비만치료를 위한 기초실험분야에서의 새로운 타겟
New Therapeutic Targets for Obesity Treatment in Basic Medical Science
이성규
을지대학교 의과대학 생화학-분자생물학교실 및 을지대학병원 내분비내과
Seong-Kyu Lee
Department of Biochemistry-Molecular Biology, School of Medicine, Eulji University and Department of Internal Medicine, Eulji University Hospital
요 약
체지방은 항상성을 유지하면서 조절되는 경향이 있기 때문 에 에너지 섭취 혹은 에너지 소비 한 쪽의 변화는 보상적인 적 응으로 다시 저항에 직면하게 된다. 따라서 체중 조절 메카니 즘의 여러 곳을 타겟으로 하는 복합적인 요법이 이러한 저항 을 극복할 수 있을 것이다. 이러한 복잡한 체중 조절 메카니즘 에서의 비만 치료의 타겟으로 연구되어, 많은 관심을 받고 있 는 최신 기초실험 연구의 일부를 소개하면, 식이 조절 기전에 대한 연구로 렙틴의 비강 투여, 렙틴 감수성을 증가시키는 말 초 cannabinoid-1 수용체의 역 효현제(inverse agonist), 시상 하부의 자가포식 연구가 있고; 비만 및 비만 관련 질환의 치료 를 위한 영양 및 약리학적 표적으로 장내 미생물이 있으며; 에 너지 소비, 열생산 및 갈색 지방조직을 비만 치료의 타겟으로 한 PRDM16, NAD-의존적 deacetylase SirT1, Fibroblast growth factor 21, Retinaldehyde dehydrogenase, PGC-1α의 존적 myokine인 irisin, Pten, Thioesterase superfamily member 1, 추위 노출에 대한 연구가 있다. 그리고 혈액응고의 주요한 개시인자인 조직인자(tissue factor)의 세포질 도메인과 protease-activated receptor 2가 비만인에서 체중 증가를 감소 시키고, 비만 관련 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 새로운 타겟 으로 주목받고 있다.
중심단어: 식이 조절, 장내 미생물, 갈색 지방조직, 에너지 소 비, 조직인자
ABSTRACT
Change in either energy intake or energy expenditure alone will meet resistance as compensatory adjustments occur, because body fat seems to be regulated homeostatically.
Therefore, combined therapy targeting the multiple aspects of body weight regulation mechanism will solve this resistance. Some of the recent basic medical experiments attracting considerable attention as targets for obesity treatment in the complex mechanism of body weight regulation are as followings: intranasal leptin, peripheral cannabinoid-1 receptor inverse agonism reversing leptin resistance and hypothalamic autophagy acting on food-intake regulation; gut microorganism serving as nutritional and pharmacological targets for treating obesity and obesity -associated diseases; PRDM16, NAD-dependent deacetylase SirT1, Fibroblast growth factor 21, Retinaldehyde dehydrogenase, PGC-1α dependent myokine irisin, Pten, Thioesterase superfamily member 1, and study on exposure to cold temperature which target on energy expenditure, thermogenesis and brown adipose tissue as therapeutic means for obesity treatment. Also, the cytoplasmic domain of tissue factor (the initiator of the coagulation cascade) and protease-activated receptor 2 has received great attention as a new therapeutic target for reducing body weight gain in obese individuals and treating obesity-associated type 2 diabetes.
