대장 종양과 장 염증

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대한소화기학회지 2008;51:265-268 □ EDITORIAL □

연락처: 명승재, 138-736, 서울시 송파구 풍납2동 388-1 서울아산병원 소화기내과

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* 이 논평은 과학기술부 지원으로 수행하는 특정기초지원 사업(과제번호 R01-2007-000-21103-0)의 지원으로 수행되 었음.

Correspondence to: Seung-Jae Myung, M.D.

Division of Gastroenterology, Asan Medical Center, 388-1, Pungnap 2-dong, Songpa-gu, Seoul 138-736, Korea

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대장 종양과 장 염증: C-Reactive Protein은 종양 예측인자로 개발될 수 있을 것인가?

울산대학교 의과대학 서울아산병원 소화기내과

명 승 재

Colon Tumor and Inflammation: Is C-Reactive Protein Possible Colon Tumor Marker?

Seung-Jae Myung, M.D.

Division of Gastroenterology, University of Ulsan College of Medicine, Asan Medical Center, Seoul, Korea

대장암은 최근 우리나라에서도 매우 빠르게 증가하고 있 는 질환이며, 대장암으로 발전할 수 있는 대장 용종의 경우 미리 내시경적으로 절제하게 되면 암을 예방할 수 있기 때 문에 조기 진단과 치료가 매우 중요한 질환이다. 대장내시 경의 보급과 홍보를 통하여 일반인들도 매우 큰 관심을 보 이고 있다.

암의 발생과정에서 매우 흥미로운 분야는 염증과 암의 상 관관계에 관한 내용이다. 병리학의 가장 중요한 개념 중의 하나인 염증은 원래 외부나 내부의 자극에 의하여 우리 몸 의 손상을 유발하게 되었을 경우에 이를 복구하기 위하여 여러 화학적인 매개물질이 활성화되고, 많은 염증세포들이 손상부위로 모여서 이를 치유하는 과정이라고 말할 수 있 다. 그런데 이 염증 반응은 대개의 경우 일과성으로 치유를 한 후 정상으로 돌아가는 경우가 대부분인데, 이 반응이 만 성적으로 지속되게 되는 경우 만성 염증질환을 유발할 수 있으며 이 과정에서 치유하기 위하여 활성화된 여러 염증작 용이 오히려 암 발생을 촉발할 수 있게 되는 것이다.^1,2 발생 된 암을 관찰해 보아도 많은 염증세포, growth factor, 활성화 된 기질 등의 환경에서 여러 세포들의 지속적인 분화와 생 장을 보이는 모습은 염증 반응과 공통되는 현상을 많이 보 이고 있다. 이러한 만성적인 염증이 암의 원인이 되고 있는

질환은 소화기 암에서 많이 찾아볼 수 있는데, 궤양성 대장 염, 크론병 등의 만성 염증성 장질환에서 대장암의 발생,³ Helicobacter pylori 염증에 의한 위암 발생,⁴ B형 간염에 의 한 간암 발생, Clonorchis sinensis 만성 염증에 의한 담관암 의 발생 등을 들 수 있다.²

또한 이러한 염증에서 매우 중요한 역할을 담당하고 있는 cyclooxygenase (COX) 1, 2에 의해 활성화되는 prostaglandin 이 대장용종과 대장암 발생에서 주목을 받고 있는데, 항염 증작용을 목적으로 개발된 아스피린과 소염제 (nonsteroidal anti-inflammatory drugs: NSAIDs)들이 대장암과 용종의 치료 와 예방에 효과가 있음이 알려지게 된 것이 그 이유이다.^5-8 COX-1은 대장 점막에서 지속적으로 발현되나, COX-2는 평 소에는 발현되지 않다가 염증이나 대장암이 발생하면 발현 이 증가한다. COX-2에 의해 활성화된 prostaglandin들, 그중 에서도 PGE2가 주로 암 발생과 관련된 세포의 성장, 혈관신 생, apoptosis의 억제 등 여러 기전에 관여하는 것으로 알려 져 있고, 아스피린과 NSAIDs는 이러한 암 발생 촉진 기능 을 하는 prostaglandin의 발현을 줄여서 대장암 발생을 줄이 는 효과가 있다고 이해하고 있다.⁶ 또한 정상 대장 점막에서 활성화되어 있는 progstaglandin을 분해하는 효소인 15-prostaglandin dehydrogenase (15-PGDH)가 대장암에서 불활성화

