 는 안 되 며 결 정 형 둘 간 의 형 전 환 에 대 한 연 구 가 이 루 어 져 야 만 의 미 가 있 다 .

따 라 서 저 자 는 피 록 시 캄 의 결 정 형 에 대 하 여 연 구 하 여 결 정 형 이 몇 개 존 재 하 는 지 를 확 실 히 하 며 이 둘 의 용 출 특 성 을 실 험 하 고 이 결 정 형 돌 이 보 관 중 에 전 환 되 는 가 의 여 부 및 형 전 환 에 미 처 는 제 제 공 정 의 영 향 을 실 험 해 보 고 자 하 였 다 .

실험방법

시약 및 기기 - 피 록 시 캄 은 ( 주 ) 한 국 화 이 자 에 서 기

증 받 아 사 용 하 였 고 증 류 수 는 Millipore M illi-Ro 15

W ater System 으 로 제 조 하 여 사 용 하 였 으 며 기 타 시 약

은 모 두 특 급 을 사 용 하 였 다 .시 차 열 분 석 기 set 로 는 일 본

514 손 영 텍

S h im a d zu 사외 DTA-50, TGA-50 과 Chromatopac C-R4A set 를 사용하였고 스웨 덴 Pharm acia LK B 사 의 U V /V IS spectrophotometer model Ultraspec III, 오스트리아 Reichert 사의 therm al microscope model Thermogaren H D 240, 영국 Apex 사의 ta- blet m achine Type 337, 영국 Perkin-Elmer 사의 Specamill, 영국 Apex 사의 dissolution tester Type DT 를 사용하였다 .

결정형들의 제조 - Form I ： 환류냉각기률 사용하

여 끓는 틀루엔에 용해시킨 후

°C 로 고정된 냉동실에

방치하고 석출된 결정돌을 여과한 후 30~40°C 로서 건

조시 켰다 .

Form II ： 환류냉각기를 사용하여 끓는 에탄올에 용 해시킨 후 실온에서 방냉하여

일 경과후 석출된 결정 듈을 여 과하여 실온건조시켰다 .

Form III ： 환류냉각기를 사용하여 끓는 에탄올에 용 해시킨 후 즉시 -80°C 의 deep freezer 에 넣어 석출된 결정들을 여과하여 실온건조시켰다 .

Form IV ： 가열속도 l(TC/m in 로 207°C 까지 가열한 후 실온까지 cooling rate 10°C/min 로 냉각시키고

exothermic peak 이상의 온도로 재가열하여 제조하였

다 .

Form V ： 가열속도 10°C/min 로 207°C 까지 가열한 후 실온까지 cooling rate 10°C/min 로 냉각시키고 0°C 로 고정된 냉동실에 5 분간 방처하고 exothermic

peak 이상의 온도로 재가열 하여 제조하였다 .

Form V I ： 가열속도 10°C/min 로 207°C 까지 가열한 후

°C 로 고정된 냉동실에 즉시 넣고

분간 방처하고 실온에서

시간동안 안정화시킨 후 exothermic

peak 이상의 온도로 재가열 하여 제조하였다 .

Form V II ： 가열속도 10°C/min 로 207°C 까지 가열 한 후 -30°C 로 고정된 deep freezer 에 즉시 넣고 10 분 간 방치하고 실온에서

시간동안 안정화시킨 후 ex-

othermic peak 이상의 온도로 재가열 하여 제조하였

다 .

Form V III ： 가열속도 10°C/min 로 207°C 까지 가열 한 후 -80°C 로 고정된 deep freezer 에 즉시 넣고

분 간 방처하여 초급속냉각 시킨 후 실온에서

시간동안 안정화시킨 루 exothermic peak 이상외 온도로 재가 열하여 제조하였다 .

Form IX ： 0.5 M N a O H 에 용해시키고 pH 4 가 될

때까지 d-HCl 을 점적한 후 석출된 결정을 실온 건조하

였다.이상 제조한 모든 결정둘은 상대습도 30~40 %외 P

O

데시케이터 내에서 보관하며 사용하였다 .

결정형들의 확인 - U V spectrophotometer 률 시•용 하여 파장 220~400nm 범위에서 scanning 하여 분해 되지 않은 동일물질임을 확인하였다 . 결정형들외 ther- m al behavior 를 therm al microscope 로 확인하였다 .

