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외견상 건강한 한국인의 혈중 Lipoprotein(a)분포와 심혈관질환의 다른 위험인자와의 연관성
성균관대학교 의과대학 강북삼성병원 순환기내과학교실
이현종·배지철·성기철·박성근·전창욱·류승호 윤지호·김병진·강진호·이만호·박정로
Distribution of Serum Lipoprotein(a) Level and its Association with Other Risk Factors in Apparently Healthy Korean
Hyun Jong Lee, MD, Ji Cheul Pae, MD, Ki Chul Sung, MD, Sung Keun Park, MD, Chang Uk Chon, MD, Seung Ho Ryu, MD, Ji Ho Yun, MD, Byung Jin Kim, MD, Jin Ho Kang, MD, Man Ho Lee, MD and Jung Ro Park, MD
Department of Internal Medicine, Division of Cardiology and Department of Occupational Medicine, Kangbuk Samsung Hospital, Sungkyunkwan University School of Medicine, Seoul, Korea
ABSTRACT
Background and Objectives：Recent studies have demonstrated that lipoprotein (a) [Lp(a)] plays an important role in atherothrombogenesis and to be associated with an increased risk for cardiovascular disease. Subjects and Methods：We evaluated the distribution of Lp (a) and its association with cardiovascular risk factors, by conducting a cross sectional survey of 14,516 apparently healthy Koreans. The study group consisted of 8,007 men and 6,509 women, aged 20 years and over. Results：The mean, medium and 75th percentile Lp (a) levels were 20.1, 13.2 and 23.8 mg/dL, respectively. The distribution of Lp (a) was highly skewed toward a lower level.
The Lp (a) level was positively associated with age (p<0.001) and low density lipoprotein (LDL)(p<0.001).
The body mass index (BMI)(p=0.006), log (triglyceride)(p<0.001) and alcohol consumption more than 3 times per week (p<0.047) were inversely related to the Lp (a) level. However, no relationship was seen with smoking, gender, exercise, homeostatic model assessment-insulin resistance (HOMA-IR) and high sensitivity C reactive protein (hsCRP). Conclusion：The Lp (a) level was positively associated with age and low density lipoprotein (LDL). The body mass index (BMI) and log (triglyceride) were inversely related to the Lp (a) level.
However, the association between Lp (a) and cardiovascular disease in the general Korean population should be confirmed via large scale prospective cohort studies. (Korean Circulation J 2006;36:150-158)
KEY WORDS：
Lipoproteins (a)；Cardiovascular disease.
서 론
심혈관질환은 이환 및 사망의 주된 원인이며 최근 10년
동안 그 발생율이 꾸준히 증가하고 있다.1) 많은 연구에서 심 혈관질환의 발생과 연관 있는 위험인자의 제거가 죽상경화 증으로 인한 심혈관계 합병증의 발생을 줄일 것 이라고 보 고되고 있다.2)3) 나이, 성, 흡연, 수축기 혈압, 총 콜레스테롤, 저밀도지단백 콜레스테롤(Low density lipoprotein choles- terol), 고밀도지단백 콜레스테롤(High density lipoprotein cholesterol)들이 전통적인 위험인자이며 최근에는 중성 지방, homocystein, lipoprotein(a)[Lp(a)], fibrinogen 그리 고 C-reactive protein(CRP)과 같은 염증 반응에 대한 지 논문접수일：2005년 9월 06일
수정논문접수일：2005년 12월 19일 심사완료일：2006년 1월 17일
교신저자：성기철, 110-746 서울 종로구 평동 108번지 성균관대학교 의과대학 강북삼성병원 순환기내과학교실 전화：(02) 2001-2442·전송：(02) 2001-2400 E-mail：[email protected]
표인자들 역시 새로운 관동맥질환의 위험인자들로 알려지 고 있으며 심혈관질환의 진단에 부가적인 정보를 제공할 것으로 생각하고 있다.4)5)
Lp(a)는 1963년 Berg 등6)에 의해 발견된 지질단백으로 콜레스테롤 에스터 및 중성지방 으로 구성된 lipid core와 apolipoproteinB-100(apoB-100) 그리고 특징적인 구조의 apolipoprotein(a)[apo(a)]로 구성되어 있으며 apo(a)는 di- sulfide bond에 의해 apoB-100에 결합되어 있다.7) Lp(a) 의 apo(a)는 플라스미노겐(plasminogen)과 구조적으로 유 사하여 플라스미노겐과 피브린(fibrin)과의 결합을 경쟁적 으로 억제함으로써 항피브린 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 또한 Lp(a)의 lipid core와 apoB-100은 LDL에서 볼 수 있는 구조와 구분이 힘들다.7)8) 이러한 특성은 Lp(a)가 죽 상경화 및 혈전생성의 과정과 연관이 있을 가능성을 시사 해주며 그 연관성에서 Lp(a)의 병리적 기전을 이해하려하고 있다.7) 최근 Lp(a)의 증가를 관상동맥질환과 다른 여러 혈 관 질환의 독립적인 연관인자로 간주하는 여러 역학연구들 이 보고되고 있으며 특히 저밀도지단백 콜레스테롤농도의 증가와 동반된 경우에는 위험도가 증가한다고 한다.7)9) 외 국의 경우에서는 Lp(a)의 연령, 성, 인종 등에 따른 분포 및 다른 심혈관질환 위험인자와의 연관성에 대한 보고가 많이 있으나 국내의 보고는 김 등10)과 이 등11)의 2예를 제외하고 는 거의 없는 실정이다. 이에 저자들은 국내의 외견상 건 강한 건강검진 수진자 14,516명을 대상으로 Lp(a)의 분포 및 다른 심혈관질환의 위험인자와 Lp(a)의 연관성을 알아 보고자 하였다.
