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Comparison of the Activities of Novel beta-Lactamase Inhibitors, 6-Exomethylene Penamsulfones, with Other beta-Lactamase Inhibitors as Combined with beta-Lactam Antibiotics (I)

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(1)

약학회지 제41권 제 4 호 462-472(1997) Y akhak Hoeji Vol. 41. No. 4

6위처 엑소 메철렌 치환 페남계 베타락타마제 억제제의 베타락탐항생제와 병용시 활성비교(I)

박계환

* •

김기호

김미영

임채욱

임철부

중앙대학교 약학대학

(Received A p ril 14, 1997)

C o m p a r i s o n o f t h e A c t i v i t i e s o f N o v e l P - L a c t a m a s e I n h i b i t o r s , 6 - E x o m e t h y l e n e P e n a m s u l f o n e s , w i t h O t h e r p - L a c t a m a s e

I n h i b i t o r s a s C o m b i n e d w i t h p - L a c t a m A n t i b i o t i c s ( I )

Kye Whan Park*, Ki Ho Kim, Mee Young Kim, Chae Uk Im and Chul Bu Yim

College o f Pharmacy, Chung-Ang University, Seoul 156-756, Korea

Abstract— In this approach, the antimicrobial activities of the compounds were compared with the p- lactam antibiotics against p-lactamase producing strains in vitro, Heterocyclyl exomethylenepenam derivatives were several numbers of 6-exomethyIenepenam sodiums (CH1240. CH1245. CH1250. CH2140.

CH2145. CH2150). The inhibitory concentraion assay of six compounds were compared with clavulanic acid, sulbactam, tazobactam. Clavulanic acid, sulbactam and tazobactam are used as inhibitors of a variety of plasmid-mediated p-lactamases. In vitro p-lactamase inhibitory assay. CH1240 and CH2140 were more active than clavulanic acid, sulbactam and tazobactam against P-lactamases overally. And in vitro comparative antimicrobial susceptibility test of six inhibitors were performed with mixed forms of ampicillin. cefotaxime, amoxicillin, ticarcillin, piperacillin, cefoperazone against P-lactamase pro­

ducing 31 species strains. Consequently CH2140 and CH1240 among the six cmpounds enhanced the activity of the P-lactams for 31 p-lactamase producing strains.

Keywords □ 6-Exomethylenepenam sodiums, antimicrobial activies, p-lactamace inhibitors.

Penicillin외 항균작용이 발견된 이후 수많은 p-lac- tam 구조롤 모 핵으로 하는 penicillin 및 cephalos- porin 계의 항생제가 개발되어 각중 감염 성 질환의 치료 에 이용되어 왔다. 이 후 penicillin에 대한 내성을 펄두 로 . 지금까지 수많은 임상 내성균과 새로운 항생제들과 외 경쟁이 계속되어 왔다.

p-Lactam 항생제에 대한 세균내성기전은 일반적으 로 세균의 PBP(penicillin~binding protein)외 변형 에 대한 내성. 세균막의 불투과성에 대한 내성획득 동이 다 . 또한 세균이 생성하는 (Hactamase에 의 한 항생제 외 버활성화로 내성을 획득하게 되는 경우둘로 말할 수

" 본 논문에 관한 문의는 이 저자에게로 ( 전화) 02-820-5601 {팩스) 02-816-7338

있다

1 4. 7. 29)

Streptomyces clavuligerus<^]^] 분리한 clavulanic acid를 펄두로 sulbactam, tazobactam등이 개발되 어. 이를 amoxycillin, ticarcillin, ampicillin. ce­

foperazone, piperacillin 등 기존항생제와 병용투여되 어 P~lactamase생성 내성균주의 치료에지금까지 사용 되고 있다. 이 p-lactamase inhibitor돌은 공통적으로 항균력은 약하지만 p-lactamase에 대해서는 강한 친 화력을 가져 suicide inhibitor로 역할을 한다. Cla­

vulanic acid가 p-lactamase외 촉매중심에 잘 맞아 효소 serine O H 기와 p-lactam carbonyl bond 사이 에 acyl반응이 일어나게 되어 p-lactam ring을 열게 되는 것이다.^ ® ®

새로운 연구보고둘은 억제능이 보다 향상된 새로운 억

(2)

CH1240 CH1245 CH1250 CH2140 CH2150 Clavulanic acid Sulbactam Tazobactam

Table I — In vitro enzyme inhibitory activity of six compounds (ICsot 냐 g/m/)______________________

Pen- Pen- Pen- Pen-

enzyme . .... .