또한 DTA, TGA 를 이용하여 시차열 분석을 행하였으

며 sample 은 A1 pan 으로 sealing 하였으며 30~

230°C 의 온도범위에서 측정하였으며 가열속도는

10°C/min 였고 sam pling interval 은 1 sec 였다 . 용출시험 - 사별법으로 입자의 크기를 250~425 나 m 로 일정하게 하고 sample 250 m g 과 starch 100

m g 을 균등히 혼화한 후 타정하여 대한약전 용출시험 법

제

법 인 회 전날개법으로 시험하였다 . 시험 액으로는 증 류수 1000 m /룰 사용하였고 , 37±0.5°C, 150 rpm 외 동일한 조건에서

, 2, 5, 10, 15, 20, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90 분에 각각 1 m /의 시료를 취하고 미리 가온한 새로운 시험액을 동량 가하여 보중하였다 . 취한 시료는 적당히 희석시킨 후 시험액을 reference 로 하여 파장 357 이자에서의 U V 흡광도를 측정하여 머러

작성한 검량곡선 (r=0.999999 )으로부터 용출량을 산출

하였다 .

형전환시험

보관조건의 영향 - 데시케이터 안에 P

O

와 H

O 를 넣어 상대습도를 30 %와 100 %로 조성한 후 시료돌을

6

개월간 보관한 후 시차열분석을 행하였다 . 또한 실온 에 보관한 후 결정 형 의 번화를 관찰했다 .

분쇄의 영향 - 시료둘을 specamill 로 1, 2, 3, 4, 5,

6

, 7,

, 10, 12 시간동안 분쇄한 후 시차열분석을 행하 였다 .

타정의 영향 - 시료들을 1, 3, 5, 7, 9, 11X 10=*Kg ■ G • c m ''(G ； 9.8 m • sec ■사의 타정압을 10 초동안 가하 고 난 후 최소한의 에너지를 가하여 분쇄하고 시차열분 석을 행하였다 .

결과 및 고찰

결정형들의 학인 - 제조된 결정형둘의 분해여부를

알기 위하여 U V scanning 을 행한 결과 모든 form 에

서 U V pattern 에 하등의 변화가 없옴을 확인하였으며

따라서 분해되지 않았다는 것을 확인할 수 있었다 . 시관

120 150 180 210 240 temp ®c

Fig. 1

— DTA and TGA thermograms of Form I.

A ： DTA B ： TGA.

1 1 1 1 1 •----'—

3 0 6 0 9 0 120 150 180 210 240

te m p . °C Fig. 4

— DTA thermogram of Form IV.

A ： 1.heating 2. heating

3 0 6 0 9 0 120 ISO 180 210 240

te m p . °C Fig. 2

— DTA and TGA thermograms of Form II.

A ： DTA B ： TGA

180

ig. 5 — D T A

thermogram of Form

K- 1.heating B ： 2.heating

210 240

te m p . °c

찌 6 0 9 0 120 150 180 210 240

te m p . °C Fig. 3

— DTA and TGA thermograms of Form III.

A ： DTA B ： TGA

품 과 Form I 은 203" •성 05X} 에 서 endothermic peak

가 나 타 났 으 며 중 량 번 화 는 없 었 다 (Fig. 1). Form II 는

200°C 에 서 endothermic peak 가 나 타 났 으 며 중 량 번 화 는 없 었 다 (Fig. 2). Form III 은 19 T C 에 서 en ­ dothermic peak 가 나 타 났 으 며 중 량 번 화 는 없 었 다

(Fig. 3). Fig. 4, 5, 6. 7. 8 외 그 럼 에 서 위 의 D TA thermogram 은 1 차 가 열 의 양 상 이 며 이 렇 게 제 조 된

3 0 60 9 0 120 150 180 210 240

te m p . Fig. 6

— DTA thermogram of Form VI.

A ； 1. heating B ： 2. heating

m elt 틀 exothermic p eak 이 상 의 온 도 로 재 가 열 한 양 상 이 밑 의 D TA therm ogram 이 다 . Form IV 는

192°C 에 서 (Fig. 4). Form V 는 180°C 에 서 (Fig. 5), Form VI 는 173°<3 에 서 (Fig. 6). Form VII 은 165°C 에 서 (Fig. 7), Form VIII 은 156T) 에 서 (Fig. 8). 각 각

endothermic peak 룰 나 타 내 었 다 . 이 들 모 두 중 량 번 화 는 없 었 다 . Form IX 는 Fig. 9 에 서 보 듯 이 129°C 와

피록시캄 결정형의 용즐과 형전환 515

----T

1 1 1 1 1 1---- 1—

3 0 60 9 0 120 150 160 210 240

tem p. °c Fig. 7 — DTA thermogram of Form VII.