대상 및 방법
대 상
주로 서울 및 경기 지역에 거주하며 2004년 1월부터 2004 년 12월까지 성균관 대학교 의과대학 강북삼성병원에서 건 강 검진을 받았던 20세 이상의 외견상 건강한 수진자 14,516 명(남자 8,007명, 여자 6,509명)을 대상으로 하였다. 당뇨병, 고혈압, 뇌혈관 질환 및 심혈관질환을 진단받고 약물을 복 용하고 있는 환자들은 제외 하였다. 또한 건강검진 결과 급 성 염증성 질환, 갑상선 질환, 만성 신장질환, 악성 종양 등 의 내과적 질환과 검사 당시 심혈관 질환이 발견된 환자들 은 제외하였다.
방 법
신체 계측 및 혈액 채취
상기 대상자들에서 혈중 Lp(a), high sensitivity C reac- tive protein(hsCRP) 및 인슐린 저항성을 측정하였다. 혈 압은 수축기 및 이완기 혈압이 140 mmHg 및 90 mmHg이 넘는 경우에는 안정 후 2회의 혈압을 다시 측정하여 평균
값으로 하였고, 체질량지수(body mass index, kg/m2)는 신 장과 체중을 측정하여 계산하였다. 대상자들로부터 일반적 인 심혈관질환의 위험인자와 흡연, 음주, 운동여부 등 생활 습관에 관한 조사를 시행하였으며 건강검진에서 시행하는 일반 화학검사를 시행하였다. 12시간 이상 공복 후 채혈을 시행하였고 혈중 총 콜레스테롤, 중성지방, 고밀도지단백 콜레스테롤, 저밀도지단백 콜레스테롤을 측정하였다. 총 콜 레스테롤과 중성지방은 enzymatic calorimetric test, 고밀 도지단백 콜레스테롤은 selective inhibition 방법, 저밀도지 단백 콜레스테롤은 homogenous enzymatic calorimetric test로 자동분석기를(Advia 1650 Autoanalyzer, Byer di- agnostics Leverkusen Germany) 이용하여 측정하였다. 공 복혈당은 헥소 카이네즈법으로 혈청 인슐린 농도는 면역방사 계수측정법(immunoradio metric assay Biosource, Bel- gium)으로 측정하였다. 당뇨병 및 공복혈당장애(impaired fasting glucose)는 미국 당뇨병 학회(American diabetes association)에서 제시한 진단기준에 따라 진단하였다.
Lp(a)의 측정
Lp(a)농도는 rabbit anti-human Lp(a) r-globulin frac- tion이 coating된 polystyrene particle로 구성된 Latex Lp(a) Reagent를 이용하여 immunonephelometeric assay(Beh- ring Nephelometer II, Dade Behring, Marburg, Germa- ny)로 측정하였다. 측정될 수 있는 가장 낮은 농도는 9.4 mg/dL였고 그 이하의 측정되지 않는 농도는 9.4 mg/dL로 기록되었다.
hsCRP의 측정
HsCRP는 면역비탁법(immunonephelometry, Behring Neph- elometer Ⅱ, Marburg, Germany)을 이용하여 측정하였다.
결과는 리터 당 밀리그램(mg/L)으로 표현하였고, 측정한계 는 1：20의 sample dilution을 통한 0.175 mg/L였다.
인슐린 저항성의 평가
인슐린 저항성의 측정은 Homeostatic model assessment- insulin resistence(HOMA-IR)을 사용하였고 다음과 같은 계산식에 의해 구하였다.
HOMA-IR={fasting insulin(IU/mL)×fasting blood glu- cose(mmol/L)/22.5
통계분석
자료의 통계분석은 SAS version 8.0 및 SPSS version 11.0을 이용하였으며 연속형 변수 자료는 평균과 표준편차 로 표시하였다. 변수 성격에 따라 student t-test, χ2-test 를 시행하였다. Lipoprotein(a)는 정규분포를 하지 않아 범 주형으로 처리하여 분석을 하였고, lipid profile과의 상관 관계는 로그 치환 하여 pearson 연관 분석을 하였다. 정규
분포를 하지 않는 중성지방, hs-CRP, HOMA는 마찬가지 로 로그 치환을 하여 분석하였다.
Lipoprotein(a)는 4분위로 나누었으며, 4분위에 따른 분 포의 차이를 ANOVA를 통해 분석하였다. P for trend을 위 해 Lipoprotein(a)의 4분위는 연속변수로 처리하여 분석을 하였다. Lipoprotein(a) 75%이상을 종속변수로 하여, Lipo- protein(a) 75% 이상에 독립적으로 영향을 주는 인자를 찾 기 위하여 multivariate logistic regression analysis를 이 용하여 분석하였고 p 값이 0.05 이하일 때 통계적으로 유 의한 것으로 판정하였다.