— X icillinase icillmase icillinase iciliinase compounds \

® was not inhibited at more than 100 M-M Sigma catalogue에 표시 된 효소률 말함.

하였다. pe nicillinase IIK S ig m a catalog ue P4399, from Enterobacter cloacae, s u b s tr a te /C E R ) . p e n ­ icillin ase IV : T E M 2 enzym e (S ig m a catalog ue P 3553, B oehringer 663441, from Escherichia coli 205 T E M R ^/566, s u b s tra te /P C G ) 및 p e n ic illin ase II (S sig m a catalogue P6018 from Bacillus cereus), p e n ic illin ase I (S igm a catalogue P0389 from Ba­

cillus cereus, s u b s tr a te /P C G ) 으로 이때 p e n ­ icillin ase I, II. Ill, IV 는 S ig m a c a talo g u e 에 기록된 내용이다. c lav u lan ic acid (S m ith k lin e B e echam C o .). s u lb a c ta m (P fizer K ore a 에서 제공받옴).

C u v e tte (q u a r tz ,U S A ), M u e lle r H in to n bro th (D ifco .F rance), m e m b ra n e filter p ap er(0 .2 jim . 22 m m : G ilm a n , U .S .A .) 등도 사용하였다.

P-LACTAMASE INHIBITOR - 중앙대학교 약학 대학 유기제약실에서 합성한 것을 사용하였다. C H 1240(Z. CigHisOzNsSsNas). C H 1250(E . C M i s O7 NsSsNas). C H 1245(C i8H ,509N 5S 2N a 2). C H 2140 (Z.

C20 H19O7N5 SsNa). C H 2150(E, CsoHigCXNsSsNa), CH2145(C2o H i

9 0 9

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2

N a )로 6-exom ethylene pe- n a m s u lfo n e s s a lt 형 유도체둘로 열에 약하고 미백색 고체이다.

균주 - 표준균주는 국립보건원에서 분양받아 사용하 였고. p-lactam ase 생산균주 31 종은 L G 화학에서 제 공받아 사용하였다 (Table II) .

효소정량실험 - penicillinase III, penicillinase IV

: T E M 2 enzym e 및 penicillinase II, penicillinase I 에 대한 억제효과를 50% 억제 농 도 로 측정하였다. 50%

억제 농도 측정은 순수한 생화학적 관점에서 in vitro 억 제정도값을 알기 위해 p-lactamase in h ib ito r 의 활성을 제제를 개발하기 위하여 페니실린 골격에 2위치와 6위처

에 여러 가지 치환기를 붙여서 가능성을 타진하게 되었 다 9^

10

) 1984 년에 Taiho 사와 S ynphar 사의 연구진은 2 위처에 t r i a z o l e 고 러 를 도 입 한 Y T R - 8 3 0 (Tazobactam ) 억제제를 합성하였다.^^* Tazobactam 은 다양한 폴라스미드 매개형 베타락타마제 (TEM . TEM- 2, 0XA-3. S H V ) 를 저해하고 기존 p-lactam 항생제와 병용하여 억제성을 비교하여 우수한 억제제임이 판명되 었다 9.

10

.21.23.25.28 - 29) 또한 0(7)-exomethylene p e nam 구 조와 penem 구조가 P-lactamase 를 효과적으로 불활성 화 시킴이 밝혀 졌다. R1 이 heterocycle 을 갖는. 톡히 1, 2,3-triazole 유도체인 penem 류들이 효과가 큰 것으로 나타났다. BRL-42715. CP-65.375, CP-68148, SYN- 139 등이 최근 개발되어진 신물질들이다."