A ： 1. heating 2. heating

Fig. 8 — DTA thermogram of Form VIII.

A- 1. heating B ： 2. heating

Fig. 9 — DTA and TGA thermograms of Form DC.

A ： DTA B ： TGA

203°C 에 서 2 개 의 endothermic peak 를 나 타 냈 으 며

T G A 분 석 결 과 에 서 129°C 의 endothermic peak 는

5.148% 외 중 량 감 소 로 피 록 시 캄 1 분 자 당 물 1 분 자 의 비 인 5 .16% 와 거 의 일 처 하 므 로 1 수 화 물 로 확 인 되 었 다 .

Therm al microscopy 로 가 열 하 면 서 관 찰 할 경 우 모 든 걸 정 형 들 은 각 각 의 endothermic peak 의 온 도 에 서

10 20 30 40 5 0 60 7 0 80 90 100

Tiie (linj

Fig. 10 — Dissolution patterns of crystal forms of pirox­

icam in distilled water at 37°C.

A ： Form VII. B ： Form VI, C ： Form V, D ： . Form IV. E- Form III, F ： Form II. G ： Form I.

H ： Form DC

tem p.

Fig. 11 — Change of DTA thermogram of Form VIII aft­

er storage at room temperature.

A ： 1 day, B ： 2 days. C 4 days, D ： 6 days. E ： 8 days, F ： 11 days. G ： 15 days

손 영 텍

0

o

67

1P9AI0SSS

피록시캄 결정형의 용출과 형전환 517

용 융 되 었 다 . 룩 히 Form IV. Form V. Form VI.

Form VII, Form VIII 은 exothermic peak 의 온 도 에 서 재 결 정 되 는 것 이 확 인 되 었 다 .

용출시험 - 결 정 형 들 에 대 하 여 용 출 시 험 을 3 희 씩 행 하 고 그 평 균 치 를 Fig. 10 에 나 타 내 었 다 . Form VIII 은 매 우 불 안 정 하 여 용 출 시 험 을 할 수 없 었 다 .

90 분 까 지 외 누 적 용 출 율 로 보 아 Form I 은 19.6%.

Form II 는 23%, Form III 는 28.8%, Form IV 는 38.

9% , Form V 는 49.2%. Form V I 는 57%. Form VII

은 74 5% . monohydrate 인 Form IX 은 8 % 외 용 출 율 을 나 타 냈 다 . 이 결 과 로 보 아 수 화 물 은 무 수 물 보 다 서 서 히 용 출 되 고 용 출 량 도 적 었 다 .

형전환시험

보관조건의 영향 - 실 온 에 서 6 개 월 간 보 관 하 여 형 전 환 여 부 를 실 험 한 결 과 Form VIII 만 이 전 환 되 었 다 . Fig. 11 에 서 보 듯 이 157°C 외 broad 한 endothermic peak 를 나 타 내 는 Form VIII 이 15 일 만 에 204T )의

endothermic peak 를 나 타 내 는 Form I 으 로 전 환 되 는 것 을 확 인 할 수 있 었 다 . 이 로 써 Form VIII 이 매 우 불 안 정 하 다 는 것 을 알 수 있 었 다 . 상 대 습 도 30 % 와 100 % 외 보 관 조 건 에 서 외 보 관 은 형 전 환 에 다 른 영 향 을 미 치 지 않 았 다 .

분쇄의 영향 - 각 시 료 를 1. 2, 3, 4, 5, 6, 7. 8. 10.

12 시 간 동 안 분 쇄 한 후 D T A 와 T G A 측 정 결 과 를 Fig.

12 - 성 0 에 나 타 내 었 다 . Form I 은 12 시 간 분 쇄 해 도 형 전 환 되 지 않 았 다 (Fig. 12). Form II 는 8 시 간 분 쇄 한 결 과 endothermic peak 가 20(TC 에 서 204°C 로 이 동 된 것으로 보 아 Form I으로 전 환 되 었 옴 을 알 수 있 다

(Fig. 13). Form III 는 Form II 보 다 전 환 이 비 교 적 신

tem p. ®c Fig. 13 — Change of DTA thermogram of Form II after

milling.