Key words: Food-intake regulation, Gut microorganism, Brown adipose tissue, Energy expenditure, Tissue factor
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접수일자: 2012년 8월 22일, 심사일자: 2012년 9월 20일, 게재승인일자: 2012년 9월 20일
교신저자: 이성규, (301-746) 대전시 중구 계룡로 771번길 77 을지대학교 의과대학 생화학-분자생물학교실 Tel: 042-259-1642, Fax: 042-259-1539, E-mail: lskendo@hanmail.net, Mobile: 010-3751-1431
서 론
의미있게 체중을 감소시키려면 식이 섭취를 줄이거나, 장 에서 영양소 흡수를 막거나, 열생산(thermogenesis)을 증가 시키거나, 지방 혹은 단백질의 대사나 저장을 조절하거나, 체중을 조절하는 중추 통제자를 조절해야 한다.1) 그러므로 효과적인 비만 치료를 위한 타겟은 여러 부위가 될 것이 다.1) 복잡한 체중 조절 메카니즘에서의 비만 치료를 위한 타겟으로 연구되어, 많은 관심을 받고 있는 최신 기초실험 토픽은 식이 조절, 비만치료 표적으로서 장내 미생물, 갈색 지방 활성화 및 혈액응고의 개시인자인 조직인자를 타겟으 로 하는 연구로 사료되어, 본 미니 종설에서는 이들 연구에 대해 소개하고자 한다.
1. 식이조절 1) 렙틴의 비강 투여
Schulz C 등은 비만의 특징인 렙틴 저항성[렙틴 수용체 신호전달의 변화 및 혈액뇌장벽(blood-brain-barrier) 통과의 변화] 중 혈액뇌장벽 통과의 변화는 렙틴을 비강으로 투여 하면 극복될 수 있다고 제시하고 있다.2) 식이 유도 비만 쥐 모델에서 4주간 렙틴을 비강으로 투여했을 때, 쥐의 식욕이 감소하였고 체중도 감소하였다.2) 또한 시상하부에서는 proopiomelanocortin, cocaine and amphetamine-related transcript, neuropeptide Y, agouti-related protein과 같은 식욕조절 신경펩타이드의 발현 변화도 동반되었다.2) Schulz C 등은 이러한 연구 결과는 비만 치료의 새로운 전망을 보 여주는 것이라고 말하고 있다.2)
2) 렙틴 감수성 증가
비만에서는 endocannabinoid 시스템과 cannabinoid-1 수 용체(cannabinoid receptor type 1) 활성이 증가되어 있는데, Tam J 등은 말초 cannabinoid-1 수용체의 역 효현제(inverse agonist)가 렙틴 저항성을 개선시킴으로써 비만을 감소시킨 다고 보고하고 있다.3) 식이 유도 비만 마우스에서 말초에 국한된 cannabinoid-1 수용체의 역 효현제인 JD5037를 투 여하였을 때, 뇌에 있는 cannabinoid-1 수용체에 작용하지 는 않지만, 식욕, 체중, 지방간 및 인슐린 저항성을 감소시 키는데, 뇌 cannabinoid-1 수용체에 작용하여 효과를 나타내 는 물질과 같은 정도로 감소시켰다.3) JD5037는 지방세포에서 렙틴 발현과 분비를 감소시키고, 신장에서 렙틴 제거율 (clearance)을 증가시켜서, 고렙틴혈증(hyperleptinemia)을 개 선시킴으로서, 식이 유도 비만 마우스가 내인성 렙틴에 대 한 감수성을 다시 나타내도록 하여, 식욕 감소와 체중 감소 를 일으켰다.3) 공동 연구자 George Kunos는 이러한 연구 결과는 비만 치료를 위한 새로운 종류의 물질 발견을 예고 하는 것이라고 하였다.4)
3) 시상하부의 자가포식