본 실험에서는 T E M 같은 광역 s p e c tru m 의 P-lac- ta m a s e 에 높은 억제작용을 나타내어 베타락탐항생제 내성균 감염중 치료에 탁월한 효과를 보여주는 py­

ridine 유도체 및 다양한 헤 테로사이 클을 치환시 켜서 6- exom ethylene p e n a m 계열 화합물을 합성시켜 기존 p-lactam ase in h ib ito r 보다 우수한 효소억제효과를보 여 주는 신규화합물을 개발하기 위해 새로이 합성된 6- exom ethylene p e nam su lfon e derivatives 6 중에 대 하여 약효검색의 기초자료를 얻고자 p-lactam ase 를 생산하는 균주를 대상으로 상용되고 있는 p-lac­

ta m a s e in h ib ito rs 와 in vitro 항균력 활성울 비교실험 하였다. 이때 사용한 내성균주는 주로 그람옴성 p la ­ sm id 매개성 세균돌로 T E M , S H V , P S E 등을 생산하 는 균들에 대한 상대적인 병용효과를 비교하고자 하였 다 8) 후보물질과 기존 p-lactam의 흔합비율을 고정하 고 2배썩 희석된 비율로 결과를 나타내었다.""

기존 p-lactamase in h ib ito r 를 대조약물로 하여 우 수한 후보물질을 설계하여 합성한 후보물질의 활성을 비교하여 우수한 후보물질을 발견하고자함이 본 연구 외 목적이다. 수중외 6-위치 엑소 메칠렌 치환 페멤계 베타락타마제 억제제 후보물질 enzym e assay 와 irJ vitro p-lactam ase assay 와 항균활성 실험을 실시하여 그 일련성을 살펴서 기존억제제와 비교틀 통해 유익한 약러활성자료을 얻고자 하였다.

실험방법

실험재료 시약 - 효소는 S ig m a 에서 구입하여 사용

Vol. 4 1 No. 4, 1997

페남계 베타락타마제 억제제의 vitro 활성비교

200 20 10 2000 No"'

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cloacae . vulgaris . aeruginosa . aureus E. coli E. coli E. coli

E.

coli E. coli E. cloacae K. aerogenes K. aerogenes H. influenza

E.

clocae

1 3 1 2 MU901/Rms 213

ML1410RGN 14 ML1410RGN 238 ML1410RGN 823

GN 7471 GN 76 GN 918 MS 15009/1258

1193E 3455E 3739E 3459E 2639E 1194E 1976E 1082E 1788E P99

TEM-1 OXA-1 TEM-2

FEC-1

TEM-1 TEM-3 TEM-5 TEM-7 TEM-9 CHR IND+VE

SHV-1 K1 + TEM-1

P99 Table I I — p-Lactamase producing strains^*__________ ___________

No strain (Hactamase type group

464_________________________________ 박계환 ■ 김기호 ■ 김미영 ■ 임채욱 ■ 임철부_________________________________

otherdl species) ; unknown p-lactamase producing strains

> 한미약품에서 얻은 자료로 주로 t e m 류이다.

비교하기 위해 보통 IC50 라고 하는 효소정량을 실시하였 다.® 기질은 (Hactam 함유 약물(penicillin G, am­

picillin, cephaloridine etc.)에 해당하는 것을 선택하였 다. p-lactamase inhibitor외 활성은 UV/Vis Spec- trophotometer틀 이용하여 특정 P-lactamase에 외해 기질이 가수분해되는 것을 50% 억제하는 억제제의 농도 ICso 값을 구하여 평가하였다. 억제제는 0,01부터 100 HM(최중농도)까지 5가지 농도로 사용하였다. 효소와 억 제제 일정량을 큐벳에 넣고 30T: 10분방치후 기질을 넣 고 일정 영역에서 흡광도를 구한다. 검량선에서 ICso을 구하였다.