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되어 있으며, 15-PGDH의 불활성은 대장암의 발생을 촉진시 키는 것이 보고되어 prostaglandin은 대장암 발생에서 매우 중요한 역할을 하고 있음이 분명하다.⁹

이러한 염증과 암의 미묘한 관련성을 임상에 응용하려는 노력 중 최근 주목할 만한 주제는 CRP (C-reactive protein)에 관한 내용이다. CRP는 당시 폐렴이 매우 중요한 보건 문제 가 되고 있던 1930년 뉴욕의 Rockefeller병원에서 폐렴에서 반응성으로 혈청에 존재하는 새로운 단백질로 보고되었 다.¹⁰ 이후 여러 연구를 통하여 CRP는 간에서 합성되며, 염 증세포에서 분비되는 tumor necrosis factor-α, interleukin-1, interleukin-6 등에 의하여 활성화되는 비특이적인 염증의 반 응 물질이며 염증으로 손상된 세포, 조직과 결합하여 염증 세포에 의하여 탐식되는 것을 준비하기 위한 소위 opsonin 으로 작용한다는 것이 밝혀졌다.¹¹ 따라서 현재 임상적으로 는 비특이적인 염증 정도에 대한 marker로 널리 사용되고 있다.

CRP의 상승으로 대변되는 전신 염증이 대장암 발생과 연 관이 있다는 내용은 2004년 소위 미국에서 CLUE II cohort 의 결과가 JAMA (Jouranl of American Medical Association) 에 게재 되면서 많은 연구자들의 관심을 가지게 했다.¹² 이 연구는 1989년 5월에 Maryland의 Washington county에서 처 음 시작하였는데, “Give Us A Clue to Cancer and Heart Disease”라는 슬로건을 내걸고, 미국에서 가장 중요한 보건 의 문제인 암과 심장병에 관한 역학조사로 32,897명의 자료 를 조사하기 시작했다. 이 연구에 의하면 처음 조사 당시 채 혈을 하여 CRP를 조사하고 이후 대장암의 발생을 조사하여 처음에 CRP가 가장 높았던 그룹과 가장 낮았던 그룹 간에 이후 대장암 발생에 유의한 차이가 있었다(OR, 2.00; 95%

CI, 1.16-3.46).¹² 그 이후 7개의 비슷한 연구가 있었는데, 그 중 2개의 연구에서는 양성의 결과를,^13,14 4개의 연구에서는 음성의 결과를 보고하였다.^15-18 그리고 한 연구에서는 오히 려 CRP가 높을수록 암 발생이 감소했다.¹⁹ 이 중 동양에서 나온 연구들도 있는데 Otani등은 진행 대장암의 경우는 CRP와 관련이 없었지만 조기 점막암의 경우는 확실한 관련 이 있다고 보고하여, 암의 성상에 따라 이러한 연관성이 다 를 수 있음을 시사하였다.¹⁶ 따라서 이상의 결과를 종합할 때 아직 CRP의 상승이 암 발생을 예측할 수 있는 인자가 될 수 있는가에 관해서는 결론을 내리기 힘든 상황이라고 할 수 있다.

이번 소화기학회지에서 박 등은 대장 선종에서 혈중 CRP 농도에 관한 흥미로운 연구 결과를 발표하였다.²⁰ 이들은 건 강진단을 받았던 비교적 많은 환자들 중 대장 용종이 발견 된 환자들을 대상으로 CRP 상승 정도를 조사하였고, 염증 에 영향을 미칠 수 있는 여러 요소들과 최근 염증과 관련성 이 관심의 대상이 되고 있는 비만도에 관한 분석을 시도하

였다. 결과적으로 CRP의 정도가 선종의 발생과는 특이한 관계가 없다는 결론을 얻었다. 하지만, 함께 조사한 기존에 알려져 있는 용종의 위험인자들(연령, 체질량 지수, 약물 복 용력, 대장암의 가족력, 및 대사증후군의 인자 등)은 대장 용종과 관련이 있는 것으로 나타나 자료 수집 과정의 정확 성이 높다는 것을 보여줄 수 있었다. 앞에 열거한 대로 대장 암에서 CRP의 수치가 대장암 발생과 관련을 가지는가는 몇 개의 연구가 있지만 대장암의 전구 병변인 선종과의 연관성 에 관한 논문은 매우 드물다. 최근 Tsilidis KK등은 이전에 대장암과 CRP에 관하여 분석했던 CLUE II 연구의 대장 인 구에서 대장 선종에 관한 추가 분석을 발표하였는데, 이들 도 음성의 결과를 얻어서 본 논문의 결과와 같은 결론을 내 고 있다.²¹