결 과
대상군의 임상적 특징
대상군 14,516명은 남자 8,007명과 여자 6,509명으로 남
녀의 성비는 1.2：1 이었다. 평균 연령은 44.9(±10.2)세이 며 40대가 5,590명으로 전체의 38.5%이었다. 남자의 71.2%
가 현재 또는 이전에 흡연자였던 반면 여자는 8%만이 현재 또는 이전에 흡연자였고 또한 전체 남자의 21.3%가 정기적 으로 주당 3회 이상 음주하는 반면 여자는 전체 여자의 3.1%였다. 검진을 한 결과 새로이 진단된 당뇨병 및 고혈압 환자는 각각 589명과 2,902명이었으며 이는 전체 대상군 의 4.1% 및 20.0%였다. 평균 공복혈당, 총 콜레스테롤, 중 성지방, 고밀도지단백, 저밀도지단백은 각각 96.2±19.7 mg/
dL, 194.9±34.2 mg/dL, 132.3±86.7 mg/dL, 58.9±11.6 mg/dL, 117.7±29.9 mg/dL 이었고 체질량 지수는 23.8±
3.0 kg/m2 이었다. 한편 평균 수축기 및 이완기 혈압은 각 각 118.9±14.7 mmHg, 76.2±10.0 mmHg 이었으며 hsCRP 와 HOMA-IR은 각각 0.107±0.169 mg/dL, 2.19±0.98이 었다. 공복혈당, 총 콜레스테롤, 중성지방, 저밀도지단백, 체
Table 1. Baseline characteristics of the participants N (%)
Total (n=14,516) Male (n=8,007) Female (n=6,509) Age
20-29 684 (04.7) 241 (03.0) 443 (06.8)
30-39 3,947 (27.2) 2,197 (27.4) 1,750 (26.9)
40-49 5,590 (38.5) 3,228 (40.3) 2,362 (36.3)
50-59 2,863 (19.7) 1,565 (19.5) 1,298 (19.9)
60-69 1,240 (08.5) 663 (08.3) 577 (08.9)
≥70 192 (01.3) 113 (01.4) 79 (01.2) Smoking
Non-smoker 7,338 (56.6) 2,087 (28.7) 5,251 (92.0)
Ex-smoker 2,036 (15.7) 1,898 (26.1) 138 (02.4) Smoker 3,591 (27.7) 3,275 (45.1) 316 (05.5) Alcohol drinking
Very rare 3,376 (42.8) 951 (22.2) 2,425 (67.3)
<1 time/week 1,650 (20.9) 972 (22.7) 678 (18.8)
≥1 time/week 2,858 (36.2) 2,356 (55.1) 502 (13.9) Exercise
No or rare exercise 8,433 (64.4) 4,373 (60.3) 4,060 (69.0) Regular exercise* 4,706 (35.6) 2,878 (39.7) 1,828 (31.0)
BMI (kg/m2)
<18.5 388 (02.7) 86 (01.1) 302 (04.6)
18-24.9 9,272 (64.0) 4,515 (56.5) 4,757 (73.1)
25.0-29.9 4,455 (30.7) 3,148 (39.4) 1,307 (20.1)
≥30.0 383 (02.6) 243 (03.0) 140 (2.2) Glucose metabolism
Normoglycemia 13,444 (92.6) 7,220 (90.2) 6,224 (95.6) IFG 481 (03.3) 345 (04.3) 136 (02.1)
Untreated DM† 589 (04.1) 440 (05.5) 149 (02.3) BP categories
Normal BP 5,701 (39.3) 2,161 (27.0) 3,540 (54.4)
Prehypertension 5,900 (40.7) 3,661 (45.8) 2,239 (34.4) Untreated HT 2,902 (20.0) 2,178 (27.2) 724 (11.1)
BMI: body mass index, IFG: impaired fasting glucose, BP: blood pressure, HT: hypertension. *: regular exercise at least once a week, †: type 2 diabetes mellitus
질량지수, 혈압, hsCRP 및 HOMA-IR등의 평균 수치는 여 자보다 남자에서 더 높았으며 고밀도 지단백은 여자에서 높 았다(Table 1, 2).
Lipoprotein의 분포 및 다른 심혈관 질환 위험인자와의 연관성 전체 대상군의 평균 Lp(a)는 20.1±16.00 mg/dL이었고 25th percentile, median, 75th percentile 값은 각각 9.40, 13.20, 23.80 mg/dL 이었다. Lp(a)의 분포는 상당히 낮은 농도에 치우쳐져 있었으며 범위는 9.40 mg/dL에서 161 mg/
dL였다. Lp(a)농도의 평균값, 중간값 및 75th percentile값 은 연령이 높을수록 높았으며 음주의 정도가 많을수록 더 낮 았고 여자대상군에서 더 높았다(Table 2, 3). Lp(a)를 qurtile 로 나누어 본 결과 Lp(a)농도가 증가할수록 나이(p<0.001), 여성의 비율(p<0.001), 총 콜레스테롤(p<0.001), 저밀도지단 백 콜레스테롤(p<0.001)은 증가하였으나 중성지방(p<0.001), 체질량지수(p<0.001), 음주(p<0.001) 및 흡연자%(p<0.001) 는 감소였다(Table 4). Lipoprotein(a)가 75th percentile 이상인 검진자만을 대상으로 Multivariate logistic regres- sion analysis시 외견상 건강한 한국인에서 Lp(a)의 증가는 연령(p<0.001) 및 저밀도 지단백(p<0.001)의 증가와 연관이 있었으나 성, 흡연, 운동, HOMA-IR 및 hSCRP는 Lp(a)와 의 관련성이 없었다. 반면 로그화한 중성지방(p<0.001), 체 질량지수(p=0.006) 및 음주(p=0.047)와 Lp(a)와는 음의 상 관관계를 나타내었다(Table 5).