A- Form II, 2.5hrs, C ： 4 hrs, D ： 5 hrs. E ： 7 hrs, F ： 8 hrs

Fig. 12 — Change of DTA thermogram of Form I after 12 hrs milling.

A ： Form I 12 hrs milling

te m p .

Fig. 14 — Change of DTA thermogram of Form III after milling.

A ： Form III. B ： 2 hrs, C- 3 hrs, D ； 4 hrs, E ： 4.

5 hrs F ： 5 hrs

518 손 영 텍

속 하 였 으 며 (Fig. 14). 19T"C 의 endothermic peak 가

196°C 와 200°C 의 endothermic peak 로 나 뉘 어 진 후 점 차 로 196T !의 endothermic peak 는 소 설 되 고 5 시 간 동 안 분 쇄 한 결 과 200°C 의 endothermic peak 가

204°C 의 endothermic peak 로 번 화 했 으 며 이 로 써

Form I 로 의 형 전 환 을 확 인 할 수 있 었 다 . Form IV 도

Fig. 15 에 서 보 듯 이 4 시 간 분 쇄 한 결 과 endothermic p eak 가 1 9 r C 에 서 203°C 로 이 동 되 어 Form I 로 서 서 히 전 환 됨 을 확 인 할 수 있 었 다 . Form V 는 192T ： 의

endothermic peak 가 새 로 생 기 고 18CTC 의 en- dothermic peak 는 소 실 되 고 192TI 의 endothermic p eak 가 보 다 고 온 쪽 으 로 이 동 되 면 서 열 량 외 증 7 }를 보 였 으 며 결 과 적 으 로 2 시 간 30 분 동 안 분 쇄 하 여

Form I 으 로 전 환 되 었 다 (Fig. 16). Form VI 도 175°C

의 endothermic peak 가 없 어 지 며 19(fC 의 en- dothermic peak 가 고 온 쪽 으 로 이 동 되 면 서 열 량 의 증 가 를 보 였 으 며 결 과 적 으 로 80 분 동 안 분 쇄 하 여 Form I 으 로 전 환 되 었 다 (Fig. 17). Form VII 은 166T ： 의 en - dothermic peak 가 166°C 와 IT T C 외 endothermic peak 로 나 뉘 었 으 며 193°C 의 endothermic peak 가 나

Fig. 16 — Change of DTA thermogram of Form V after milling.

A ： Form V. B ： 0.5hr, C ： Ih r , D ： 2 hrs. E ： 2.3 hrs F ： 2.5 hrs

Fig. 15 — Change of DTA thermogram of Form IV after milling.

h'- Form IV. 1 hr, C ： 2 hrs, D ： 3 hrs, E ： 3.5 hrs F ； 4 hrs

Fig. 17 — Change of DTA thermogram of Form VI after milling.

A ： Form VI. B ： 15min. C ： 30min. D ： 40min.

E ： 50min, F ； 65min, G ： 80min

피록시캄 결정형의 용출과 형견환 519

타 났 다 . 166°C 와 17 T C 외 endothermic peak 는 다 시

173°C 의 endothermic peak 로 합 쳐 지 고 열 량 외 감 소 를 보 였 다 . 193T) 외 endothermic peak 는 고 온 쪽 으 로 이 동 되 면 서 열 량 의 증 가 를 보 였 고 결 과 적 으 로 50 분 간 분 쇄 하 여 Form I 으 로 전 환 되 었 다 (Fig. 18). Form VIII 은 다 른 결 정 형 들 보 다 형 전 환 이 매 우 신 속 히 진 행 되 었 으 며 15T"C 외 endothermic peak 가 1 분 간 의 분 쇄 로 20(fC 로 이 동 했 으 며 2 분 간 의 분 쇄 로 Form I 으 로

Fig. 18 — Change of

thermogram of Form VII after milling.

A- Form

10min,

： 20min,

min, E ： 40min, F ： 45 min, G- 50 min

te m p . °C Fig. 19 — Change of DTA thermogram of Form VIII aft­

er milling.

A ： Form VIII, B ： 1 min, C ： 2 min.

temp. °c Fig. 20 — Change of DTA thermogram of Form DC after

12 hrs milling.