항균력실험 - 안정한 베타락타마제 특히 TEM같은

광역외 p-lactamase에 높은 억제력을 나타내어 베타락 타마제 생성균 감염증 치료에 탁월한 효과를 보여 주는 6-exopenam계열의 새로운 p-lactamase 억제제 후보 물, 6증외 합성물에 대하여 기존 항생제와 병용시. 상용 되고 있는 베타락타마제 억제제와 대조하여 in ui'fro에서 상대적인 항균력을 비교하였다. 실험에 쓰인 내성균주는 주로 그람(-)plasmid메개성 세균들로 TEM, SHV, PSE등을 생산하는 균들이었다. 본 실험에서는 억제제 와 항생제의 흔합비율을 고정하고 2배희석법으로 희석 하여 걸과를 나타냈다. 항균시험은 National Com­

mittee for Clinical Laboratoiy Standard(NCCLS) 의 "Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria" 의 규정에 따라 액체배지희석법으로 실시하였 다. p-lactamase inhibitor(sulbactam, clavulanic acid) 와 p-lactam 항생제외 혼합용량비로 하여 최증농 도가 1.00 mg/m/가 되게 하였고 합성된 시료도 p-lac- tam항생제률 흔합하여 1.00 mg/m/정도로 맞추었다.

균주는 10® CFU가 되도록 하고서 10"까지 희석하여 100 썩 접종하였다. 세균외 접종은 cation sup­

plemented Mueller Hinton broth로 표준 2배희석법 으로 행하였다. 완성된 well plate는 35~37°C에서 16~24시간 배앙하였다. 배양 후 육안으로탁도를 살펴 서 생존력을 조사하고, 균외 성장이 억제된 최소한의 농 도를 MIC(Minimal Inhibitory Concentration)로 하였다.^^*

실 험 결 과 및 고 찰

효 소 정 량 (IC,,)- 합성된 화합물중 CH2140. CH 1240등외 IC,

5

o은 penicilinase IV enzyme 에 대하여 대조약물인 tazobactam이 30 Hg/m/ 보다 높은 활성 으로 보이는 각각 10, 8 ng/m/로 우수한 억제능을 보였

/. Pharm. Soc. Korea M M M

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C. freundi NIH10018

E. cloacae 11

E. cloacae 30

E. aerogenes 37

K. pnemoniae F11035

S. marcescens 1

S. marcescens 3

P. vulgaris 20

M. morganii 1

M. morganii 2

P. aeruginosa F0013

P. aeruginosa 5164

P. aeruginosa 6390

A. calcoaceticus S21

E. coli ML4901/Rms 213

E. coli ML4901/RNG 14

E. coli ML4901/RNG 238

E. coli ML4901/RNG 823

E. cloacae GN 7471

P. vulgaris GN 76

P. aeruginosa GN 918

S. aureus MS 15009/1258

E. coli 1193E

E. coli 3455E

E. coli 3739E

E. coli 3457E

E. coli 2639E

C. diversus 2046E

E. cloacae 1194E

K. aerogenes 1976E

K. aerogenes 1082E

H. influenzae 1788E

E. cloacae P99

4.00 64.00

4.00 64.00

4.00 64.00

페남계 베타락타마제 억제제외 in 활성비교 465

Table I I I ~ Antimicrobial susceptibility

p-Lactamase producing strain

Antibiotics

M inim al Inhibitory Concentration(|xg/m/)

CFT CFT+

SAM

CFT+

CH1240

CFT+

CH1245

CFT+

CH2140

CFT+

CH2145

CFT+

D M S O

Sample : Sulbactam-Na(SAM). Cefotaxime-Na(CFT). CH1240. 1245. 2140. 2145, DM SO

다. P enicillinase I I I 에 대하여도 CH2140. CH 1240 의 ICso가 각각 200, 100 |ig/m/ 이고 ta zo b a c ta m 은 300 를 나타내었다. P e nicillinase I I 에 대해서는 대 조약물에 비해 낮은 활성을 보였다. CH1240. C H 1245. CH2140, CH2145 는 대부분 높은 활성을 보여 주었으나. CH1250, CH 2150 은 거외 활성을 보여 주지 못하였다. (Z ) 형이 ( E ) 형에 비해 효과가 우수하게 나타 났다 (Table I) .