고 찰
Lp(a)는 여전히 그 역할에 대한 규명이 완전히 이루어지 지 않았으나 죽상경화에 의한 관동맥 질환의 독립적인 연 관인자로 간주되고 있다.7) GRPIS(Gottinggen Risk, Inci- dence, and Prevalence study)의 결과에 따르면 높은 Lp(a)
는 관동맥질환의 발병에서 odd ratio 1.6~1.9의 위험도를 가진다고 하였다. 동맥벽의 죽상경화병변에서 Lp(a)의 침착 을 볼 수 있으며 이러한 침착은 혈중 Lp(a)에 비례해서 증가 함이 보고 되었다.12) 또한 Lp(a)는 관동맥 죽종이 있는 곳 어디에서나 발견 될 수 있었고 특히 안정형 협심증에서 보 다는 불안정성 협심증 환자의 culprit lesion에서 더 많은 양의 Lp(a)침착을 볼 수 있었다.13) 이러한 결과는 Lp(a)의 in vivo에서의 죽상경화 및 심혈관 질환에 대한 역할을 시사하 며 심혈관 질환의 다른 위험인자와의 연관성에 대한 문제 를 제시한다.7)
Lp(a)와 혈관질환과의 연관성에 대해 설명하려는 여러 가 지 기전들이 제시되고 있다.14) 첫째로 저밀도지단백 콜레스 테롤과의 구조적 유사성으로 인해 Lp(a)가 저밀도지단백 콜 레스테롤처럼 죽상경화판의 생성, 진행 및 파열에 관여할 할 것으로 본다.7) 두번째로 Lp(a)내 apo(a)의 구조가 플라 스미노겐과 아주 유사하여 플라스미노겐과의 경쟁적 작용 으로 인해 플라스민(plasmin)의 활성도와 생성을 감소시켜 섬유소용해를 억제하고 응고를 촉진한다는 것이다.15) 세번 째로 Lp(a), apo(a) 및 oxidaized Lp(a)가 인간의 배양된 내피세포에서VCAM-1, E-selectin, P-selectin, ICAM-1, PDGF의 발현을 증가시키고 또한 endothelium dependent 혈관확장 및 nitric oxide생성과 연관성이 있다는 연구결과 가 보고되면서 Lp(a)가 내피세포 기능부전에 관여한다는 것
이다.7)16) 마지막으로 Lp(a)가 단핵구에서 IL-6의 생성을 유
도한다는 보고는 Lp(a)와 염증반응과의 연관성에 대한 가 능성을 제시한다.13)17)
Lp(a)의 혈중 농도는 건강한 사람에게서 0.2 mg/dL이하 에서 200 mg/dL이상까지 다양하게(vary) 나타나며 30 mg/
dL이상에서 특히 심혈관 질환의 발생위험과 연관이 있다.18) 나이, 식이, 생활습관, 성호르몬, 신장질환등이 Lp(a) 농도 에 단지 약간의 영향을 줄 수 있을뿐 Lp(a)농도는 대부분
Table 2. Clinical characteristics of the participants Mean±SD
Total (N=14,516) Male (N=8,007) Female (N=6,509)
Age (years) 44.9±10.2 45.2±9.80 44.6±10.6
Total cholesterol (mg/dL) 194.9±34.20 198.8±33.80 190.0±34.20 Triglyceride (mg/dL) 132.3±86.70 154.9±96.30 104.6±63.00
HDL (mg/dL) 58.9±11.6 57.2±10.6 61.0±12.5
LDL (mg/dL) 117.7±29.90 121.7±29.90 112.8±29.20 Lipoprotein a (mg/dL) 20.1±16.6 19.2±16.0 21.1±17.2 BMI (kg/m2) 23.8±3.00 24.6±2.80 22.9±3.10 SBP (mmHg) 118.0±14.70 120.4±14.00 115.0±15.00
DBP (mmHg) 76.2±10.0 78.3±9.50 72.3±9.20
HSCRP (mg/dL) 0.107±0.169 0.121±0.178 0.089±0.155
FBS (mg/dL) 96.2±19.7 98.7±22.0 93.3±15.9
HOMA-IR 2.19±0.98 2.25±1.03 2.11±0.91 BMI: body mass index (kg/m2), HDL: high-density lipoprotein-cholesterol (mg/dL), LDL: low-density lipoprotein-cholesterol (mg/dL), SBP:
systolic blood pressure (mmHg), DBP: diastolic blood pressure (mmHg), HSCRP: high-sensitivity C-reactive protein (mg/dL), FBS: fasting blood sugar (mg/dL), HOMA-IR: homeostatic model assessment-insulin resistance. *: all p<0.001
유전적 성향에 영향을 받는다고 알려져 있다.19) 여러 역학 적 연구들에서 Lp(a) 농도의 분포는 인종들에 따라 차이가 있었으며 African Black population에서 caucacians 보다
Lp(a)농도의 평균 및 중간값이 더 높았음을 보고 하였다.20) 특히 African American 여자는 Caucasian, Hispanic, Chi- nese, Japanese 여자보다 더 높은 Lp(a) 농도를 보였으며
Table 3. Distribution of serum lipoprotein (a) (mg/dl)
Percentile Characteristic Range Mean±SD
25th Median 75th