식이에 의해 서서히 발생하는 비만모델에서 내측기저부 시 상하부(mediobasal hypothalamus)에서 자가포식(autophagy) 이 감소되어 있다.5) Meng Q 등은 마우스에서 자가포식 마 커인 autophagy-related protein 7 (Atg7)에 대한 lentiviral shRNA를 내측기저부 시상하부에 전달하여 내측기저부 시 상하부에서 자가포식이 억제되어 있는 마우스 모델을 만들 었는데, 이 마우스에서는 에너지 섭취가 증가하였고, 에너지 소비는 감소하였다.5) 이 마우스는 정상적인 식이에서는 체 중이 증가하였고, 고지방 식이에서는 비만과 전신적인 인슐 린 저항성 진행이 더 심하였다.5) 또한 이 연구 결과 시상하 부의 자가포식에 결함이 있으면 시상하부 염증이 초래되고, 시상하부에서 proinflammatory IκB kinase β 경로가 활성화 되었다.5) 뇌-특이적으로 IκB kinase β 유전자제거(knockout) 마우스 실험에서, 뇌의 IκB kinase β 억제는 시상하부의 자 가포식 결함에 의한 비만 증진을 정상화시켰다.5) 이 연구의 저자들은 시상하부의 자가포식은 중추에서의 식이, 에너지 및 체중의 밸런스 조절에 결정적인 역할을 한다고 제안하고 있다.5)
2. 비만치료 표적으로서 장내 미생물
인간의 장에는 1014개의 장내 미생물이 서식하며, 장내에 서 영양소를 발효하고, 생물학적 활성물질을 분비하며, 숙주 의 생리적 기능과 대사에 영향을 주는 것으로 알려져 있 다.6) 동물이나 사람에서 비만한 개체와 마른 개체는 장내 미생물 조성이 다르다고 알려져 있다.6) 장내 미생물을 보유 한 쥐는 무균쥐보다 장에서 에너지를 수확하는 능력이 더 크다는 보고가 있고7), 장내 미생물은 숙주의 대사적 항상성 에 영향을 미친다는 이론도 제시되고 있다.8,9) 장내 세균의 특정 성분이 고지방 식이와 관련된 비만 및 당뇨병의 염증 발생의 유발인자로 작용할 가능성이 있는 것으로도 보고되 고 있다.6) 무균쥐와 정상쥐의 장에서 endocannabinoid 시스 템은 서로 다르게 발현되며, 비만쥐에서는 endocannabinoid 시스템이 과도하게 항진되어 있다고 한다.10) Delzenne NM 등은 현재까지는 어떤 특정 속, 강, 종의 장내 미생물이 비 만 표현형과 일관된 상관관계 또는 역 상관관계를 보이는 지 결론을 내릴 수 없지만, 장내 미생물의 대사적 활동이 비 만 환자에게 유익하거나 해로울 수 있고, 장내 미생물은 비 만 및 비만 관련 질환의 치료를 위한 영양 및 약리학적 표 적으로 사용될 가능성이 있다고 제안하고 있다.6)
3. 에너지 소비, 열생산 그리고 갈색 지방조직 갈색 지방세포는 백색 지방세포처럼 중성지방(트라이아 실글리세롤)을 저장하는데, 중성지방은 세포 중심을 차지하 는 하나의 큰 지방방울이라기 보다는 여러 개의 작은 지방 방울들로 저장된다.11) 갈색 지방세포는 백색 지방세포보다
많은 사립체를 가지고 있고, 보다 풍부한 모세혈관의 공급 을 받는다.11) 갈색 지방세포는 열생산(thermogenesis)의 기 능을 책임지는 짝풀기 단백질(uncoupling protein)을 생산한 다.11) 갈색 지방세포는 짝풀기 세포 호흡(uncoupled cellular respiration)을 통하여 에너지를 열로 사라지게 하고, 추위와 비만을 방어하는 기능을 한다.12,13) 따라서 갈색 지방조직의 형성과 기능을 촉진시키는 것은 비만을 줄이는 방법으로 제 시되고 있다.12) 최근에는 갈색 지방 활성화에 대한 여러 가 지 분자생물학적 타겟에 대한 연구 결과들이 발표되어 주목 을 받고 있다.