염증과 대장 종양 발생의 연관성을 본 연구는 자세히 관 찰해 보면 두 가지로 나눌 수 있다. 즉, 첫째는 CLUE II 연 구와 같이 진단이 되기 전에 염증의 marker들을 조사한 후 이후에 대장 종양이 발생하는지를 알아보는 연구로 이 연구 들의 목적은 약한 염증이 대장 종양 발생의 원인이 될 수 있을까를 알아보는 연구다. 둘째는 대개 cross-sectional study 로 대장 종양이 진단된 환자에서 염증의 정도를 조사한 경 우로 이 경우는 종양이 염증을 발생시킨 것인지, 염증이 종 양에 영향을 미친 것인지 알기는 힘들고 다만 현상으로 이 해하고 병태생리를 이해하는데 도움을 주는 연구라고 할 수 있다. 본 연구는 엄밀히 말하면 두 번째 분류에 드는 연구라 고 할 수 있는데, 현재 대장경이나 많은 종양 영상 방법, 그 리고 종양표지자 등이 병의 정도를 나타내는데 이용되고 있 는 상황에서 이러한 연구는 임상적인 응용의 가능성을 제시 하기에 한계가 있다. 첫 번째 부류의 연구와 같이 암 발생의 가능성을 예측할 수 있는 인자로서 CRP의 가능성을 알아보 는 연구의 경우는 환자에 있어서 암 발생을 미리 알아보아, 대장경 등의 screening 스케줄을 결정하는 데 도움을 줄 수 있기 때문에 임상적으로 더 중요성을 가질 수 있다고 할 수 있다. 물론 첫째 분류의 연구가 있기 전에 둘째 분류의 연구 가 선행되어야 한다고 말할 수 있으며 첫째 분류의 연구의 경우 채혈 당시에 대장 종양이 없다는 전제가 만족되어야 확실한 결과를 얻을 수 있다는 것도 중요하다.

그렇다면 현재까지의 대장 종양과 CRP에 관한 연구와 이 번 연구 등에서 이렇게 다른 결과를 보이는 이유는 무엇일 까? 아직까지 확실히 결론을 내리기는 힘들지만 몇 가지 가 능성을 고려해 볼 수 있다. 첫째, 대상 환자들의 나이의 차 이를 생각해 볼 수 있다. 결과가 양성으로 나왔던 CLUE II 연구¹²나 Ito의 연구¹⁵에서는 평균 연령이 각각 64세와 62세 였던 반면에, 음성으로 나왔던 Zhang의 연구¹⁹에서는 55세였 다. 이러한 나이의 차이로 인해 결론 도출에 영향을 주었을 가능성이 있다. 둘째, CRP의 cut-off value에 관한 것이다. 대

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명승재. 대장 종양과 장 염증: C-Reactive Protein은 종양 예측인자로 개발될 수 있을 것인가? 267

부분의 경우 심한 염증이 동반된 경우는 배제하였으므로, CRP의 기준을 몇 개의 구간으로 나누어 조사하였는데, 본 연구를 포함한 여러 연구에서는 1, 3 mg/L을 기준으로 구간 을 나누어 이용했으나, 어떤 연구에서는 0.25, 1 mg/L 을 기 준점으로 잡는 등 cut-off value의 기준이 통일되어 있지 않 다. 따라서 기준의 차이가 영향을 미쳤을 가능성도 있다. 셋 째, 대장 종양 자체가 CRP에 영향을 줄 수 있다는 것이다.

암은 인체에서 기생충과 같은 역할을 한다고 말할 수 있다.

따라서 암이 자라면서 여러 염증반응을 일으키며 이때 간으 로 전달된 신호에 의하여 CRP가 활성화될 수 있다.² 암 발 생을 예측할 수 인자로 염증을 조사한 연구에서는 그 당시 에 다른 염증질환이나 종양이 없다는 것을 전제하여 연구를 진행했으나 연구에 따라서는 대상 환자에서 채혈 당시에 이 러한 상황이 완벽히 배제되지 않았을 가능성도 있다.