Overall 9.40-161.0 20.01±16.60 9.40 13.20 23.80 Age
≤39 9.40-144.0 18.79±15.66 9.40 11.80 22.00 40-49 9.40-151.0 19.71±15.93 9.40 12.80 23.30 50-59 9.40-161.0 21.58±18.33 9.40 14.80 25.80
≥60 9.44-138.0 22.63±17.95 9.40 16.10 27.40 Sex
Male 9.40-156.0 19.23±16.01 9.40 12.20 22.50 Female 9.40-161.0 21.11±17.25 9.40 14.10 25.25 Smoking
Non-smoker 9.40-161.0 20.77±17.05 9.40 13.90 24.80 Ex-smoker 9.40-156.0 19.42±16.53 9.40 12.40 22.68 Smoker 9.40-138.0 18.65±15.51 9.40 11.60 21.80 Alcohol drinking
Very rare 9.44-161.0 21.36±18.03 9.50 14.25 25.58
<1 time/month 9.44-137.0 19.69±16.13 9.50 13.30 22.93
≥1 time/week 9.44-156.0 19.29±16.75 9.50 12.30 22.00 Exercise
No or rare exercise 9.40-137.0 19.70±16.04 9.40 12.90 23.68 Regular exercise* 9.40-161.0 20.52±17.12 9.40 13.80 24.00 BMI
<18.5 9.40-128.0 19.51±17.17 9.40 11.90 23.00 18.5-24.9 9.40-161.0 20.46±16.86 9.40 13.80 24.30 25.0-29.9 9.40-138.0 19.42±15.98 9.40 12.40 22.90
≥30.0 9.40-122.0 18.92±16.52 9.40 11.20 21.80 Glucose Metabolism
Normoglycemia 9.40-161.0 20.16±16.58 9.40 13.40 23.90 IFG 9.40-107.0 18.12±16.30 9.40 10.70 20.10 Untreated DM† 9.40-120.0 19.78±17.23 9.40 11.60 23.15 BP categories
Normal BP 9.40-161.0 19.95±16.12 9.40 13.50 23.80 Prehypertension 9.40-156.0 20.30±16.88 9.40 13.40 24.00 Untreated HT 9.40-138.0 19.86±17.00 9.40 12.50 22.93 HSCRP (mg/dl)
I (≤0.02) 9.40-161.0 20.28±16.46 9.40 13.50 24.40 II (0.03-0.04) 9.40-137.0 19.67±16.06 9.40 13.30 23.20 III (0.05-0.06) 9.40-136.0 19.34±15.63 9.40 12.90 22.50 IV (0.07-0.13) 9.40-138.0 19.93±16.64 9.40 12.90 23.30 V (>0.14) 9.40-151.0 20.81±17.89 9.40 13.30 24.90 HOMA
I (≤1.48) 9.40-137.0 21.15±17.81 9.40 14.20 25.20 II (1.49-1.81) 9.40-156.0 20.50±16.88 9.40 13.90 24.20 III (1.82-2.17) 9.40-138.0 19.86±17.00 9.40 13.50 23.70 IV (2.18-2.72) 9.40-161.0 20.09±16.61 9.40 13.20 24.10 V (>2.72) 9.40-124.0 18.61±15.32 9.40 11.50 21.70 BMI: body mass index, IFG: impaired fasting glucose, BP: blood pressure, HT: hypertension, HSCRP: high sensitivity C-reactive protein,
HOMA-IR: homeostatic model assessment-insulin resistance. *: regular exercise at least once a week, †: type 2 diabetes mellitus
Caucasian, Chinese, Japanese들의 Lp(a)는 상당히 낮은 농도에 많이 분포되어 있음을 보여주었다.18)21) 본 연구에서 도 외견상 건강한 한국인에서 Lp(a)분포는 상당히 낮은 농 도에 치우쳐져 있었으며 그 분포가 Caucasian 및 Japanese 들의 분포와 유사하였다. 본 연구에서 9.4 mg/dL 보다 낮 은 Lp(a)값은 모두 9.4 mg/dL로 측정되어 그 이하의 값을 정확히 반영하였다면 평균 값은 더 낮았을 것이고 Japanese 및 caucasian에서의 plasma Lp(a)농도와 상당히 유사했을 것이다. African black 인종에서는 높은 Lp(a)농도와 심혈 관 질환사이에 연관성이 없다는 보고22)가 있으며 외견상 건 강한 한국인에서의 Lp(a)의 분포가 caucasian과 유사하였 지만 Lp(a)와 심혈관 질환과의 연관성에 관하여는 유전적 및 전향적 연구가 필요할 것으로 생각된다.