1) PRDM16
PRDM16 (PRD1-BF1-RIZ1 homologous domain containing 16)은 갈색 지방세포의 발달을 조절하는 전사 조 절인자(transcriptional coregulator)이다.14-16) Seale P 등은 갈색 지방 결정요인인 PRDM16은 마우스의 백색 지방조직 중 상대적으로 피하 백색 지방조직에서 선택적으로 발현되 고, 지방조직에서 PRDM16 유전자가 치환된(transgenic) 마 우스에서 피하 지방조직의 지방세포가 갈색 지방세포로 유 도된다고 보고하고 있다.17) 또한 PRDM16 유전자가 치환된 마우스는 에너지 소비가 증가하고, 고지방 식이 시 체중 증 가가 제한되며, 포도당불내인성이 호전되었다고 보고하고 있다.17) 분리된 피하 지방세포에서 PRDM16을 shRNA로 결핍시켰을 때, 열발생 유전자들(thermogenic genes)의 발 현이 급격히 감소하였고, 짝풀기 세포 호흡도 감소하였다.17) PRDM16 유전자 haploinsufficiency (정상적으로 두 개가 수 행해야 할 기능들이 한 개의 유전물질만으로는 가능하지 않은 것)는 백색 지방조직이 β-아드레날린성 효현제(β-adrenergic agonists)에 의하여 자극되어 갈색 지방 표현형으로 유도되 는 것을 저하시켰다.17) 따라서, Seale P 등은 PRDM16은 피 하 지방조직에서 갈색 지방화 유전자 프로그램 및 열발생의 세 포-자율 결정인자(cell-autonomous determinant)라고 제안하고 있다.17)
2) PRDM16 단백질 안정화
Ohno H 등의 연구에서 peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-γ 리간드는 특히 피하 백색 지방조직에서 갈색 지방 유전자 프로그램을 유도하기 위해서 PRDM16의 발현을 필요로 하였다.18) PRDM16의 결손(depletion)은 PPAR-γ 효현제인 rosiglitazone이 갈색 지방 유전자 프로그 램을 유도하는 효과를 약화시켰다.18) 반대로, PRDM16과 rosiglitazone은 생체에서 상승작용으로 갈색 지방 유전자 프로그램을 활성화 시켰다.18) 이러한 상승작용은 PRDM16 단백질이 증가되어 축적되어 있는 것과 아주 밀접하게 관련 이 있었다.18) 따라서 Ohno H 등은 PRDM16 단백질을 안 정화시키는 물질을 발견한다면 비만과 당뇨병의 치료를 위
한 그럴싸한 치료적 전략을 제공할 수 있을 것이라고 제안 하고 있다.18)
3) NAD-의존적 deacetylase SirT1
NAD-의존적 deacetylase SirT1은 PPAR-γ의 Lys268, Lys293 부위의 아세틸 이탈 반응(deacetylation)을 통하여 백색 지방조직의 갈색 지방화를 촉진한다.19) PPAR-γ의 Lys268, Lys293 부위의 SirT1-의존적 아세틸 이탈 반응은 갈색 지방조직 프로그램의 전사 활성자(coactivator)인 PRDM16을 PPAR-γ로 모이게 하는데 필요하다.19) PRDM16이 PPAR-γ로 모이게 되면, 갈색 지방조직 유전자 발현이 선택적으로 유도되고, 인슐린 저항성과 관련이 있는 내장 백색 지방조직의 유전자 발현이 억제된다.19) PPAR-γ 유전자 돌연변이로 PPAR-γ의 아세틸 반응(acetylation)에 장애가 오면 백색 지방조직에서 갈색 지방 표현형이 유도된 다.19) 따라서, Qiang L 등은 비만 치료의 전략으로서 SirT1- 의존적 PPAR-γ의 아세틸 이탈 반응은 PPAR-γ의 하나의 선택적인 조절 형태라고 제안하고 있다.19) Accili D는 PPAR-γ의 아세틸 이탈 반응은 sirtuin 활성의 바이오마커이 고, PPAR-γ의 아세틸 이탈 반응을 일으키는 물질은 백색 지방조직의 갈색 지방화를 촉진할 것이라고 말하고 있다.20)
4) Fibroblast growth factor 21