이번 연구의 대상인 대장 선종과 CRP의 관련성과를 한정 하여 볼 때 음성의 결과가 나타난 것은 어떻게 해석할 수 있을까? 첫째, 저자들이 논문에서 주장한 대로 CRP가 대장 용종의 위험인자인지를 알아보고자 했다면, 실제로 염증이 용종의 위험인자가 아닐 수도 있다. 하지만 용종 자체가 CRP에 영향을 줄 수 있기 때문에 이러한 목적을 위해서라 면, 용종이 발생하기 전에 채혈하는 식의 연구 설계가 되었 어야 한다. 따라서 본 연구로 이러한 결론을 내리기는 어렵 다고 하겠다. 둘째, 반대로 이 연구의 결과로 대장 용종이 CRP의 상승을 가져올 수 있는가의 관점에서 생각해 보면, 용종은 CRP의 상승을 가져오지는 않는다는 결론을 내릴 수 도 있겠다. 이 이유로는 대장암의 경우 전에 기술한 대로 CRP상승을 가져올 정도의 염증 반응을 유발하지만 용종의 단계에서는 염증반응을 초래하지 않거나, 그 정도가 미미하 여 CRP의 상승으로 이어지지 않을 것이라는 추론이 가장 가능성이 높다. 암이 염증 반응을 일으키는 것은 주요 원인 이 암종의 침투에 의한 건강한 조직과 세포의 파괴로 인한 여러 염증 인자들의 활성화라는 것을 생각할 때, 용종의 경 우는 조직을 파괴하는 등의 역할을 하지 않기 때문에 CRP 의 상승이 없다고 생각할 수 있다.

이번 연구는 비교적 많은 수의 검진자를 대상으로 대장 종양 발생과 관련된 여러 인자들을 분석하고 대장 용종과 CRP의 관련성을 알아본 우수한 연구라고 생각되지만 앞서 논의한 연구 설계의 근본적인 질문들과 더불어 다음의 몇 가지 세세한 점을 생각해 보아야 할 것으로 생각된다. 첫째, 약물 복용에 관하여 질문을 했다고 기술했으나, 전신 염증 에 매우 영향이 많을 수 있는 아스피린이나 NSAID 복용에 관하여 자세한 문진이 이루어졌는지 의문이다. 기존에 보고 된 연구들에서는 48시간 이내에 약을 복용하지 않은 경우 연구에 참여할 수 있다는 전제를 한 경우가 대부분이지만¹² 실제로 약의 대사과정이 개개인 다르므로 적어도 1주일 이

상은 약을 복용한 적이 없는 경우 대상으로 포함하는 것이 타당하다고 생각된다. 둘째로, 환자 중 장염을 앓은 병력이 있거나 과민성 장증후군 환자를 배제하지 않았다는 점도 한 번 생각해 볼 문제이다. 최근 과민성 장증후군 환자에서 장 의 염증세포 침윤이 더 심하다는 보고가 있는 것을 감안하 면,²² 이러한 환자들을 배제하거나 그 요소를 고려하는 것이 좀 더 확실한 결과를 얻는데 도움을 주었을 것으로 생각된 다.

이러한 제한점에도 불구하고, 본 논문은 우리가 임상에서 매우 자주 사용하고 있는 염증 marker인 CRP와 대장 용종 의 상관관계를 많은 환자의 자료를 이용하여 알아본 귀중한 자료로 염증과 암 전구병변 발생의 관계를 조망할 수 있고, 향후 임상적 응용을 목표로 한 향후 연구 계획을 수립하는 데 매우 도움을 줄 수 있는 중요한 연구로 생각한다. 향후 CRP 이외에 다른 염증에 관련된 cytokine 등을 포함한 확대 된 연구도 고려해볼 수 있을 것이며²³ 이를 포함한 대장 종 양 환자의 발생 예측, 예후 판정, 또는 screening 계획 등 임 상에 영향을 줄 수 있는 만성 염증과 대장 종양과의 관련성 에 관한 대규모의 전향 연구가 우리 나라에서 진행되기를 기대해 본다.

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