염증은 동맥경화 및 혈전형성에 중요한 역할을 한다. 파열 된 죽상반에서 관찰되는 대부분의 염증세포는 macrophage 이며 그 외 T cell, mast cells, smooth muscle cells 들이 죽상경화판의 형성에 중요한 역할을 한다. 이러한 염증세 포들은 adhesion molecules, cytokines, chemokines 및 growth factors를 release하게 하고 이들은 또한 athero- genesis에 중요한 역할을 한다. C-reactive protein(CRP), interleukin-6(IL-6), IL-1, tumor necrosis factor(TNF), serum amyloid, ICAM-1 등이 여기에 해당된다.23) 파열 된 죽상반의 macrophage가 관찰되었던 부위의 90%, smooth
muscle cell이 관찰되었던 부위의 31.3%에서 Lp(a)가 동반 관찰되었다. 최근의 연구는 Lp(a)는 단핵구에서 IL-6의 생 성을 유도하고 인간의 관동맥 내피세포에서 단핵구의 che- motactic activity를 유도한다고 보고 한다.13)17) 이러한 결 과는 Lp(a)와 염증반응과의 연관성에 대한 가능성을 제시한 다. 따라서 염증반응 및 동맥경화성 병변의 지표인자라 할 수 있는 CRP와 Lp(a)은 어떠한 연관성이 있을 것으로 생각 된다. 하지만 본 연구에서는 CRP와 Lp(a)와의 상관성이 결 여됨을 보였다. 이는 건강한 대상이 아닌 관동맥질환이 있 는 환자군에서의 전향적 연구의 필요성을 제기하였다.
이 등11)은 당뇨병, 혈중 지질에 영향을 미칠수 있는 질병 을 가진 환자를 제외한 한국인 3,309명의 여성과 398명의 남성을 대상으로 시행한 단면적 연구에서 여성에서만 나이 의 증가에 따라 Lp(a)가 증가하였지만 폐경의 효과를 제거 하였을 때 이러한 연관성은 사라졌다는 보고를 한 바있다.
본 연구에서는 남녀에서 모두 나이의 증가는 Lp(a)의 증 가와 연관성이 있었으며 최근의 연구 결과와 유사했다. 나 이가 Lp(a)를 증가시키는 기전은 정확히 알려지지 않았지 만 고연령자가 만성적인 질환이나 동맥경화성 병변의 전구 단계를 가지고 있어서 Lp(a)가 증가할 수 있음을 배제 할 수 없다.
흡연과 physical activity는 연관성이 없었으며 이전에 보 고된 대부분의 연구결과와 일치 하였다.24)
Table 4. Baseline characteristics according to lipoprotein (a)
Lipoprotein (a) Characteristics Quartile 1
(-9.44)
Quartile 2 (9.41-13.2)
Quartile 3 (13.21-23.8)
Quartile 4 (23.81-)
P for trend
Number of subjects 3,718 3,551 3,640 3,607
Age (years) 43.3±9.50 44.6±10.2 45.6±10.2 46.2±10.5 <0.001 SBP (mmHg) 118.1±14.30 118.0±15.20 117.8±14.60 117.9±14.80 <0.537 DBP (mmHg) 77.7±10.4 75.3±9.80 75.7±9.80 76.0±9.70 <0.001 FBS (mg/dL) 96.7±19.5 97.2±22.1 95.4±18.1 95.7±19.0 <0.002 Total cholesterol (mg/dL) 190.5±33.50 191.7±33.70 195.7±34.00 201.7±34.60 <0.001 Triglyceride (mg/dL) 118 (80-177.5) 113 (77-169) 106 (77-149) 106 (77-148) <0.001 HDL (mg/dL) 59.2±11.2 57.6±12.2 59.0±11.6 59.9±11.4 <0.001 LDL (mg/dL) 113.0±29.90 113.7±28.90 119.4±29.50 124.8±29.90 <0.001 BMI (kg/m2) 24.0±3.10 23.9±3.10 23.8±2.90 23.7±3.00 <0.001 HSCRP (mg/dL) 0.05 (0.02-0.10) 0.05 (0.02-0.11) 0.05 (0.02-0.10) 0.05 (0.02-0.11) <0.519 HOMA-IR 2.13 (1.67-2.78) 1.94 (1.53-2.48) 1.95 (1.55-2.47) 1.95 (1.53-2.49) <0.001
Male (%) 63.2 54.6 51.8 50.8 <0.001
Current smokers (%) 33.3 27.5 25.7 24.2 <0.001 Current drinkers* (%) 63.7 58.1 57.2 51.5 <0.001 Regular exercise†(%) 34.8 33.2 38.6 36.8 <0.003 Type 2 diabetes (%) 04.1 04.9 03.4 03.9 <0.158 Hypertension (%) 23.4 18.8 18.5 19.2 <0.001 Data are means±SD, percent or median (interquartile range). SBP: systolic blood pressure (mmHg), DBP: diastolic blood pressure (mmHg), FBS: fasting blood sugar (mg/dL), HDL: high-density lipoprotein-cholesterol (mg/dL), LDL: low-density lipoprotein-cholesterol (mg/dL), BMI:
body mass index (kg/m2), HSCRP: high-sensitivity C-reactive protein (mg/dL), HOMA-IR: homeostatic model assessment-insulin resistance.