전사 활성자 peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α (PGC-1α)은 추위 노출과 β-아드레날린성 신 호에 의하여 강하게 유도되고, uncoupling protein 1 (UCP1)은 PGC-1α을 포함하는 다양한 전자 요인들에 의하 여 발현이 유도된다고 알려져 있다.21,22) Fisher FM 등의 연 구에 의하면 fibroblast growth factor 21 (FGF21) 유전자가 결핍된 마우스는 백색 지방조직의 갈색 지방화가 감소되었 고, 만성적인 추위 노출에 적응 장애를 보였다.22) 지방세포 유래 FGF21은 autocrine/paracrine 방법으로 지방조직에서 UCP1과 열생산 유전자의 발현을 증가시켰다.22) FGF21은 적어도 부분적으로는 지방조직의 PGC-1α 단백질양을 증가 시킴으로써(PGC-1α의 mRNA 발현과 무관하게), 지방조직 에서 UCP1과 열생산 유전자의 발현을 증가시켰다.22) Fisher FM 등은 지방조직에서 FGF21의 열생산 효과는 생 체에서의 FGF21의 유익한 효과와 FGF21의 체중 감소 효 과를 설명해 줄 수 있는 것이라고 말하고 있다.22) 또한 FGF21이 비만 치료 방법으로 사용되는 것에 대한 연구가 더 필요할 것이라고 제안하고 있다.22)
5) Retinaldehyde dehydrogenase
Retinaldehyde dehydrogenase (Aldh)는 aldehyde dehydrogenase로서, retinaldehyde (Rald)를 retinoic acid로 변환시키는 속도제한효소(rate-limiting enzyme)이다. Kiefer
FW 등은 Aldh1a1은 마우스와 인간에서 내장지방을 포함하 는 백색 지방조직에서 두드러지게 발현되고, Aldh1a1 유전 자가 결핍되면 백색 지방조직에서 유사 갈색 지방조직으로 의 전사 프로그램[transcriptional program: 짝풀기 호흡 (uncoupled respiration)과 적응열 발생(adaptive thermogenesis) 을 유도함]이 유도된다고 보고하고 있다.12) 백색 지방조직에 서만 선택적으로 Aldh1a1 유전자제거 마우스는, 비만 모델 에서 위와 같은 갈색 지방조직 프로그램이 작동되고, 체중 증가가 억제되며 포도당 항상성이 개선되었다.12) Rald는 선 택적으로 retinoic acid receptor (RAR)를 활성화시키고, 전 사 활성자 PGC-1α를 불러들이며, UCP1 프로모터를 활성 화시킨다고 하였다.12) 따라서, Aldh1a1와 그 기질인 Rald은 지방세포 가소성(adipocyte plasticity)과 적응열 발생의 결 정인자로서 비만치료의 새로운 방법을 제공할 수 있을 것으 로 Kiefer FW 등은 제시하고 있다.12)
6) PGC-1α 의존적 myokine, irisin
운동이 근육에 미치는 잘 알려진 최고의 효과는 전사 활 성자인 PGC-1α에 의해 매개된다고 보고 있는데, Boström P 등은 마우스의 근육에서 PGC-1α의 발현은 FNDC5의 발 현을 증가시킨다고 하였다.23) FNDC5은 막(membrane) 단 백질인데, 이것이 쪼개져서 irisin (새로 발견된 호르몬)으로 분비되고, 이 irisin은 세포배양 상의 백색 지방조직에 작용 하고, 생체에서는 UCP1의 발현과 광범위한 갈색 지방 유사 조직으로의 발생(brown-fat-like development)을 자극하였 다.23) Irisin은 마우스와 인간에서 운동에 의해 유도되며, 혈 액에서 경도의 증가된 irisin은 활동이나 음식 섭취에 변화 없이 에너지 소비를 증가시켰고, 비만과 포도당의 항상성을 호전시켰다.23) Boström P 등은 irisin은 운동에 의해 호전되 는 인간의 대사질환에 대한 치료제일 수 있다고 제안하고 있다.23)
7) Pten