A ： Form DC 12 hrs milling

te m p . °C Fig. 21 — Change of DTA thermograms of crystal forms

after compression at constant pressure (11 x i t f K g G c m " )

A ： Form I. Form II. C ： Form III, D ： Form IV, E ： Form V. F ： Form VI, G- Form VII. H ： Form DC

전 환 되 었 다 (Fig. 19). 1 수 화 물 인 Form IX 은 12 시 간 분 쇄 해 도 형^전 환 이 일 어 나 지 않 았 다 (Fig. 20). 이 상 의 결 과 를 고 찰 하 면 지 속 적 으 로 많 은 에 너 지 를 가 하 는 분 쇄 공 정 에 서 는 Form I 과 1 수 화 물 인 Form IX 를 제 외 한 모 든 결 정 형 들 이 궁 극 적 으 로 Form I 로 전 환 되 었 다 .

타 정 의 영 향 - 각 시 료 를 1, 3, 5, 7, 9, 1 1 x 1 0 'Kg

■ G • cnf^ 의 타 정 압 을 가 한 후 최 소 한 의 에 너 지 를 가

하 여 분 쇄 하 고 시 차 열 분 석 을 행 하 여 Fig. 21 과 Fig.

손 영 텍

Fig. 22 — Change of DTA thermogram of Form VIII aft­

er compression at different pressure.

A ： Form VIII. B ： IxlO 'K g ■ G ■ cm 생 . C ： 2.5x lO'Kg-G-cm-"

22 에 나 타 내 었 다 . Fig. 21 에 서 보 듯 이 Form I. Form II. Form III. Form IV, Form V 는 타 정 에 의 하 여 형 전 환 이 일 어 나 지 않 았 다 . Form VI 는 타 정 에 의 해

19(fC 외 endothermic peak 가 새 로 나 타 났 다 . Form VII 은 타 정 에 의 해 188°C 외 endothermic peak 가 새 로 나 타 났 다 . Form IX 는 타 정 에 외 해 형 전 환 되 지 않 았 고 중 량 번 화 도 없 었 다 . Form VIII 은 실 온 보 관 과 분 쇄 의 경 우 처 럼 형 전 환 이 매 우 현 저 하 게 일 어 나 서

157°C 의 endothermic peak 가 없 어 지 고 197°C 의 en - dotherm ic p eak 가 나 타 났 으 며 203°C 의

dothermic peak 를 갖 는 Form I 으 로 전 환 되 었 다

(Fig. 22). 따 라 서 Form VIII 은 너 무 불 안 정 하 여 실 제 로 사 용 하 기 는 거 의 불 가 능 하 며 Form VIII 을 제 제 화 하 려 면 단 위 공 정 에 외 한 형 전 환 을 억 제 할 수 있 는 안 정 화 대 책 이 강 구 되 어 야 한 다 고 생 각 된 다 .

결 론

1. 피 록 시 캄 외 8 개 외 무 수 물 결 정 형 과 1 개 의 1 수 화 물 을 제 조 . 확 인 하 였 으 며 이 중 Form I, II. III. IX 는 용 매 로 부 터 재 결 정 하 였 고 Form IV. V. VI. VII, VIII 은

m elt 로 부 터 냉 각 속 도 를 달 리 하 여 제 조 하 였 다 .

2. 이 들 에 대 한 용 출 시 험 결 과 용 출 속 도 는 Form VII ) Form VI > Form V ) Form IV ) Form III) Form II > Form I > Form IX 의 순 서 였 다 .

3. 보 관 조 건 과 분 쇄 . 타 정 등 의 제 제 공 정 이 각 결 정 형 들 의 안 정 성 에 미 처 는 영 향 을 실 험 한 결 파 실 온 보 관

중 Form VIII 은 Form I 로 전 환 되 었 으 며 온 도 와 습 도 는 형 전 환 에 하 등 영 향 을 미 처 지 않 았 다 . 연 속 적 으 로 많 은 에 너 지 롤 가 하 는 분 쇄 공 정 중 에 Form II, III. IV.

V. VI. VII, VIII 은 Form I 으 로 견 환 되 었 고 Form I 과

Form DC 은 보 관 중 이 나 분 쇄 . 타 정 으 로 인 하 여 전 환 되 지 않 는 매 우 안 정 한 결 정 형 이 었 다 .

감사의 말씀

본 연 구 는 덕 성 여 자 대 학 교 연 구 비 지 원 에 의 하 여 이 루 어 졌 으 며 이 에 감 사 드 럽 니 다 .

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