*: alcohol drink≥3 times/week, †: regular exercise at least once a week
제2형 당뇨병 환자들은 당 수치가 정상으로 잘 조절되더 라도 보통 고지혈증을 동반한다. 이는 2형 당뇨병과 관련된 높은 인슐린수치 및 증가된 인슐린 저항성이 지질대사에 다 양하게 영향을 미치기 때문이다.25) 그러나 Lp(a)는 2형 당
뇨병 환자에서 정상인에 비해 증가되지 않고 당뇨병의 유 병기간, 공복혈당 및 혈당 조절 정도가 Lp(a)농도를 변화 시키지 않는다고 보고 되고 있다.26) Haffner 등27)은 정상인 에서 인슐린 농도 및 인슐린 저항성은 Lp(a)의 농도에 영향
Table 6. Correlation between Lp (a) and other lipid profiles after adjusting for variables Log lipoprotein (a) Age Age & BMI Age, BMI &
log HOMA
Age, BMI, log HOMA &
alcohol 1
Age, BMI, log HOMA &
alcohol 2
Age, BMI, log HOMA &
alcohol 3 Male
HDL (mg/dL) -0.051† -0.037† -0.034† -0.002 -0.014 -0.045*
LDL (mg/dL) -0.173† -0.191† -0.193† -0.140† -0.253† -0.189† Apo A1 -0.003 -0.014 -0.012 -0.022 -0.041 -0.005 Apo B -0.099† -0.128† -0.135† -0.117† -0.210† -0.107† Log TG -0.120* -0.101† -0.088† -0.030 -0.015 -0.122† Log Apo B/A1 -0.077† -0.108† -0.111† -0.106† -0.192† -0.088†
Female
HDL (mg/dL) -0.050† -0.050† -0.049† -0.086† -0.060 -0.043 LDL (mg/dL) -0.183† -0.187† -0.188† -0.179† -0.215† -0.114*
Apo A1 -0.000 -0.001 -0.000 -0.041* -0.008 -0.077 Apo B -0.136† -0.141† -0.144† -0.141† -0.170† -0.054 Log TG -0.029* -0.030* -0.027* -0.030 -0.052 -0.022 Log ApoＢ/A1 -0.012† -0.117† -0.188† -0.092† -0.152† -0.088*
*: p<0.05, †: p<0.01. HDL: high-density lipoprotein-cholesterol (mg/dL), LDL: low-density lipoprotein-cholesterol (mg/dL), TG: total cholesterol, Apo: apolioprotein, HOMA: homeostatic model assessment, BMI: body mass index
Table 5. Multivariate logistic regression analyses with lipoprotein (a) (≥75 percentile) dependent variables
Variables Odds ratio 95% CI p
Age 1.012 (1.007-1.018) <0.001
Sex 0.985 (0.847-1.144) <0.841
BMI 0.971 (0.951-0.992) <0.006
Log triglyceride 0.708 (0.622-0.805) <0.001
LDL 1.012 (1.010-1.014) <0.001
Non-smoker 1
Ex-smoker 0.858 (0.716-1.028) <0.097 Smoking
Smoker 0.890 (0.758-1.046) <0.157
Very rare 1
<1 time/week 0.856 (0.737-0.994) <0.041 Drinking
≥1 time/week 0.823 (0.715-0.947) <0.007 No or rare exercise 1
Exercise
Regular execise* 1.023 (0.896-1.169) <0.732 I 1
II 1.008 (0.861-1.180) <0.923
III 0.907 (0.768-1.071) <0.449
IV 0.928 (0.780-1.104) <0.398
HOMA
V 0.938 (0.777-1.132) <0.505
HSCRP I 1
II 0.936 (0.797-1.098) <0.415
III 0.786 (0.647-0.955) <0.015
IV 0.947 (0.802-1.117) <0.516
V 1.125 (0.955-1.327) <0.160
BMI: body mass index, LDL: low-density lipoprotein-cholesterol, HOMA–IR: homeostatic model assessment-insulin resistance, HSCRP: high- sensitivity C-reactive protein. *:regular exercise at least once a week
을 미치지 않는다고 하였다. 본 연구에서는 당뇨병이 없는 정상인에서 인슐린 저항성과 Lp(a)는 연관성은 없었으며 이전의 연구와 마찬가지로 정상인에서 인슐린 저항성이 Lp(a)에 영향을 미치지 않음을 보여주고 있다.
비만은 종종 고지혈증과 동반된다. Adipocyte mass의 증 가 및 비만과 연관된 인슐린 감수성의 감소는 지질 대사에 다양하게 영향을 미친다. 증가된 adipocyte로부터 더 많은 fatty acid가 형성되고 이는 간에서 중성지방 및 초저밀도 지단백(VLDL)으로 만들어 진다. Simple Carbohydrate의 High dietary intake는 간세포에서 초저밀도 지단백의 생 성을 증가시키고 이는 비만한 환자에게서 초저밀도 지단백 및 저밀도 지단백 콜레스테롤을 증가시킨다. 반면 obesity 에서 plasma HDL cholesterol은 낮은 경향이다.25) 그러나 Lp(a)와 비만과의 연관성에 대한 결과는 이전의 연구들에 서 일치 하지 않는다.18) 본 연구에서는 BMI와 Lp(a)는 음의 연관성을 보였다. Lp(a)가 다른 지단백들과는 달리 음의 연 관성을 보이는 기전은 현재까지 밝혀지지 않았지만, Lp(a) 가 다른 지단백들과는 다른 metabolism을 가지고 있기 때 문으로 추정된다.