In vitro 항균력 - s u lb a c ta m 과 버교시 P-lactam 항생제로 cefotaxim e 을 병용사용할 때에는 CH1240.

CH 2140, CH 1245, C H 21 45 가 5 증. 3 종 , 2 종외 균주 에서 s u lb a c ta m 에 비해 우수한 효과 (4 배이상)를 보 였다 (T able III). A m p ic illin 을 병용 사용한 경우는 C H 2140. C H 12 40 이 각각 4 종 , 1 종에서 s u lb a c ta m

보다 우수한 효과를 보였 다 (T able IV ). C e fo p e ra - zon e 을 병용한 경우에는 C H 2140, C H 1 2 4 0 , C H 2145 가 각각 2 중외 균주에 대해 s u lb a c ta m 보다 우수 한 효과를 나타냈다 (T able V ). C la v u la n ic a d d 와 비교시 ce fotax im e 과 병용한 경우에는 C H 1 2 4 0 , C H 1245. C H 2140, C H 2 1 4 5 가 각각 5 중 . 4 중 , 5 중 , 7 증외 균주에서 c la v u la n ic a c id 보다 우수한 효과를 나타냈다 (T able V I). A m o x ic illin 를 병용한 경우에 는 (T able V II) C H 1240. C H 2 1 4 0 가 4 중 . 1 중의 균 주에서 c la v u la n ic a c id 보다 우수한 효과를 보 였 다 . p - la c ta m 항생제로 tic a r c illin 을 병용한 경우는 C H 1240, C H 2 1 4 0 이 각각 3 종 . 1 종의 균주에서 cla- v u la n ic acid 보다 우수한 효과를 보였다 (T a b le V I I I ) . T a z o b a c ta m 과의 비교에서는 p - la c ta m 항생

Vol. 41, No. 4, 1997

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2. E. cloacae 11 128 4.00 64.00

3. E. cloacae 30 - - -

4. E. aerogenes 37 8.00 4.00 2.00

5. K. pnemoniae F11035 8.00 8.00 2.00

6. S. marcescens 1 8.00 8.00 4.00

7. S. marcescens 3 128 128 128

8. P. vulgaris 20 4.00 128 >128

9. M. morganii 1 - - -

10. M. morganii 2 8.00 2.00 2.00

11. P. aeruginosa F0013 2.00 8.00 2.00

12. P. aeruginosa 5164 8.00 4.00 >128

13. P. aeruginosa 6390 2.00 8.00 16.00

14. A. calcoaceticus S21 4.00 4.00 8.00

15. E. coli ML4901/Rms 213 4.00 128 2.00 16. E. coli ML4901/RNG 14 16.00 4.00 2.00 17. E. coli ML4901/RNG 238 8.00 4.00 4.00 18. E. coli ML4901/RNG 823 4.00 4.00 4.00

19. E. cloacae GN 7471 4.00 4.00 4.00

20. P. vulgaris GN 76 8.00 4.00 128

21. P. aeruginosa GN 918 4.00 4.00 8.00

22. S. aureus MS 15009/1258 64.00 4.00 4.00

23. E. coli 1193E 128 32.00 4.00

24. E. coli 3455E 8.00 8.00 4.00

25. E. coli 3739E 8.00 4.00 2.00

26. E. coli 3457E 8.00 8.00 4.00

27. E. coli 2639E 8.00 4.00 128

28. C. diversus 2046E 128 32.00 4.00

29. E. cloacae 1194E 16.00 4.00 4.00

30. K. aerogenes 1976E 16.00 4.00 2.00

31. K. aerogenes 1082E 128 >128 128

32. H. influenzae 1788E 32.00 128 >128

33. E. cloacae P99

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8.00 8.00 2.00 2.00 8.00 8.00 128

4.00 4.00 1.00 1.00 8.00 8.00 16.00

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4.00 4.00 8.00 4.00 8.00 1.00 8.00