Phosphatidylinositol 3-kinase type I (PI3K)가 활성화되 면, 이어서 Akt가 활성화되고, 순차적으로 복잡한 신호전달 경로가 활성화된다. Pten의 가장 두드러진 기능은 PI3K의 활성을 방해하는 것이다.24) 예쁜 꼬마선충(Caenorhabditis elegans)은 PI3K 활성이 감소되고 Pten 발현이 증가하면 수 명이 연장되었다.25-27) Ortega-Molina A 등의 최근 연구 결 과, Pten의 추가적인 유전자 카피(genomic copies)를 가지 고 있는 Pten 유전자 치환 마우스는 암 발생이 예방되었고, 의미있게 수명도 연장되었다.28) 또한 이 마우스는 에너지 소비가 증가하였고, 갈색 지방조직은 매우 활성화 되어 있 었으며, UCP1도 매우 높은 수준에 있었다.28) 합성 PI3K 억 제제 투여 시 마우스는 에너지 소비가 증가하였고, 갈색 지 방조직이 매우 활성화되었다.28) 따라서 Ortega-Molina A
등은 에너비 소비를 증가시켜서 영양소 저장을 감소시키는 데 Pten이 역할을 한다고 제시하고 있다.28)
8) Thioesterase superfamily member 1
유리지방산(free fatty acids)은 세포내로 들어오면, acyl-CoA synthetases에 의하여 CoA (CoASH) 분자에 에 스터화 반응(esterification)이 되어 fatty acyl-CoAs가 되고 활성화된다.29) 활성화된 fatty acyl-CoAs는 산화되거나, 복 합지질의 구성 성분이 되거나, 세포내 신호전달에 참여하거 나, 전사인자 리간드로 작용한다.30) 포유동물의 acyl-CoA thioesterases (Acots)는 fatty acyl-CoAs를 가수분해하여 유 리지방산과 CoA를 생산하는 반응을 촉매한다. Thioesterase superfamily member 1 (Them1; 동의어로 Acot11, StarD14, 그리고 brown fat inducible thioesterase)은 긴사슬 지방산 (long-chain fatty) acyl-CoA thioesterase 이고, 갈색 지방조 직에서 높게 발현되며 주위 온도와 음식 섭취에 의하여 조 절된다(추위에 노출시 갈색 지방조직에서 Them1 mRNA 발현은 증가되고, 따뜻해지면 Them1 mRNA 발현이 저하
됨).30,31) 따라서 Them1은 에너지 소비를 증진시키는 것으
로 추정되었는데30), 예상과는 다르게 Zhang Y 등의 연구에 서 Them1 유전자제거(Them1−/−) 마우스는 현격하게 에너 지 소비가 증가하였다.30) Them1 유전자제거(Them1−/−) 마 우스는 고지방 식이를 시켰을 경우, 식이 섭취가 많음에도 불구하고, 식이 유도 비만에 저항성이 있었고, O2 소비와 열 생산의 증가를 보여 주었으며, 갈색 지방조직에서 지방산 산화 증가와 에너지 소비를 증진시키는 유전자 발현의 증가 를 보여 주었다.30) 또한 백색 지방조직에서 식이-유도 염증 으로부터 보호되었고, 지방간으로부터도 보호되었으며, 포 도당 항상성의 호전을 보였다.30) Zhang Y 등은 생체 및 세 포 배양에서 Them1 발현이 없으면 식이-유도 혹은 화학적- 유도 소포체 스트레스 반응이 현저히 약화되고, Them1이 부족하면 인슐린 저항성 및 지질 축적으로부터 보호된다고 제시하고 있다.30)
9) 추위
갈색 지방조직의 가능한 활성인자로서 가벼운(경도의) 추위 노출과 교감신경 흥분제(sympathomimetic drug)는 비만과 당뇨병 치료제로서 고려되어져 왔으나, 가벼운 추 위 노출과 교감신경 흥분제가 똑같은 경로를 활성화 시키 는지는 아직 알려져 있지 않았다. Cypess AM 등은 10명의 건강한 자원자들 대상으로 연구하였는데, 교감신경 흥분제 ephedrine은 혈압, 심박동수, 에너지 소비를 증가시켰고, 전 신 순환하는 대사산물인 포도당, 인슐린, 갑상샘 호르몬 농 도를 증가시켰다.13) 가벼운(경도의) 추위 노출[14℃로 세팅 된 냉각조끼(cooling vest)를 갖추어 입음]은 혈압, 에너지 소비를 증가시켰지만, 심박동수는 감소시켰고 전신 순환하