규칙적인 음주는 혈중 지질 농도에 다양한 영향을 미치며 가장 일반적인 것은 혈중 중성지방에 대한 영향으로 음주 는 초 저밀도지단백의 간내 분비를 자극하고 간내 중성지 방 합성을 촉진한다.25) 그런데 Alcohol의 Lp(a)에 대한 영 향에 대한보고는 일치하지 않는다. 중등도 이상의 음주가 Lp(a)를 상승시키는 반면, 지속적으로 음주하던 사람에게 서 오히려 Lp(a)를 상승시킨다는 보고가 있다.18)28)29) 본 연 구에서 음주와 Lp(a)는 음의 상관관계를 보였고 2,997명의 일본인 건강검진 수진자를 대상으로 한 연구와 같은 결과 였다.18)
Lp(a)와 lipid profiles과의 상관관계를 알아보기 위해 Pearson 상관분석을 여러변수를 보정해가면서 시행하였을 때 저밀도 지단백 콜레스테롤, 로그화한 중성지방, 아포지 단백 B, 아포지단백 B, A1 비율이 연령, BMI, HOMA, 음 주를 보정한 후에도 유의한 연관성을 보였으며, 고밀도 지 단백 콜레스테롤은 연령, BMI, HOMA를 보정하였을 때는 유의하였지만 음주력의 효과를 배제할 때에 이러한 유의성 이 사라지는 결과를 보였다(Table 6).
본 연구에서 Lp(a)와 중성지방은 음의 연관성을 보였으 며 저밀도지단백 콜레스테롤과는 양의 연관성을 보였다. 중 성지방이 Lp(a)의 대사에 영향을 미친다는 보고가 있으며 Lp(a)와 중성지방과의 음의 연관성을 보고한 연구들이 있 다.18) 반면 저밀도 지단백 콜레스테롤과 Lp(a)는 서로 연관 성을 찾을 수 없다고 보고 되었다.30) Lp(a)는 저밀도 지단 백 콜레스테롤과 구조적 유사성을 가지고 있지만 대부분의 검사방법에서 apo(a)에 대한 항체역가를 통해서 측정되므 로 구조적 유사성만으로 연관성을 설명하기는 어렵다.
김 등이 당뇨병, 고혈압, 고지혈증 환자를 포함한 118명
의 대상군에서 Lp(a)와 혈청 총 콜레스테롤과 양의 연관성 을 보고한 바 있다.10) 본연구에서는 Lp(a) quartile이 증가 할수록 총 콜레스테롤이 증가하는 경향을 보였지만, 여러 심혈관 위험인자를 보정후에는 연관성을 보이지 않았다.
결론적으로 외견상 건강한 한국 성인에서 Lp(a)의 분포 는 상당히 낮은 농도에 치우쳐져 있었으며 나이, 저밀도지 단백 콜레스테롤과는 양의 연관성을 보였으나 체질량지수, 중성지방 및 음주 정도와는 음의 상관관계를 보였다. 반면 성, 흡연, 운동, hS-CRP 및 인슐린 저항성과는 연관성을 찾 을 수 없었다. 한국인에서 Lp(a)의 분포가 Caucasian과 유 사하였지만 Lp(a)와 심혈관 질환과의 연관성에 관하여는 유 전적 및 전향적 연구가 필요할 것으로 생각된다.
요 약
배경 및 목적：
최근의 전향적 연구에 의하면 Lp(a)의 증가는 심혈관 질 환의 독립적인 위험인자로 간주되고 있으며 외국의 경우에 서는 Lp(a)의 연령, 성, 인종 등에 따른 분포 및 다른 심혈관 질환의 위험인자와의 연관성에 대한 보고가 많이 있으나 한 국인을 대상으로 한 대규모 연구는 없어 한국인에서 Lp(a) 의 분포 및 다른 심혈관질환의 위험인자와의 연관성을 알아 보고자 하였다.
방 법：
주로 서울 및 경기 지역에 거주하며 2004년 1월부터 2004 년 12월까지 본원에서 건강 검진을 받았던 외견상 건강한 20세 이상의 남자 8,007명, 여자 6,509명 등 총 14,516명 을 대상으로 immunonephelometeric assay를 이용하여 Lp(a) 를 측정하였고 심혈관 질환에 영향을 줄 수 있는 요인들을 측정하여 Lp(a)의 분포 및 위험인자와의 연관성을 조사하 였다.
결 과：
전체 대상군의 평균 Lp(a)는 20.1±16.00 mg/dL이었고 median, 75th percentile 값은 각각, 13.20 mg/dL, 23.80 mg/dL 이었다. Lp(a)의 분포는 상당히 낮은 농도에 치우 쳐져 있었으며 Lp(a)의 증가는 연령 및 저밀도지단백 콜레 스테롤의 증가와 연관이 있었으나 성, 흡연, 운동, 인슐린 저항성 및 hsCRP는 Lp(a)와의 관련성이 없었다. 반면 중 성지방, 체질량지수 및 음주와 Lp(a)와는 음의 상관관계를 나타내었다.
결 론：
Lp(a)는 연령, 저밀도지단백, 중성지방, 체질량지수 및 음 주와 관련이 있는 것으로 보이며 외견상 건강한 한국성인 에서 Lp(a)의 분포는 상당히 낮은 농도에 치우쳐져 있었고 이는 Caucasian과 유사하였지만 한국인에서 Lp(a)와 심혈 관 질환과의 연관성에 관하여는 유전적 및 전향적 연구가 필요할 것으로 생각된다.
중심 단어：Lipoprotein(a)；심혈관 질환.
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