8.00 8.00 64.00 32.00 4.00 32.00 64.00

8.00 8.00 16.00 8.00 4.00 8.00 16.00

J. Pharm. Soc. Korea 6

E. cl E. cl E. ae

K. p\

S. m S. m 8. P. Vi 9. M. r _0. M. r P. at P. at 3. P. at 4. A. a

Sample : Sulactam-Na(SAM). AmpiciUin-Na(AMP). CH1240, CH1245. CH1250. CH1250. CH2140, CH2145. CH2150

Table V ~ Antimicrobial susceptibility

p-Lactamase producing strain

Antibiotics

Minim al Inhibitory Concentration(^g/m/)

CFT+ CFT+ CFT+ CFT+ CFT+ OPT+ CFT+

CLA CH1240 CH1245 CH1250 CH2140 CH2145 CH2150 CFT

박 계 환 • 김기호• 김미영• 임채욱• 임철부

Table I V ~ Antimicrobial susceptibility

p-Lactamase producing strain

Antibiotics M inim al Inhibitory ConcentrationCM^g/m/)

AMP AMP +

SAM

AMP+

CH1240

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AMP+

CH1250 AMP+

CH2140

AMP+ AMP+

CH2145 CH2150

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5164 6390 S21 ML4901/Rms 213

ML4901/RNG 14 ML4901/RNGe 238

ML4901/RNG 823 GN 7471

GN 76 N 918 MS 15009/1258

1193E 3455E 3739E 3457E 2639E 2046E

>128

>128 64.00

NIH10018 2.00 2.00

64.00 C. jreundt

E. cloacae E. cloacae E. aerogenes K. pnemoniae S. marcescens S. marcescens P. vulgaris M. morganii M. morganii P. aeruginosa P. aeruginosa P. aeruginosa A. calcoaceticus E. coli E. coli E. coli E. coli E. cloacae P. vulgaris P. aeruginosa S. aureus E. coli E. coli E. coli E. coli E. coli C. diversus E. cloacae K. aerogenes K. aerogenes H. influenzae

£. cloacae

E. coli ML4901/RNG 238 E. coli ML4901/RNG 823 E. cloacae GN 7471 P. vulgaris GN 76 P. aeruginosa GN 918 S. aureus MS 15009/1258

E. coli 1193E

E. coli 3455E

E. coli 3739E

E. coli 3457E

E. coli 2639E

C. diversus 2046E

E. cloacae 1194E

K. aerogenes 1976E K. aerogenes 1082E H. influenzae 1788E

E. cloacae P99

Sample : Clavulanicacid-K(CLA). Cefotaxime-Na{CFT), CH1240. CH1245, CH1250, CH2140, CH2145, CH2150

* 균주에 따라 2*'~3회 실시 함.

Table V I~ Antimicrobial susceptibility

p-Lactamase producing strain

Antibiotics

M inim al Inhibitory Concentration(|ig/m/)

AMX+ AMX+ AMX+ AMX+ AMX+ AMX+ AM X+

CLA CH1240 CH1245 CH2150 CH2140 CH2145 CH2150 AM X

페남계 베타락타마제 억제제외 in vitro 활성비교 467

Table V -- Continued

p-Lactamase producing strain

Antibiotics

M inim al Inhibitory Concentration(|i.g/m/)

CFT+ CFT+ CFT+ CFT+ CFT+ CFT+ CFT +

CLA CH1240 CH1245 CH1250 CH2140 CH2145 CH2150 CFT

Sample : Amoxicillin, Clavulanic acid. CH1240, CH1245, CH1250, CH2140, CH2145, CH2150

Vol. 41, No. 4, 1997

1.00 ,28

2.00 ,28 .28 28 28 28 28 64.00 64.00 4.00 28 28 28 64.00 28

2.00 28

2.00 28 28 28 28 28

4.00 4.00 28 28 28

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수치

Table  I —  In  vitro  enzyme  inhibitory  activity  of  six  compounds (ICsot  냐 g/m/)______________________
Table  I I I ~ Antimicrobial susceptibility
Table  I V ~  Antimicrobial susceptibility
Table  V I~  Antimicrobial susceptibility
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참조

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