는 대사산물에는 영향을 거의 미치지 않았다.13) 중요한 것 은 추위 노출은 18F-fluorodeoxyglucose PET-CT로 측정했 을 때, 갈색 지방조직 활성을 증가시켰다는 것이다.13) Ephedrine은 교감신경계를 광범위하게 활성화시키는 용량 에서는 갈색 지방조직을 자극하지 못 했다.13) 이와는 대조 적으로 가벼운(경도의) 추위 노출은 다른 전신적인 영향이 거의 없이 갈색 지방조직의 에너지 소비를 자극하였다.13) 이 연구에서 Cypess AM 등은 추위 노출은 특이적인 교감 신경계 경로를 활성화시킨다는 것을 보여 주었고, 갈색 지 방조직을 활성화시키는 추위와 유사한 작용을 하는 약물을 개발 하는 것이 다른 전신적인 부작용을 최소화하면서 비만 을 치료할 수 있는 유망한 방법이 될 수 있을 것이라고 제 안하고 있다.13)
4. 조직인자-protease-activated receptor 2 신호
혈액응고의 주요한 개시인자인 조직인자(tissue factor)는 factor VIIa와 결합하여 트롬빈(thrombin) 형성을 개시한다.32) 또한 조직인자는 염증과 관련이 있는 protease-activated receptor 1, 2 (PAR1, PAR2)를 통하여 신호를 매개한다.33) 조직인자-트롬빈-PAR1 신호는 식이 유도 지방간을 촉진하 는 것으로 보고되어 있다.34) 그러나, 아직까지 비만과 비만 관련 염증에서 혈액응고 시스템의 기능을 다 이해하지 못하 고 있다. Badeanlou L 등의 연구에서는 조직인자의 세포질 도메인(cytoplasmic domain) 혹은 PAR2가 결핍된 마우스 는 고지방 식이에 의한 체중 증가, 염증 및 인슐린 저항성이 약화되었다.35) 조혈 세포에서 조직인자-PAR2 신호를 유전 적으로 제거하면 지방세포 염증이 감소되고 인슐린 저항성 이 개선되었으며, 비조혈세포에서 조직인자-PAR2 신호를 억제하면 고지방 식이에 반응하는 체중 증가가 덜 일어나고, 에너지 소비가 증가하였다.35) 지방세포에서 조직인자의 세 포질 도메인-의존적 VIIa 신호는 Akt 인산화를 억제하고, 동시에 비만과 대사의 주 조절자를 불리하게 변화시키는데, 생체에서 지방세포 조직인자를 약리학적으로 막으면 이러 한 영향을 역전시키고, 급격하게 에너지 소비를 증가시켰 다.35) 따라서, Zhang N 등은 조직인자와 그 하위 경로를 타 겟으로 하는 것은 비만인에서 체중 증가를 감소시키고, 비 만 관련 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 유용한 전략이 될 수 있을 것이라고 평가하고 있다.32)
결 론
복잡한 체중 조절 메카니즘에 대한 분자생물학적인 새로 운 기초 연구는 비만의 새로운 치료 방법의 출현을 예고할 것이다. 체지방은 항상성을 유지하면서 조절되는 경향이 있 기 때문에 에너지 섭취 혹은 에너지 소비 한 쪽의 변화는
보상적인 적응으로 다시 저항에 직면하게 된다.1) 따라서 체 중 조절 메카니즘의 여러 곳을 타겟으로 하는 복합적인 요 법이 이러한 저항을 극복할 수 있을 것이다.1) 비만 치료에 대한 최근의 기초연구로 식이 조절, 갈색 지방조직 그리고 혈액응고의 조직인자와 그 하위 경로를 타겟으로 한 연구가 많은 주목을 받고 있는 것으로 사료된다.
Acknowledgment
This study was supported by Basic Science Research Program through the National Research Foundation of Korea (NRF) funded by the Ministry of Education, Science and Technology of the Korean Government (NRF-2012-0002286).
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